CC BY
297
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.831-005-036.11-039.35-02:616.151.511
мультигенная тромбофилия как фактор риска повторного инсульта
Лукьянчикова Л.В.1, Бельская Г.Н.2, Хайрутдинова Д.Ф.1, Лузанова Е.И.2, Попов Д.В.1, Макарова Л.Д.2, Степанова С.Б.2, Крылова Л.Г.2, Сергиенко Д.А.2
1 ГБУЗ «Областная клиническая больница № 3», 454021, Челябинск, 2 ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», 454092, Челябинск
Тромбозы вносят существенный вклад в общую заболеваемость и смертность во всех возрастных группах. Примерно 20% инсультов остается без установленной истинной причины. В статье приводится характеристика наиболее распространенных наследственных и приобретенных тромбофилий. Один из способов решения задачи этиологической диагностики тромботических состояний заключается в выявлении маркеров наследственной и/или приобретенной патологии, в проведении молекулярно-генетического типирования факторов системы гемостаза. В качестве иллюстрации приводится собственное клиническое наблюдение рецидивирующих церебральных тромбозов с поражением обоих сосудистых бассейнов мозга на фоне комбинированной (мультигенной) тромбофилии. Конечной целью проведения обследования больных, в соответствии с современными требованиями является не только установление возможной причины и факторов риска тромбообразования, но и реализация вторичной профилактики осложнений тромбофилий.
Ключевые слова: тромбофилия; инсульт; тромбозы.
MULTIGENIC THROMBOPHILIA AS A RISK FACTOR OF RECURRENT STROKE
Lukyanchikova L.V1., Belskaya L.V. 2 Khairutdinova D.F. ', Lusanova E.I. 2, Popov D.V ', Makarova L.D. 2, Stepa-nova S.B2., Krylova L.G. 2, Sergienko D.A. 2
'Regional Hospital №3 of Chelyabinsk, 454021, Chelyabinsk; 2South Ural State Medical University (SUSMU), 454092, Chelyabinsk
Thrombosis significantly impact on the overall morbidity and mortality in all age groups. The cause of stroke remains unknown in approximately 20% of cases. The article presents a brief review of the most common hereditary and acquired thrombophilia. One of the methods of etiologic diagnostic of thrombophilia is revealing the markers of hereditary or acquired diseases with molecular and genetic typing of haemostatic system factors. We present a case report of recurrent cerebral thrombosis in both vascular regions of the brain due to multigenic thrombophilia. The final objective of the research is not only to reveal the possible causes and risk factors of thrombosis but also to implement effective secondary prevention of thrombotic events.
Key words: thrombophilia; stroke; thrombosis.
Тромбофилические состояния - гетерогенная группа мультифакторных заболеваний и синдромов, характеризующихся повышенной свертываемостью крови и высоким риском развития тромбоэмболи-ческих осложнений [1]. Тромбофилия не является
Сведения об авторах:
Лукьянчикова Лариса Владимировна (Luk'yanchikova L.V.) -врач-невролог отд-ния для больных с нарушением мозгового кровообращения, соискатель каф. неврологии ФДПО ЮУГ-МУ, e-mail: lvl_med@mail.ru;
Бельская Галина Николаевна (Bel'skaya G.N.) - д-р мед. нук, проф., зав. каф. неврологии ФДПО ЮУГМУ; Хайрутдинова Диана Фаритовна (Khayrutdinova D.F.) - врач-невролог высшей категории отд. для больных с нарушением мозгового кровообращения;
Лузанова Екатерина Игоревна (Luzanova E.I.) - канд.мед. наук, асс. каф. неврологии ФДПО ЮУГМУ, e-mail: estrochikova@ yandex.ru;
Попов Дмитрий Валентинович (Popov D.V.) - канд. мед. наук, зав. отд. для больных с нарушением мозгового кровообращения;
Макарова Людмила Дмитриевна (Makarova L.D.) - канд. мед. наук, доц. каф. неврологии ФДПО ЮУГМУ; Степанова Светлана Борисовна (Stepanova S.B.) - канд. мед. наук, асс. каф. неврологии ФДПО ЮУГМУ; Сергиенко Денис Александрович (Sergienko D.A.) - асс. каф. неврологии ФДПО ЮУГМУ;
болезнью в общепринятом значении этого понятия и практически не имеет клинических проявлений, что затрудняет ее диагностику до развития первого эпизода тромбообразования [2]. Однако тромбозы вносят существенный вклад в общую заболеваемость и смертность во всех возрастных группах [1]. Известно, что в 1/3 случаев причина тромбозов остается неустановленной, частота криптогенных инсультов составляет 15-20% [3, 4], поэтому интерес к изучению проблемы тромбофилий неуклонно возрастает.
Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) тромбофилии [5].
К наследственным тромбофилиям относят патологию, связанную с наличием полиморфизмов в генах свертывающей системы и генетически обусловленным дефицитом ингибиторов свертывания (табл. 1) [1, 5].
Повышенный риск тромбообразования может быть не только наследственно обусловленным, но и связанным с приобретенными нарушениями в механизмах свертывания крови, однако чаще имеют место обе причины. В настоящее время предикторы тромбозов могут быть установлены более чем у 80% пациентов при этом по крайней мере, половина из них имеет более одного фактора. У па-
Таблица 1
Наследственные тромбофилические состояния
Тромбофилии с указанием частоты
Тип наследования
Таблица 2
Причины вторичных тромбофилий (Окороков А.Н., 2003 г., с измен. [5])
1. Дефицит или качественный дефект основных первичных антикоагулянтов
Мутация гена фактора V Ч А/Д
Дефицит протеина С Р А/Д
Дефицит протеина S А/Д
Дефицит антитромбина III А/Д
Дефицит тромбомодулина А/Д
Дефицит кофактора гепарина II ОР А/Д
2. Нарушение коагулирующих зимогенов Мутация протромбина Р А/Д
3. Снижение интенсивности лизиса тромба
Основные этиологические группы тромбофилических состояний
Заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенной свертываемостью крови
Заболевания сосудов
Нарушения реологии крови
Патология
Атеросклероз артерий Диабетические ангиопатии Васкулиты
Сосудистые протезы, стенты
Стаз крови (длительная иммобилизация, застойная недостаточность кровообращения)
Повышенная вязкость крови (гематологические заболевания)
Сахарный диабет
Дисфибриногенемия ОР А/Д тромбоцитов Гиперлипидемии
Дефицит плазминогена ОР А/Д; А/Р Миелопролиферативные заболе-
Дефицит тканевого активатора ОР А/Д вания
плазминогена Пароксизмальная ночная гемогло-
Дефицит плазминогена ОР А/Д; А/Р бинурия
Мутация гена ингибитора плазми- ОР А/Д Гепарин-индуцированная тромбо-
ногена-1
4. Метаболический дефект Мутация генов ферментов фолат-
ОР, Ч А/Р
ного цикла
Патология
гемостатических
протеинов
Примечание. А/Д - аутосомно-доминантный тип; А/Р - ауто-сомно-рецессивный тип; Ч - частые мутации; Р - редкие; ОР - очень редкие.
циентов с первичной тромбофилией высокий риск тромбообразования часто обусловлен сочетанием нескольких генных полиморфизмов системы гемостаза. Установлено, что гомозиготные мутации или сочетание двух и более гетерозиготных полиморфизмов (мультигенная тромбофилия), как правило, приводят к развитию тромбозов в молодом возрасте (до 45 лет) и ассоциированы со склонностью к рецидивам [1, 6].
Таким образом, тромбофилические состояния обусловлены наличием генетического фактора, предрасполагающего к развитию тромбозов у лиц, имеющих дополнительные факторы риска гиперкоагуляции [1, 5] (табл. 2).
