CC BY
30
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Известия ТСХА, выпуск 2, 2012 год
УДК 547.751.04
МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ ФУРОПИРИДОПИРИМИДИНОВ — ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ ПОДОФИЛЛОТОКСИНА
Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ, Е.Н. РОЖКОВА, П.Д. ДЕНИСОВ
(РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева)
Предложен новый удобный способ синтеза фуропиридопиримидинов методом мультикомпонентных реакций из 2-метилтиопиримидин-4,6-диамина (6-амино-2-метилтиопиримидин-4-ола), тетроновой кислоты и различных ароматических альдегидов.
Ключевые слова: Мультикомпонентный синтез, фуропиридопиримидины, тетроновая кислота, метилтиопиримидин, программа PASS, подофиллотоксин, цитотоксичность.
В последнее время в синтетической органической химии большое внимание уделяется получению аналогов известных природных соединений. Подофиллотоксин А (рис. 1) — один из представителей антимитотических природных продуктов,
А — подофиллотоксин Этопозид R = Me R., = H
Тенипозид R., = H
R
=
Этопозид фосфат R = Me R., = -OPO3H2
Рис. 1. Подофиллотоксин А и его производные
полусинтетические производные которого (этопозид, тенипозид и др.) используются в клинической практике при лечении различных видов опухолей [4]. Интерес к таким соединениям обусловлен их биологической активностью и возможностью модификации структур. Активно развиваются синтетические способы получения азаподо-филлотоксинов и других гетероциклических аналогов подофиллотоксина.
Ранее мы синтезировали библиотеки различных производных подофиллоток-сина методом мультикомпонентных реакций (МКР) (рис. 2). У ряда соединений была обнаружена высокая противораковая активность [2, 3, 6, 8-10].
Пиранопиридоны
Бензохромены
Рис. 2. Производные подофиллотоксина, синтезированные МКР
МКР достаточно просты с точки зрения доступности исходных веществ, техники выполнения эксперимента и приводят, как правило, к хорошим выходам целевых продуктов. Мы решили использовать стратегию МКР для синтеза аналогов подофиллотоксина, у которых цикл A заменён на пиримидиновый фрагмент, содержащий серу в боковой цепи.
Известно, что вещества, содержащие пиримидиновый фрагмент, являются, как правило, биологически активными. Например, азотистые основания цитозин, урацил и тимин входят в состав нуклеиновых кислот. В. Лазер и А.К. Мадан [7] предложили серусодержащие пиримидиновые производные В как возможные препараты против ВИЧ (рис. 3).
Новое производное пиридопиримидина (С) (см. рис. 3), выделяемое некоторыми штаммами бактерии Escherichia coli, проявило активность в борьбе с диареей, вызванной токсинами [5].
CH3
H
R
3
2
C
Рис. 3. Серусодержащие пиримидиновые производные В, С
Мы осуществили синтез новых аналогов подофиллотоксина, содержащих тио-метилпиримидиновый фрагмент, по схеме i.
2 R = NH2
Схема 1. Синтез новых аналогов подофиллотоксина
HS
H3C—I
N NH2
H3C
N NH2
1 а R =ОН
2 а R =NH2
1 R = ОН
2 R = NH2
Схема 2. Синтез метилтиопиримидинов 1 и 2
Метилтиопиримидины 1 и 2 синтезировали из меркапто-пиримидинов 1а и 2а (схема 2). Альдегиды 3 b, с, е получены по методике, приведенной в патенте [1], альдегиды 3 а и 3 d, мер-каптопиримидины 1 а и 2 а — продажные препараты, тетроно-вая кислота 4 синтезирована по методике [12].
Трехкомпонентную реакцию 2-метилтиопиримидин-4,6-диамина 1 или 6-амино-2-метилтиопиримидин-4-ола 2 с тетроновой кислотой 4 и различными ароматическими альдегидами 3 а-е в молярном соотношении 1:1:1 проводили путем нагревания компонентов в течение 2 ч в ледяной уксусной кислоте.
Мы предполагаем, что реакция протекает по следующему механизму (схема 3). Вначале параллельно протекают реакции Кнёвенагеля между: а) пиримидинами 1 или 2 и альдегидом и б) тетроновой кислотой 4 и альдегидом. Затем аддукты указанных взаимодействий (D и G) вступают в реакцию Михаэля с последующей циклизацией.
В результате реакции с хорошим выходом образуются фуропиридопиримиди-ны 5a-e в качестве единственного продукта. В таблице приведены выходы и спектры ЯМР 1Н соединений 5a-e.
Согласно прогнозу, полученному с помощью программы PASS [11], синтезированные вещества 5 а-е проявляют антиметастатическую активность.
