CC BY
44
© И.Л. Черниковский, И.В. Правосудов, 2015
УДК 616.351-006.6-08
МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД В СТАДИРОВАНИИ И ВЫБОРЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
И.Л. Черниковский, И.В. Правосудов
СПб ГБУ3 «Клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», г. Санкт-Петербург
MULTIDISCIPLINARY APPROACH IN STAGING AND THE CHOICE OF TREATMENT IN RECTAL CANCER PATIENTS
I.L. Chernikovskiy, I.V. Pravosudov
Clinical Research Center of specialized types of medical care (oncology), St. Petersburg
Черниковский Илья Леонидович — заведующий отделением колопроктологии
194044, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская д. 68А, лит. А, тел.: (812) 572-91-91, +7-921-657-67-56, e-mail: [email protected]
Chernikovskiy I.L. — Head of the Department of Coloproctology
68A Leningradskaya St., lit. A, vil. Pesochniy, St. Petersburg, Russian Federation, 194044, tel.: (812) 572-91-91, +7-921-657-67-56, e-mail: [email protected]
Реферат. Возможности улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки находятся в плоскости повсеместного внедрения и стандартизации мультидисциплинарного подхода. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных с опухолями данной локализации колеблется от 30% в развивающихся до 66% в развитых странах. Нам представляется, что такая существенная разница в результатах лечения больных раком прямой кишки обусловлена именно наличием или отсутствием мультидисциплинарной программы лечения. Основополагающими для создания мультидисциплинарного подхода в лечении рака прямой кишки явились исследования Heald R.J., Quirke P. и Brown G. Heald R.J. показал, что острое выделение и удаление мезоректальной клетчатки в пределах собственной фасции (тотальная мезоректумэктомия) наиболее точно соответствует принципам онкологического радикализма. На основании работ Quirke P. было установлено, что отношение опухоли к собственной фасции прямой кишки является основным фактором прогноза развития местно-регионарных рецидивов, а также разработана классификация качества выполненных операций. Прямая зависимость результатов лечения от качества тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) стала очевидна после проведенных исследований, продемонстрировавших существенное увеличение безрецидивного периода при TMЭ grade 3 по критериям Quirke [50]. Благодаря работам Brown G. было установлено, что именно магнитно-резонансная томография позволяет наиболее точно визуализировать собственную фасцию прямой кишки и предсказать циркулярную границу резекции.
Ключевые слова: рак прямой кишки, тотальная мезоректумэктомия, МРТ малого таза, лучевая терапия, радиомодификация, мультидисциплинарный подход.
Abstract. Opportunities for improving the results of treatment of patients with colorectal cancer are in the plane of the universal introduction and standardization of a multidisciplinary approach. Currently, 5-year survival of patients with tumors of this localization varies from 30% in developing countries to 66% in developed countries. It seems to us that such a significant difference in the results of treatment of patients with rectal cancer is caused by the presence or absence of a multidisciplinary treatment program. Fundamental to the creation of a multidisciplinary approach in the treatment of rectal cancer were studies Heald R.J., Quirke P. and Brown G. Heald R.J. showed that a sharp separation and removal of mesorectal tissue within their own fascia (total mezorektumektomiya) most closely corresponds to the principles of oncological radicalism. Based on work Quirke P. it was found that the ratio of tumor to own fascia of the rectum is the main predictor of the development of local-regional recurrence, as well as a classification of the quality of operations performed. Direct dependence of the results on the quality of treatment of total mezorektumektomiya (TME) was evident after the studies that have demonstrated a significant increase in relapse-free period in the TME grade 3 according to the criteria Quirke [50]. Through the work of Brown G. it has been found that it is magnetic resonance imaging allows the most accurate visualization of its own fascia of the rectum and predict the circular border resection. Key words: rectal cancer, total mezorektumektomiya, MRI pelvic radiotherapy, radiomodification, multidisciplinary approach.