Один из способов решения задачи в разграничении наследственных и приобретенных тромбо-филий может заключаться в выявлении маркеров наследственной и/или приобретенной патологии, в проведении молекулярно-генетического типиро-вания факторов системы гемостаза [3]. Приводим пример собственного наблюдения пациента с рецидивирующей цереброваскулярной патологией на фоне истинной тромбофилии.
Клиническое наблюдение
У пациента С. в возрасте 56 лет впервые внезапно развились мнестические расстройства (был дезориентирован во времени и пространстве в течение нескольких часов) и нарушение зрения. В связи
Воспалительные заболевания толстой кишки
Антифосфолипидный синдром
цитопения
Операционная травма Неопластические процессы Беременность
Прием оральных контрацептивов и эстрогенов
Нефротический синдром Колиты
с этим он был госпитализирован в неврологическое отделение для больных с нарушением мозгового кровообращения клинической больницы Челябинска. Из анамнеза известно, что пациент курит более 20 лет до 1 пачки сигарет в день, страдает артериальной гипертензией (АГ) в течение нескольких лет (регулярно гипотензивную терапию не принимает), ожирением I степени (индекс массы тела 26), микронефролитиазом. При осмотре выявлены левосторонняя гомонимная гемианопсия и пирамидная недостаточность слева. При проведении МРТ с контрастированием гадолинием было обнаружено несколько очагов поражения головного мозга. Было высказано предположение об опухолевом поражении головного мозга (в затылочной доле справа округлое образование размером 28^25^24 мм без четких контуров, неоднородной структуры, в ба-зальных отделах левой лобной доли подобное образование размером 22x22x19 мм) (рис. 1). Однако при обследовании других органов и систем первичного опухолевого очага не выявлено. Для дальнейшего наблюдения пациент направлен к онкологу и нейрохирургу с диагнозом: метастатическое пора-
Рис. 1. МРТ головного мозга с контрастированием пациента С., 59 лет.
жение головного мозга без выявленного первичного очага. Синдром левосторонней гемианопсии, пирамидной недостаточности слева. При проведении через месяц МРТ с контрастным усилением вновь выявлены несколько очагов (вероятно, метастазы): в веществе головного мозга на фоне перифокально-го отека определялись гетерогенные объемные образования с четкими неровными контурами, неравномерно накапливающие контраст: в правой темен-но-затылочной доле размером 28x54 мм, в левой лобной доле - 27x29 мм, в полюсе левой височной доли - 10x14 мм. Было принято решение о хирургическом лечении и произведено тотальное удаление объемного образования правой теменно-заты-лочной области. Заключение гистологического исследования удаленного образования оказалось неожиданным: инфаркт мозга в стадии организации. Повторная независимая патолого-анатомическая экспертиза подтвердила первичное заключение: морфология соответствует смешанному инфаркту мозга (ишемическому, геморрагическому) в стадии организации: фрагменты ткани мозга с обширными участками ишемических и геморрагических некрозов с выраженной лимфогистиоцитарной, плаз-моцитарной, макрофагальной и гранулоцитарной инфильтрацией по периферии. Морфологических признаков опухолевого роста в микропрепаратах нет.
Пациент выписан под амбулаторное наблюдение невролога и нейрохирурга в удовлетворительном состоянии, в неврологическом статусе сохранялись левосторонняя гемианопсия и пирамидная недостаточность слева. В течение 5 мес у пациента отмечено нарастание когнитивных нарушений: снижение памяти на текущие события, снижение критики к своему состоянию, замедление мышления. При проведении МРТ в динамике (через 6 мес и через
1 год от начала заболевания) зарегистрированы новые очаги изменений (вероятно, постишемических) в белом веществе обеих лобных и теменных долей, расположенные субкортикально, размером 1,5x0,8 см, перивентрикулярный лейкоареоз и выраженные атрофические изменения головного мозга. По причине низкой приверженности к лечению пациент не принимал препараты из группы антиагрегантов. За последующий год у мужчины развилось 2 повторных ишемических инсульта в зоне кровоснабжения левой средней мозговой артерии и верте-брально-базилярном бассейне с поражением правого полушария мозжечка, по поводу чего был госпитализирован в региональный сосудистый центр областной клинической больницы. В неврологическом статусе выявлены нарастание когнитивного дефицита до степени деменции, сохраняющаяся левосторонняя гемианопсия, парез взора вверх, нистагм III ст. в обе стороны с акцентом вправо, псевдобульбарный синдром с легким нарушением функции глотания, дизартрией в сочетании с признаками скандированности речи. Умеренный правосторонний гемипарез, гемиатаксия справа, спастико-атактическая походка.