Таким образом, предложен новый удобный способ получения гетероциклических конденсированных систем, содержащих пиримидиновый фрагмент и являющихся аналогами подофиллотоксина.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker-WM-250 (250 МГц) в ДМСО-d^ внутренний стандарт ГМДС. Контроль за ходом реакций осуществляли с помощью хроматографии на пластинках Silufol-UV-254.
2 Р = N4,
-н _ НС \ о' 'н
о-----------
5а-е а) Р=ОН, Аг=3,4,5-(ОМе)3С6Н2- ; Ь) R=NH2, Аг=3-Вг-4,5-(ОМв)2С6Н2-; с) R=NH2, Аг=3-Вг-4-ОАс-5-МеОС6Н2-; с1) R=NH2, Аг=4-ОНС6Н5- ; е) R=NH2, Аг=3,5-(Вг)2-4-ОМеС6Н2-.
Схема 3. Синтез фуропиридопиримидинов 5а-е
Общая методика синтеза 4-амино-6-гидрокси-2-метилтиопиримидина 1 и 4,6-диамино-2-метилтиопиримидина 2
К спиртовому раствору гидроксида натрия (10 мл этанола + 10 мл воды + 1,24 г гидроксида натрия), содержащему 0,03 моль моногидрата 4-амино-6-гидрокси-2-меркаптопиримидина 1а или моногидрата 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина 2а, при нагревании по каплям добавляют 0,06 моля иодметана. Нагревают в течение 2 ч.
О
О
О
4
3
№ R Аг Вы- ход, % Химические сдвиги 5, м.д., и (Гц)
5а ОН 3,4,5-(ОМе)3С6Н2- 78 2.51 (3^ с, ЭМе), 3.62 (3^ с, 4'-ОМе), 3.71 (6^ с, 3,5-ОМе), 4.71, 4.93 (2^ д, игем=16.40, СН2), 4.81 (1H, с, СH), 6,50 (2^ с, NH2), 11.90 (1^ с, NH)
5Ь NH2 3-Вг-4,5-(ОМе)2С6Н2- 65 2.42 (3H, с, ЭМе), 3.70 (3^ с, 3'-ОМе), 3.78 (3H, с, 4'-ОМе), 4.78, 4.90 (2^ д, СH2, игем=16.50), 4.87 (1H, с, СH), 6.45 (2^ с, NH), 6.89 (1^ д, имета=1.65, 6'-^р), 7.10 (1^ д, име„=1.65, 2'-^р), 10.20 (1^ с, NH)
5с NH2 3-Вг-4-ОАс-5-МеО С6Н2- 63 2.28 (3H, с, СОМе), 2.42 (3H, с, ЭМе), 3.74 (3^ с, ОМе), 4.78, 4.91 (2^ д, игем=16.45, С^), 4.94 (1H, с, СH), 6.50 (2^ с, NH2), 6.95 (1^ д, имета=1.82, 6'-Нар), 7.16 (1^ д, ^мета=1.82, 2'-Нар), 10.20 (1^ с, NH)
5с NH2 4-ОH-С6Н5- 58 2.40 (3H, с, ЭМе), 4.77 (1H, с, СН), 4.74, 4.83 (2^ д, ^1гем=16.08, СH2), 6.30 (2H, с, NH2), 6.63 (2H, д, и0рт0=8.41, 2'+^, 6'-Нар), 7.06 (2H, д, ^=8.41, 3'^, 5'-Нар), 9.16 (1H, с, О^, 10.10 (1H, с, NH)
5е NH2 3,5-(Вг)2-4-ОМеС6Н2- 77 2.42 (3H, с, ЭМе), 4.78, 4.88 (2^ д, СH2, игем=16.10), 4.84 (1 H, с, СH), 6.48 (2^ с, NH2), 7.38 (2^ с , 2'-Hар, 6'-Нар), 10.20 (1^ с, NH)
После охлаждения реакционной смеси продукты реакции 1 или 2 выпадают в виде мелких кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из спиртового раствора гидроксида натрия.
Получают 3,27 г (60%) 1, т. пл. 260-262 °С, 3.54 г (65%) 2, т. пл. 200-202°С.
Общая методика синтеза фуропиридопиримидинов 5 а-е
К раствору ледяной уксусной кислоты, содержащей 0,08 г (0,5 ммоль) 4-амино-6-гидрокси-2-метилтиопиримидина 1 или 4,6-диамино-2-метилтиопиримидина 2, добавляют 0.5 ммоль альдегида 3 а-е и 0,05 г (0.5 ммоль) тетроновой кислоты 4. Раствор кипятят 2 ч. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах (элюэнт-этилацетат). Полученный раствор упаривают.