Введение
В России прирост заболеваемости колоректаль-ным раком за 2013 год составил почти 2%. По данным отчета «Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году», составленного НИОИ им. П.А. Герцена, отмечены высокие показатели запущенности при диагностике злокачественных новообразований прямой кишки, так число больных с 3 и 4 стадией составляет 48,9% [5]. Очевидно, что возможности улучшения результатов лечения данной категории больных находятся в плоскости повсеместного внедрения и стандартизации мультидисциплинарного подхода.
История хирургического лечения рака прямой кишки началась с неутешительных результатов, когда в начале XX века William Ernest Miles прооперировал 57 больных раком прямой кишки, из которых 54 умерли в течение первого года от прогрессирова-ния заболевания. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных с опухолями данной локализации колеблется от 30% в развивающихся до 66% в развитых странах. Нам представляется, что такая существенная разница в результатах лечения больных раком прямой кишки обусловлена именно наличием или отсутствием мультидисциплинарной программы лечения. Прекрасным подтверждением данного тезиса служит опыт Великобритании по разработке и внедрению клинических рекомендаций ассоциации колопроктологов Великобритании и Ирландии, в результате чего удалось повысить общую выживаемость с 27 до 55%.
Хирург + патоморфолог
Основополагающими для создания мультидисци-плинарного подхода в лечении рака прямой кишки явились исследования Heald R.J., Quirke P. и Brown G. Heald R.J. показал, что острое выделение и удаление мезоректальной клетчатки в пределах собственной фасции (тотальная мезоректумэктомия) наиболее точно соответствует принципам онкологического радикализма. На основании работ Quirke P. было установлено, что отношение опухоли к собственной фасции прямой кишки является основным фактором прогноза развития местно-регионарных рецидивов, а также разработана классификация качества выполненных операций. Прямая зависимость результатов лечения от качества тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) стала очевидна после проведенных исследований, продемонстрировавших существенное увеличение безрецидивного периода при ТМЭ grade 3 по
критериям Quirke [50]. Благодаря работам Brown G. было установлено, что именно магнитно-резонансная томография позволяет наиболее точно визуализировать собственную фасцию прямой кишки и предсказать циркулярную границу резекции.
В настоящее время методика ТМЭ является общепризнанным стандартом хирургического лечения больных раком прямой кишки. Многочисленные исследования подтвердили снижение частоты местных рецидивов с ее внедрением [64, 65]. Кроме того, было убедительно показано увеличение общей выживаемости до 65% [65]. И не смотря на то, что авторские данные Heald демонстрировали снижение частоты рецидивирования при выполнении ТМЭ до 4%, данные крупных многоцентровых рандомизированных исследований указывали на то, что частота местных рецидивов после ТМЭ достигает 11-12% [53, 65]. Таким образом, несмотря на совершенствование хирургических методик, остается многочисленная группа больных резектабельным раком прямой кишки, прогноз у которых оставляет желать лучшего. Это пациенты с II и III стадией заболевания, результаты хирургического лечения которых в значительной степени неоднородны. Они в большой степени зависят от глубины инвазии опухоли (Т3 или Т4), состояния циркулярного края резекции и числа пораженных лимфатических узлов [26, 31]. Так, например, при глубине инвазии Т3 опухоли в жировую клетчатку более чем на 5 мм, вероятность развития локорегионарного рецидива возрастала с 10,4 до 26,3% [48]. Частота местных рецидивов у больных с N0 статусом колебалась в зависимости от состояния циркулярного края резекции в пределах 9,7-19,4%. У больных со стадией T3N1 и T3N2 она составила 16,8-33,4 и 29,0-36,5% соответственно. При сочетании двух наиболее неблагоприятных факторов — множественных метастазов в лимфатических узлах и положительного циркулярного края (<1 мм) — частота отдаленного метастазирования возрастала до 77,7%, а общая 5-летняя выживаемость не превышала 25,7% [26]. Указанные данные свидетельствуют о том, что инвазия опухоли в жировую клетчатку, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах существенно ухудшают прогноз, что делает необходимым применение дополнительных способов воздействия на опухоль. Это без сомнения требует точных диагностических методов оценки состояния лимфоузлов и степени местного распространения опухоли. Таким образом, необходимость введения в мультидицсциплинарную команду по лечению рака прямой кишки специалиста лучевой диагностики является очевидной.