Основные лабораторные клинические и биохимические параметры в пределах нормы. Нарушений в системе протеина С, повышения активности фактора VIII не выявлено, уровень D-димера нормальный, липидограмма без изменений. Критериев антифосфолипидного синдрома не обнаружено. Гемостазиограмма выявила гиперкоагуляцию по первой фазе свертывания: АВР 47 с, АЧТВ 26,6 с, повышен уровень фибриногена до 5,96 г/л, РФМК до 12 мг/дл. Гиперагрегация тромбоцитов с коллагеном составила 84,7%. Ультразвуковое допплеров-ское сканирование ветвей дуги аорты обнаружило стенозы в устье правой внутренней сонной артерии
Рис. 2. Повторная МРТ головного мозга через год с контрастированием у пациента С., 59 лет.
(ВСА) до 50-55%, в устье левой ВСА до 40%. При наблюдении пациента нарушения ритма сердца не зарегистрированы (ЭКГ, суточное мониторирова-ние ЭКГ).
При МРТ выявлены очаговые изменения: в правом полушарии мозжечка 19^35 мм, в правой височной доле 25x38x42 мм, в полюсе левой лобной доли - 10x16 мм, интракортикально в левой теменной доле - кольцевидный очаг до 7 мм. Все описанные очаги окружены перифокальным отеком. В левой лобной доле отек с геморрагической трансформацией. Порэнцефалическая киста правой затылочной доли (рис. 2).
В результате молекулярно-генетического типи-рования факторов системы гемостаза у пациента выявлены наиболее частые в европейской популяции точковые мутации: FVLeiden (F5 1691G>A, rs 6025 - G/A); MTTOP(MTHFR677C>T, rs 1801133-C/T); 675 4G ^ 5G, rs 1799889 - 4G/4G в гене PAI-1. Данные генетические аномалии определяют группу высокого риска по тромбообразованию [3, 10].
Обсуждение
В настоящее время представления об основных причинах тромбозов изменились. Результаты исследований молекулярно-генетических механизмов тромбообразования и противосвертывающей системы позволяют с уверенностью говорить о том, что существуют как наследственные, так и приобретенные в процессе жизни дефекты белков, которые и являются предикторами тромбообразования у того или иного человека [3]. Одной из наиболее распространенных мутаций является изменение в гене фермента фолатного цикла метилентетрагидрофо-
латредуктаза (МТГФР) [14]. Недостаточность этого белка, одного из ключевых ферментов метаболизма гомоцистеина (ГЦ), приводит к гипергомоцистеине-мии (ГГЦ) [7]. В последние годы было установлено, что концентрация ГЦ в крови зависит от генотипа МТГФР: наиболее высока она у лиц, гомозиготных по Т-аллелю (ТТ-генотип), нормальна у лиц с СС-генотипом, а у пациентов с гетерозиготным носи-тельством Т-аллеля (СТ-генотип) занимает промежуточное положение, значимо превосходя уровень ГЦ у СС-гомозигот. Таким образом, риск атеротромбоза обусловлен генотипом МТГФР и максимально велик у пациентов с ТТ- и СТ-генотипом, тогда как СС-генотип играет протективную роль [8, 13]. Известно, что ГГЦ ассоциирована с развитием как венозных, так и артериальных тромбозов [1, 9]. Кроме того, ГГЦ является фактором риска развития атеросклероза и атеротромбоза преимущественно церебральных, коронарных и периферических артерий [1, 12].
