CC BY
21
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVII, № 2, 2021
ретической подвижности продуктов при ФА, создавая картину наличия мутантного пика при исследовании гена ОТМ1.
Заключение. При проведении анализа гена №М1 требуется комплексный подход. При выявлении нестандартной картины ФА (вставка меньшей длины, смещение пиков) обязательно требуется подтверждение наличия мутации методом
секвенирования, так как значительная часть этих случаев может оказаться артефактами. Метод секвенирования по Сэнгеру не всегда, в отличие от NGS, позволяет уточнить характер изменений в гене ОТМ1. Кроме того, метод NGS обладает большей чувствительностью, что может быть принципиальным при анализе мутаций с небольшой аллельной нагрузкой.
Н.А. Северина, Е.С. Нестерова, Б.В. Бидерман, Е. Б. Ликольд, А.Б. Судариков, Т.Н. Обухова, А.М. Ковригина, С.К. Кравченко,
Э.Г. Гемджян, В.Г. Савченко
МУТАЦИИ ГЕНА EZH2 И РЕАРАНЖИРОВКА ГЕНА BCL-2 ПРИ ФОЛИКУЛЯРНОЙ
ЛИМФОМЕ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва
Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) - это вторая по частоте встречаемости В-клеточная неходжкинская лимфома, составляющая 25% от всех впервые диагностированных лим-фом в России. Клиническое течение заболевания вариабельно и ассоциировано с морфологией опухоли: прогноз при 1-2 и ЗА цитологическом типе благоприятнее, чем при ЗВ типе и в случае трансформации ФЛ в агрессивные В-клеточные лимфомы. Гетерогенность ФЛ наблюдается и среди случаев индолент-ной ФЛ (1-2 и ЗА цитологический тип). Вариабельность заболевания может объясняться различными патогенетическими механизмами („линейный" и дивергентный пути) развития опухолевых клеток, что характеризуется определенными генетическими маркерами. BCL-2 и EZH2 - ранние маркеры ФЛ, и изменения, связанные с ними, подтверждают «линейный» путь развития опухолевых клеток. Исследование интронных полиморфизмов гена EZH2 показало, что rs_207240 ассоциирован с риском развития солидных опухолей (рака желудка).
Цель. Исследовать частоту мутаций в 16 экзоне и интрон-ный полиморфизм rs_2072407 гена EZH2 и реаранжировку гена BCL-2 у пациентов с индолентной ФЛ, сравнить полученные результаты с иммуноморфологическими характеристиками опухоли; определить прогностическую значимость выявленных изменений.
Материалы и методы. В проспективное исследование, проведённое c января 2017 г. по декабрь 2020 г., включено 58 больных (23 мужчин и 25 женщин, с медианой возраста 53 года) с впервые диагностированной ФЛ. В биоптатах лимфатических узлов, взятых до начала терапии, был исследован мутационный статус гена EZH2 (16 экзон и интронный полиморфизм rs_2072407) и реаранжировка гена BCL-2 (кариотипирование или FISH исследование). Всем пациентам проводилась иммуно-химиотерапия антрациклин-содержащими режимами с ритук-симабом (R-CHOP/R-EPOCH).
Результаты. К ФЛ 1-2 типа были отнесены 27/58 (47%) больных, 3А типа - 31/58(53%). Реаранжировка гена BCL-2 выявлена у 40/58 (67%): при 1-2 цитологическом - 22/40 (57%) случаях, при ЗА типе - в 17/40 (43%). Реаранжировка не выявлены у 18/58 (31%) больных: 4/18 (22%) - при 1-2 цитологическом типе, 14/18 (78%) - при 3А типе. Неблагоприятные события (ранний рецидив/прогрессия/смерть от прогрессии)
зарегистрированы у 13/18 (72%) больных при отсутствии ре-аранжировки гена Б^-2, и у 5/40 (13%) - при наличии реаран-жировки гена Б^-2. Наличие реаранжировки гена Б^-2 ассо-цировано с благоприятным прогнозом (р <0,001 по критерию Пирсона).
Мутации в гене EZH2 У646 (тШ^7Н2) обнаружены у 10/58 (17%) пациентов, у одного пациента было выявлено одновременно 2 мутации: К639N и У646№ В группе тШ^7Н2 1-2 цитологический тип ФЛ диагностирован в 4/10 (40%) случаях, ЗА - 6/10 (60%). Неблагоприятные события наблюдались у 4/10(40%) пациентов с mutEZH2 без реаранжировки гена Б^-2 (2/4). В группе и с реаранжировкой гена Б^-2 не-
благоприятные события - 2/6 (летальных исходов, связанных с прогрессией, не было). Дикий тип EZH2 (wEZH2) диагностирован у 48/58 (83%) пациентов. В этой группе 1-2 цитологический тип ФЛ был диагностирован в 23/48 (46%) случаях, ЗА
- 25/48 (52%). Реаранжировка гена Б^-2 определялась у 34/48 (71%): при 1-2 цитологическом типе в 20/34 (59%), при 3А типе
- в 14/34 (35%). Неблагоприятные события в группе wEZH2 наблюдались у 15/48(25%) пациентов: у 11/15 (73%) при отсутствии реаранжировки гена Б^-2 и 4/15 (27%) при наличии реаранжировки. Аллель 00 в ^_2072407 представлен в 18/58 (31%) случаях, АО - у 25/58 (43%) АА у 15/58(26%). Частоты встречаемости аллелей в Европейской популяции 00 - 42%, АО - 0,48% и АА-11%. Вариант аллеля 00 ассоциирован с наличием реаранжировки гена Б^-2 15/15, wEZH2 14/15(93%) и отсутствием неблагоприятных событий 15/15 (р <0,001 по критерию Пирсона).
Выводы. Мутации в гене EZH2 встречаются в 17% случаев, как при 1-2, так и 3А цитологическом типе ФЛ. Случаи mutEZH2 с реаранжировкой Б^-2 характеризуются длительным, но постоянно рецидивирующим течением. Случаи wEZH2 типа без реаранжировки Б^-2 имеют высокий риск трансформации в ДВККЛ и высокую вероятность летального исхода.
Наиболее значимым фактором, ассоциированным с благоприятным прогнозом, является сочетание реаранжировка Б^-2 с гаплотипом 00 ге_2072407 гена EZH2 (р <0,001). Результаты данного исследования планируется подтвердить на большей выборке пациентов и сопоставить с данными различных контрольных групп.