Хирург + патоморфолог + специалист лучевой диагностики
Спиральная компьтерная томография (СКТ) не
позволяет, по мнению большинства исследователей, адекватно определить степень инвазии опухоли. Это связано со слабым разрешением изображения СКТ при исследовании мягких тканей малого таза и невозможностью четкой визуализации всех слоев кишечной стенки. Заподозрить опухолевую инфильтрацию соседних органов можно по косвенным признакам в виде истончения слоя параректальной клетчатки [7, 11, 19]. Имеются данные метаанализа, которые определяют чувствительность СКТ в оценке местного распространения рака прямой кишки на уровне 72-79%, а специфичность — 78-96% [16]. Основным критерием определения статуса тазовых лимфоузлов при СКТ является их размер, что часто приводит к диагностическим ошибкам, так как 95% метастатических л/узлов имеют размер менее 5 мм, а 50% — меньше 3 мм [56]. Таким образом, при диагностике парарек-тальных лимфоузлов точность метода СКТ составляет всего 61,5% [56].
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
В отличие от СКТ, при выполнении МРТ исследования органов малого таза с применением эндорек-тальных катушек на Т2 взвешенных изображениях, как правило, четко визуализируются три слоя стенки прямой кишки. Слизистая оболочка и подслизистая основа определяются, как зона повышенной интенсивности, в отличие от среднего слоя (мышечной оболочки), представляющего собой циркулярную гипоинтенсивную структуру. В свою очередь пара-ректальная клетчатка характеризуется гиперинтенсивностью МР-сигнала. Из-за отсутствия различий МР-сигнала от слизистой оболочки и подслизистой основы, указанная методика не позволяет с высокой точностью отдифференцировать стадии Т1 и Т2 [39]. В том случае, если опухоль прорастает мышечную оболочку, гипоинтенсивный слой не будет прослеживаться по всей окружности и это может свидетельствовать о Т3 стадии заболевания, однако некоторые исследователи отмечают диагностические трудности в дифференциации Т2 и Т3, в связи с развитием дес-мопластической реакции вокруг опухоли, что мешает отличить фиброзную ткань от опухолевой инфильтрации параректальной клетчатки [14]. Кроме того, метод позволяет оценить вовлечение мезоректальной фасции в патологический процесс, или оценить расстояние между циркулярным краем резекции и фас-
цией, а также оценить пенетрацию опухоли в окружающие органы. В целом, в отношении определения степени инвазии опухоли в кишечную стенку, метод характеризуется 73-75% чувствительностью и 88-98% специ-фичностью [30, 42]. Хуже обстоят дела с определением положительных лимфоузлов, так как в оценке метастатического поражения лимфоузлов МРТ (так же, как и СКТ) опираются в основном на их увеличение, при этом основным диагностическим критерием измененного лимфоузла является его размер более 5 мм. В то время как в ряде исследований находили метастатические изменения не менее чем в 45% лимфоузлов, размер которых не превышал 5 мм [37]. Из-за этого чувствительность метода МРТ при оценке состояния лимфоузлов малого таза составляет 68%, а специфичность — 78%. В связи с этим, ряд авторов предлагает оценивать не только размер, но контуры и интенсивность МР-сигнала л/узлов, отмечая при этом увеличение специфичности метода до 97% [14, 18].