Показатель ГЦ в крови у наблюдаемого нами пациента составил 13,7 мкмоль/л (при нормальном значении общего ГЦ в плазме крови здоровых взрослых людей 5-15 мкмоль/л). Известно, что на его величину влияют возраст и пол (у женщин содержание ГЦ несколько ниже). В возрасте старше 50 лет при наличии сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, заболеваний почек и др.) значение ГЦ 1012 мкмоль/л уже следует расценивать как умеренную ГГЦ [2, 7]. Таким образом, учитывая возраст и пол пациента (59 лет), уровень ГЦ в крови, генотип СТ (гетерозигота) МТГФР и наличие сопутствующих заболеваний (АГ, избыточная масса тела), у описываемого нами мужчины имеет место фактор риска развития венозных и артериальных тромбозов в виде умеренной ГГЦ [5].
Мутация гена фактора V (Лейдена) проявляется резистентностью данного фактора свертывающей системы к действию протеина С. Лица-гетерозиго-ты, в том числе и пациент С., при данной генетической аномалии имеют 7-кратный риск развития тромбозов по сравнению с лицами с нормальной чувствительностью фактора V к протеину С. Данный дефект является частой причиной рецидивирующих венозных тромбозов, особенно церебральной локализации. Артериальные тромбозы и тромбоэмболии встречаются редко. Можно предположить, что полиморфизм очагов поражения головного мозга у пациента С. (наличие зон ишемии с геморрагическим компонентом, выраженные перифокальные зоны отека мозга) связан с нарушением и венозного кровообращения [5].
Кроме того, у пациента С. была обнаружена мутация в гене ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАН, гомозигота). Тромбозы (венозные и артериальные) при этой аномалии развиваются в связи с резким угнетением тканевого активатора плазми-ногена на фоне высокого уровня в плазме крови ингибитора активатора плазминогена-1 [5, 11].
Таким образом, у представленного пациента имеет место рецидивирующий тромбоз (возможно и венозный) церебральных сосудов, повлекший за собой
развитие повторных инсультов. Данных, подтверждающих тромботическое поражение сосудов иных локализаций, не получено.
Наличие у больного микронефролитиаза позволяет подозревать почечную ангиопатию. В основе высокой частоты сочетания поражения ЦНС и почек, по-видимому, лежит определенное сходство особенностей регионального кровотока головного мозга и почек, в том числе обусловленных свойствами самого сосудистого эндотелия этих органов [1]. Как было установлено в последние годы, эн-дотелиальные клетки микроциркуляторного русла различных органов по-разному реагируют на одни и те же стимулы, причем в почечных и церебральных сосудах тип ответа одинаков [1].
Вопрос о том, почему у больных с тромбофили-ями не происходит генерализации тромбообразова-ния, несмотря на дефицит антикоагулянтных протеинов и преобладание протромботической активности в системной циркуляции, до сих пор окончательно не решен. В подобной ситуации можно ожидать одновременного развития тромбозов в разных участках сосудистого русла, чего, однако, не происходит. Практический опыт показывает, что даже при комбинированных формах тромбофилий тромбозы развиваются локально, в участках с замедлением кровотока или повреждением сосудистой стенки. Причина этого не вполне понятна, однако обоснованным представляется предположение, что гиперкоагуляционный фенотип зависит от способности двух этих локальных механизмов компенсировать изменение гемостатического баланса [1, 14]. В случае нарушения двух первых механизмов триады Вирхова (патология сосудистой стенки и нарушение кровотока) дополнительно к имеющемуся нарушению гемостатического баланса развиваются тромбозы. Вероятно, предрасположенность к тром-бообразованию в определенных участках сосудистого русла при различных формах тромбофилий может быть обусловлена специфическими локальными изменениями сосудистой стенки и отдельных звеньев системы гемостаза [1]. Мы полагаем, что быстрое нарастание когнитивного дефицита и преобладание его над двигательными расстройствами в раннем периоде болезни связано с продолжающимися тромбозами и тромбоэмболиями мелких церебральных сосудов, что привело к дисфункции коры и нарушению ассоциативных связей.