Образовавшиеся кристаллы очищают, растворяя их в минимальном количестве ДМФА при нагревании и высаживают холодной водой. Перекристаллизовыва-ют из этанола. Получают 4-гидрокси-2-(метилтио)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-
5.9-дигидрофуро[3’,4’:5,6]пиридо[2,3-^]пиримидин-6(8Я)-он (5а), 4-амино-5-(5-
бром-3,4-диметоксифенил)-2-(метилтио)- 5,9-дигидрофуро [3’,4’:5,6]пиридо [2,3-^]
пиримидин-6(8#)-он (5б), 4-амино-5-(5-бром-4-ацетокси-3-метоксифенил)-2-
(метилтио)- 5,9-дигидрофуро[3’,4’:5,6]пиридо[2,3-^пиримидин-6(8Я)-он (5с),
4-амино-5-(4-гиброксифенил)-2-(метилтио)- 5,9-дигидрофуро[3',4':5,6]пиридо[2,3-^ пиримидин-6(8#)-он (5ё), 4-амино-5-(3,5-дибром-4-метоксифенил)- 2-(метилтио)-
5.9-дигидрофуро[3',4':5,6]пиридо[2,3-^пиримидин-6(8Я)-он (5е).
Авторы выражают благодарность И.В. Магедову за помощь в обсуждении полученных результатов.
Авторы выражают благодарность РФФИ (грант № 07-03-0057) за финансовую поддержку.
Библиографический список
1. Пат. 2024482 РФ, C07C047/55. Способ получения 3-бром-4-гидроксибензальдегида / В. Л. Афанасьева; Р.Г. Глушков; Ю.В. Ерофеев; С.С. Ковалева. 15.12.1994.
2. Рожкова Е.Н., Углинский П.Ю., Токмаков Г.П., Магедов И.В. Мультикомпонентный синтез новых производных подофиллотоксина с антиканцерогенными свойствами: Сб. тезисов докл. / 1-я Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 144-145.
3. Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М., Рожкова Е.Н., Нам Н.Л. Мультикомпонентный синтез новых производных пирано[3,2-с]пиридина // Известия ТСХА, 2009. Вып. 2. С. 169-175.
4. Bishop J.F., LowenthalR.M., JushuaD., Matthews J.P., ToddD., CobcroftR. et al. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia // Australian Leukemia Study Group. Blood, 1990. 75. Р. 27-32.
5. http://www.chemport.ru/datenews.php?news=1090.
6. Magedov I.V., Manpadi М., Rozhkova Е., Przheval’skii N.M., Rogelj S., Shors S.T., Steelant W.F.A., Van Slambrouck S., Kornienko А. Structural simplification of bioactive natural products with multicomponent synthesis: Dihydropyridopyrazole analogues of podophyllotoxin. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007. Vol. 17. Р. 1381-1385.
7. Lather V., Madan A.K. Topological models for the prediction of anti-HIV activity of dihydro (alkylthio) (naphylmethyl) oxopyrimidines // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005. Vol. 13. P. 1599-1609.
8. Magedov I.V., Manpadi M., Evdokimov N.M., Elias E.M., Rozhkova E., Ogasawara M.A., Bet-tale J.D., Przheval ’skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007. Vol. 17. Р. 3872-3876.
9. Magedov I.V., Manpadi M., Van Slambrouck S., Steelant W.F.A., Rozhkova E., Przheva-l’skii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Discovery and Investigation of аntiproliferative and аpoptosis-inducing properties of new heterocyclic podophyllotoxin analogues accessible by a one-step multicomponent synthesis // Journal of Medicinal Chemistry, 2007. Vol. 50. Р. 5183-5192.
10. Przheval’skiiN.M., RozhkovaE.N., TokmakovG.P., MagedovI.VNew pyrido[3,2-c]pyrazoles accessible by one-step multi-component synthesis. // Proceedings of the 4th international conference on multi-component reactions and related chemistry. Ekaterinburg, 2009. Р. 52-53.
11. PASS http://www pharmaexpert.ru/ PASS On line/predict.php.
12. Takefumi Momose, Naoki Toyooka, Yumi Takeuchi. A laboratory synthesis of 4-hydroxy-Z(5H1-furanone ф-tetronic acid). Heterocycles, 1986. Vol. 24. № 5: 1429-1431.
Рецензент — д. б. н. А. А. Ивлев
SUMMARY
New way of furopyridopyrimidines synthesis by multi-component reactions from 2-methylthiopy-rimidine-4,6-diamine, tetronic acid and various aromatic aldehydes has been suggested in the article.
Key words: multi-component synthesis, furopyridopyrimidines, tetronic acid, methylthiopyrimidine, PASS programme, podophyllotoxin, cyto-toxicity.
Пржевальский Николай Михайлович — д. х. н., проф. каф. физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева (127550, г. Москва, ул. Тимирязевская, 49; тел. (499) 976-16-39; e-mail: [email protected]).
Рожкова Елена Николаевна — к. х. н., ст. лаборант каф. физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева.
Денисов Павел Дмитриевич — асп. каф. физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева.