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Развитие технологий привело к пересмотру роли ультразвукового исследования в дооперационном стадировании рака прямой кишки. Метод был существенно улучшен благодаря появлению импульсной доплерометрии, эластографии, ангиографии и 3D реконструкции. Трансректальная методика проведения исследования, по мнению большинства авторов, является эффективной при определении локальной инвазии опухоли и статуса лимфоузлов [30]. На сегодняшний день выделяют 5 слоев кишечной стенки на трансректальных ультразвуковых томограммах: гиперэхогенная слизистая, гипоэхогенная мышечная пластинка слизистой, однородная гиперэхогенная подслизистая основа, вновь гипоэхогенная мышечная оболочка и, наконец, пятый, гиперэхогенный слой, соответствующий серозной оболочке. Особую ценность представляет собой возможность четко определить инвазию опухоли в собственную мышечную пластинку слизистой (что имеет принципиальное значение при выборе миниинвазивных хирургических методик, таких, как трансанальная эндоскопическая микрохирургия (ТЭМ), резекция слизистой и подслизистая диссекция). Кроме того, метод позволяет ясно визуализировать мышечную оболочку (проблематично для МРТ) и дифференцировать стадии Т2 и Т3 [7, 11, 30, 20]. Сравнивая диагностическую ценность МРТ и УЗИ в определении местного распространения опухоли прямой кишки, интересную работу опубликовали в 2012 году датские специалисты. Были последовательно обследованы 86 пациентов, страдающих
раком прямой кишки Т3, при этом сначала выполняли ТрУЗИ, затем специалисты МР-диагностики «вслепую» выполняли МРТ малого таза. Из 51 опухоли, отнесенной УЗ-диагностами к «раннему» раку (глубина проникновения в стенку кишки не превышала 5 мм), всего 3 затем были отнесены к распространенному после выполнения МРТ малого таза [54]. Ультразвуковая методика позволяет также дифференцировать метастатически измененные лимфоузлы. На ска-нах они имеют округлую форму и лишены обычной структуры, сохраняя при этом нормальные размеры. В нескольких исследованиях, сравнивающих диагностическую точность обеих методик, отмечается незначительное превосходство МРТ в определении местного распространения опухоли и небольшой перевес в сторону трансректального УЗИ (трУЗИ) в отношении статуса лимфоузлов. Точность МРТ и трУЗИ в определении индекса Т по данным Halefoglu et al. составила 89,7% против 85,29% для трУЗИ, чувствительность — 79,41% против 70,59%, специфичность — 93,14% против 90,2%. В отношении индекса N: точность 74,5% для МРТ против 76,47% для трУЗИ, чувствительность и специфичность — 61,76% и 80,88% против 52,94% и 84,31% [35]. Авторы делают вывод, что обе методики являются комплиментарными и одинаково успешно могут применяться в оценке степени распространения рака прямой кишки.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Эффективность ПЭТ-КТ в предоперационном стади-ровании рака прямой кишки невелика. ПЭТ диагностика первичной опухоли затрудняется тем, что при использовании 18Р-фтордезоксиглюкозы (18Р-ФДГ) наблюдается высокое физиологическое накопление радиофармпрепарата в петлях кишечника и геморроидальных узлах [9]. Таким образом, специфичность методики при оценке первичной опухоли прямой кишки не превышает 66-71%, а чувствительность может достигать 92% только при крупных новообразованиях [8]. Чувствительность ПЭТ-КТ в определении индекса N крайне мала и не превышает 29%, что объясняется небольшим количеством опухолевых клеток в пораженном лимфоузле и низкой разрешающей способностью метода для объектов менее 5 мм. Поскольку при проведении исследования критерием метастатического поражения является метаболическая активность (пограничный SUV - 2,5), специфичность методики в отношении статуса л/узлов высока и составляет 96% [8]. Учитывая вышеизложенные обстоятельства, метод ПЭТ-КТ рутинно не применяется в первичной диагностике рака прямой кишки, однако
он нашел свою нишу в дифференциальной диагностике рецидивов и отдаленных метастазов прогрессирующего колоректального рака, кроме того ведется изучение эффективности ПЭТ в оценке эффекта химио-лучевой терапии.