Таким образом, описанное клиническое наблюдение является яркой иллюстрацией наличия у пациента комбинированной (мультигенной) тромбо-филии в сочетании с дополнительными факторами риска тромбообразования (возраст, мужской пол, табакокурение, ожирение, АГ, отсутствие приема антиагрегантов), что привело к рецидивирующим церебральным тромбозам с поражением обеих сосудистых систем мозга.
Касаясь вопроса рекомендаций, хотелось обратить внимание на возможную коррекцию ГГЦ. Принятые до настоящего времени методы нормализации уровня ГЦ включают увеличение в раци-
оне питания свежих фруктов и овощей в сочетании с умеренными физическими нагрузками, при неэффективности - оральное применение фолатов и витаминов В6 и В12 [7, 15]. Кроме того, учитывая высокую частоту акушерско-гинекологических и неонатальных осложнений при мутации Лейдена [5], необходимо настоятельно рекомендовать медико-генетическое консультирование детей пациента, а также изменение образа жизни пациента (отказ от курения, снижение массы тела).
Не менее важным является и вопрос вторичной медикаментозной профилактики тромбообразова-ния: постоянный прием антиагрегантов либо подбор антикоагулянтов. К сожалению, пока нет убедительных данных, которые могли четко разграничить схемы применения антикоагулянтов в зависимости от разновидности наследственных форм предрасположенности к тромбофилии [3].
В заключение хотелось подчеркнуть, что необходимость проведения генетического типирования у пациентов любого возраста с повторными тромбо-тическими осложнениями является бесспорной. И основной целью данного дорогостоящего исследования являются не только установление возможной причины и факторов риска тромбообразования, но и эффективная реализации вторичной профилактики, отвечающей современным требованиям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козловская Н.Л., Боброва Л.А. Генетическая тромбофилия и почки. Клиническая нефрология. 2009; 3: 23-4.
2. Воробьев А.И. Гиперкоагуляционный синдром в клинике внутренних болезней. Доклад на заседании МГНОТ 12 ноября 2008 года. Московский доктор. Вестник Московского городского научного общества терапевтов. 2009; 3(92): 1, 4-5.
3. Додохова М.А., Долгов В.В., Березовский Д.П., Корниенко И.В. Необходимость оценки генетического профиля больных с тромботическими осложнениями. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2009; 11 (1): 82-4.
4. Добрынина Л.А., Калашникова Л.А., Павлова Л.Н. Ишеми-ческий инсульт в молодом возрасте. Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 11 (3): 4-8.
5. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 5. Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек. М.: Медицинская литература; 2003.
6. Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A. et al. Inherited thrombophilia. Part I. Thromb. Haemost. 1996; 76: 651-62.
6. Виноградов В.Л., Орел Е.Б., Васильев С.А. Гипергомоци-стеинемия как фактор тромботического риска (дискуссия). Тромбоз, гемостаз и реология. 2009; 3 (39): 13-20.
7. Kluijtmans L.A.J., Whitehead A.S. Methylentetrahydrofolate reductase genotypes and predisposition to atherothrombotic disease. Eur. Heart J. 2001; 22: 294-9.
8. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 292-9.
9. Скороходов А.П., Дутова Т.И. Анализ полиморфизма генов, определяющих носительство гипергомоцистеинемии при повторных ишемичских инсультах у лиц молодовго и среднего возраста. Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. 2013; 15 (2): 67-70.
10. Пизова Н.В. Наследственные тромбофилии и инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 113 (8): 76-80.