Хирург + патоморфолог + специалист лучевой диагностики + радиолог
История лучевого лечения рака прямой кишки началась еще в начале XX века, когда были опубликованы первые сообщения о лечении опухолей прямой кишки радием. В 1959 году Memorial Sloan Kettering Cancer Center сообщил о результатах лечения 1200 пациентов раком прямой кишки, где было отмечено достоверное увеличение 5-летней выживаемости с 26 до 37% среди больных со стадией Dukes C, получавших комбинированное лучевое и хирургическое лечение. При других стадиях роль радиотерапии оказалась не столь существенной.
Большинство исследований свидетельствуют о пользе комбинированного лечения [1, 12, 62, 63]. Крупный ретроспективный анализ, опубликованный норвежскими коллегами в 2007 году, показал существенное преимущество в 5-летней выживаемости у пациентов, получивших комбинированное лечение с добавлением пролонгированной лучевой терапии (СОД - 50 Гр), по сравнению с больными, которым провели только хирургическое лечение: 10,6% против 15,8%. Причем, более эффективным в отношении местного рецидивирования оказалось предоперационное облучение [36]. Объем мишени лучевого воздействия в соответствии с рекомендациями Международной комиссии радиационных единиц и измерений включает область крестца и пресакральное пространство, заднюю стенку мочевого пузыря, предстательную железу или влагалище. Общепринятые границы используемых полей следующие: верхняя — на уровне L5-S1 при отсутствии клинических данных о поражении региональных лимфоузлов и L4-5 при позитивных лимфоузлах, нижняя — дистальнее foramen obturatorium, на 5 см ниже макроскопического края опухоли; общие подвздошные лимфоузлы также включаются в лечебный объем, боковые границы выступают на 1-2 см за пределы тазового кольца. Боковые поля захватывают крестец и копчик сзади и головку бедренной кости спереди для включения запира-тельных лимфоузлов.
До операции? После операции? Во время операции? До настоящего времени ведется дискуссия о том, когда нужно проводить лучевую терапию. С одной стороны, предоперационная радиотерапия снижает вероятность локального рецидивирования более эффективно, чем послеоперационная. С другой стороны, ее применение требует крайне надежных методов дооперационной диагностики и правильного клинического стадирования заболевания. Кроме того, применение радиотерапии несомненно увеличивает риск послеоперационных осложнений (несостоятельность колоректального анастомоза, лучевое повреждение вегетативных нервов таза, постлучевой фиброз). Послеоперационная радиотерапия имеет преимущество в том, что проводится на основании патоморфологической оценки процесса, то есть по более объективным показаниям. Помимо этого снижается вероятность хирургических осложнений. Недостатком такой методики считают необходимость подведения более высоких доз, в связи с рубцовым процессом в зоне операции и сниженной оксигенаци-ей тканей, а также изменение анатомических взаимоотношений у оперированного больного.
Послеоперационная лучевая терапия начала активно внедрятся после опубликованного в 1985 году первого рандомизированного исследования, продемонстрировавшего очевидную пользу послеоперационной химиолучевой терапии лечении рака прямой кишки II - III стадии. 5-летняя выживаемость и частота местных рецидивов среди больных, получивших послеоперационное облучение и 2-кратное болюсное введение 5-фторурацила, составила 59% и 11% против 46% и 24%, соответственно [27]. Последующие исследования фактически повторили этот результат, и с 1990 года в США адьювантная химиотерапия фтор-пиримидинами в сочетании с лучевой терапией были рекомендованы в качестве стандарта. [61]. Последующее изучение эффективности методики показало, что на самом деле, на увеличение выживаемости оказывает влияние адьювантная химиотерапия [66], а с внедрением упомянутой выше хирургической методики ТМЭ, частота локальных рецидивов и в отсутствии радиотерапии снизилась до целевых 10-11%. Таким образом, недостатки метода, связанные с осложнениями, высокой токсичностю и недостаточной эффективностью, привели к отказу от применения лучевой терапии в послеоперационном периоде.