11. Полтавцева О.В., Нестеров Ю.И., Тепляков А.Т. Гомоцисте-инемия и структурные изменения головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией и транзиторной ишемиче-ской атакой. Медицина в Кузбассе. 2013; 12 (1): 44-9.
12. Болдырев А.А. Молекулярные механизмы токсичности го-моцистеина. Биохимия. 2009; 74 (6): 725-36.
13. Мироненко М.М., Долгих Т.И., Утянскя И.Г., Магда Н.А. Полиморфизм генов системы гемостаза у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по тромбофилии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2009; 2 (38): 60-3.
14. Яковлева О.О., Кириченко О.В. Эффективность метаболической коррекции гипергомоцистеинемии при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2013; 4 (30): 23-6.
REFERENCES
1. Kozlovskaya N.L., Bobrova L .A. Genetic thrombophilia and kidneys. Klinicheskaya nevrologiya. 2009; 3: 23-4. (in Russian)
2. Vorob'ev A.I. Hypercoagulable syndrome in internal medicine. The report at MGNOT Nov. 12, 2008. Moskovskiy doktor. Vest-nik Moskovskogo gorodskogo nauchnogo obshchestva terapev-tov. 2009; 3(92): 1, 4-5. (in Russian)
3. Dodokhova M.A., Dolgov V.V., Berezovskiy D.P., Kornienko I.V. The need to assess the genetic profile of patients with thrombotic complications. Elektronnyy nauchno-obrazovatel'nyy vest-nik "Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke". 2009; 11 (1): 82—4. (in Russian)
4. Dobrynina L.A., Kalashnikova L.A., Pavlova L.N. Ischemic stroke at a young age. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2011; 111 (3): 4-8. (in Russian)
5. okorokov А.Н. Diagnosis of Diseases of the Internals. Vol. 5: Diagnosis of Diseases of the Blood System. Diagnosis of Kidney
Diseases. Moscow: Meditsinskaya literatura; 2003. (in Russian)
6. Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A. et al. Inherited thrombophilia. Part I. Thromb. Haemost. 1996; 76: 651-62.
6. Vinogradov V.L., Orel E.B., Vasil'ev S.A. Hyperhomocystein-emia as a thrombotic risk factor (discussion). Tromboz, gemostaz i reologiya. 2009; 3 (39): 13-20. (in Russian)
7. Kluijtmans L.A.J., Whitehead A.S. Methylentetrahydrofolate reductase genotypes and predisposition to atherothrombotic disease. Eur. Heart J. 2001; 22: 294-9.
8. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 292-9.
9. Skorokhodov A.P., Dutova T.I. Analysis of polymorphism of the genes determining carrier hyperhomocysteinemia in repeated stroke in young and middle age. Nerologicheskiy vestnik. Zhurnal im. V.M. Bekhtereva. 2013; 15 (2): 67-70. (in Russian)
10. Pizova N.V. Hereditary thrombophilia and stroke. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2013; 113 (8): 76-80. (in Russian)
11. Poltavtseva O.V., NesterovYu.I., TeplyakovA.T. Homocysteinemi and structural changes in the brain in patients with hypertension and transient ischemic attack. Meditsina v Kuzbasse. 2013; 12 (1): 44-9. (in Russian)
12. Boldyrev A.A. Molecular mechanisms of toxicity of homocysteine. Biochimiya. 2009; 74 (6): 725-36. (in Russian)
13. Mironenko M.M., Dolgikh T.I., Utyanskya I.G., Magda N.A. Gene polymorphisms of the hemostatic system in individuals with a history of hereditary thrombophilia history on. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2009; 2 (38): 6-3. (in Russian)
14. Yakovleva O.O., Kirichenko O.V. Efficiency of metabolic correction of hyperhomocysteinemia in hypertension. Arterial'naya gipertenziya. 2013; 4 (30): 23-6. (in Russian)