Первые данные о более высокой эффективности предоперационной лучевой терапии были получены в Швеции в 1993 году. Предоперационная концентри-
рованная лучевая терапия СОД 25 Гр сопровождалась достоверно меньшей частотой локального рецидиви-рования и менее выраженными лучевыми реакциями по сравнению с послеоперационной ЛТ СОД 40 Гр. Существенной разницы в 5-летней выживаемости отмечено не было. Такие обнадеживающие результаты обеспечили серьезный научный интерес к данной проблеме, в связи с чем было проведено несколько метаанализов. Один из которых на основе более 8000 случаев подтвердил, что предоперационная лучевая терапия (при биологически эффективных дозах более 30 Гр) снижает риск местного рецидива на 47% и смерти от рака прямой кишки с 50 до 45%. Послеоперационная лучевая терапия также снижает долю местных рецидивов, но на 37%. Существенного увеличения выживаемости, однако, получено не было [23]. В масштабном обзоре Glimelius B. и соавторов, обобщившем данные 131 исследования, было доказано значительное снижение частоты местных рецидивов на 50-70% и улучшение выживаемости больных на 10% при добавлении неоадьвантной лучевой терапии к хирургическому лечению [28]. Эффективность послеоперационного облучения была существенно ниже: снижение частоты рецидивов составило 30-40%, и не было получено убедительных данных о влиянии послеоперационного облучения на выживаемость больных. Таким образом, предоперационная лучевая терапия при резектабельном раке II - III ст. была включена во многие зарубежные национальные клинические стандарты. Тем не менее, известно и отрицательное воздействие неоадьювантной радиотерапии, хотя данные об осложнениях ЛТ достаточно противоречивы. Например, частота несостоятельности низкого колоректального анастомоза при комбинированном лечении возрастала по данным ретроспективного анализа, проведенного в Марокко, с 12 до 34,2% [45], а результаты крупного китайского метаанализа с включением 7829 операций, напротив, не показали статистически значимой разницы в частоте указанного осложнения [67]. О достоверных различиях в частоте послеоперационных осложнений (18% против 26%) сообщается в Голландском рандомизированном исследовании [40]. Обратные результаты показало исследование, проведенное в Германии [59], которое не выявило увеличения частоты осложнений у больных, получавших интенсивное предоперационное облучение в дозе 25 Гр (36 и 34% соответственно; P=0,680). Кроме того, одним из отрицательных последствий применения предоперационного облучения было достоверное увеличение послеоперационной ле-
тальности, отмеченное в одном из исследований, составившее в группе хирургического лечения 2%, а в группе комбинированного — 7% [22]. Модификация методики лучевой терапии, связанная с уменьшением верхней границы полей облучения с уровня □! до уровня Ь5-Б! позвонков и применением четырехпольного облучения взамен двухпольному способствовали снижению летальности больных до 1% в группе комбинированного лечения [46]. Помимо этого, применение радиотерапии приводит к местным лучевым реакциям почти у каждого второго пациента и к длительному, вялому заживлению промежностной раны при экстирпации прямой кишки [2]. Отмечают также менее удовлетворительные результаты в отношении сексуальной и аноректальной функций после применения неоадьювантной ЛТ с последующей низкой резекцией прямой кишки [Б2].
Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) — альтернативный методика, пока не нашедшая широкого применения в лечении рака прямой кишки. ИОЛТ — это особая технология лучевого лечения, которая основывается на электронном или орто-вольтном облучении ложа опухоли во время хирургической операции. Главная привлекательность этого метода состоит в том, что можно подвести к опухоли высокие поглощенные дозы более результативно, чем это может быть достигнуто только с помощью одной конвенциональной дистанционной лучевой терапии. При этом прилежащие интактные органы можно защитить от облучения. В настоящее время задачи ин-траоперационной ЛТ определены достаточно четко: повышение абластики оперативных вмешательств; уменьшение частоты локорегионарных рецидивов; повышение общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Существуют две технические возможности интраоперационного подведения лучевой нагрузки. Первоначальный вариант — транспортировка больного в наркозе непосредственно в каньон, что сопряжено с очевидными сложностями, и облучение непосредственно в операционной, что требует оснащения последней радиационной защитой и радиоизлучаю-щей техникой. Французское мультицентровое ранди-мизированное исследование по изучению эффективности ИОЛТ в лечении рака прямой кишки Т3-4Ы+М0 (2011 г.), сравнивая результаты лечения 69 пациентов, получивших только дистанционную предоперационную лучевую терапию (40 Гр) и 73 больных с добавлением ИОЛТ 18 Гр, не показало различий по общей и безрецидивной выживаемости между группами [2Б]. Интерес к ИОЛТ рака прямой кишки вновь возро-
дился с появлением интраоперационной контактной рентгенотерапии с использованием малогабаритной рентгенотерапевтической установки !ЫТКАВЕАМ. Принцип ее работы в энергии рентгеновских лучей, которая подводится путем излучения изотопного источника в сферическом аппликаторе непосредственно к ложу удаленной опухоли. Преимущества методики в небольших размерах и мобильности аппарата, отсутствии необходимости радиационной защиты операционной, возможности защиты нецелевых тканей специальной вольфрамсодержащей резиной. Установка была разработана для лечения новообразований молочной железы и головного мозга, однако ее применение может быть обосновано при опухолях, расположенных в малом тазу, так как распространение излучения происходит в радиальном направлении на глубину не более 0,5-1 см. Метод может быть полезен в тех случаях, когда высока вероятность положительного циркулярного края резекции и при экс-трафасциальных резекциях прямой кишки. Мировой опыт использования !ЫТКАВЕАМ в лечении рака прямой кишки ограничивается несколькими публикациями. В частности, Лядов К.В. с соавторами сообщили в 2008 году о результатах применения !ЫТКАВЕАМ в лечении КРР у 20 больных, 7 из которых страдали местнораспространенным раком прямой кишки [6]. Не было отмечено клинически проявившихся как ранних, так и отсроченных лучевых реакций. Местный рецидив был отмечен у одной пациентки в области левого мочеточника, который был выведен из зоны облучения путем экранирования вольфрамирован-ной резиной. Годичная безрецидивная выживаемость была достигнута у Б пациентов из 20. Чуть более существенный опыт применения методики для рака прямой кишки был проанализирован в Кливленде [32]. Было пролечено 42 пациента, 10 из которых с первичным местнораспространенным раком прямой кишки. Было подведено Б Гр, на глубину 1 см. Общая 3-летняя выживаемость составила 65%. Не было связанных с ИОЛТ интраоперационных осложнений. Средняя продолжительность ИОЛТ была 35 минут (диапазон: 14-39). Авторы делают осторожный вывод о том, что указанная методика не уступает другим вариантам ИОЛТ и высказываются о целесообразности дальнейших исследований.
Один из нерешенных вопросов предоперационной радиотерапии рака прямой кишки — это режим подведения лучевой дозы. Существуют две основные альтернативные методики: концентрированная (интенсивная) лучевая терапия, которая проводится
в течение 5 дней крупными фракциями по 5 Гр ежедневно до СОД — 25 Гр и пролонгированный курс в течение 22-24 дней, фракциями по 1,8-2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 50,4 Гр. Операция выполняется непосредственно после окончания курса интенсивной лучевой терапии, и основной целью последней является увеличение абластичности хирургического вмешательства. Вместе с тем, пролонгированное неоадьювантное лечение, особенно в сопровождении радиомодифицирующих агентов, сопровождается большим количеством клинических регрессов, что должно способствовать увеличению доли сфинктеросохраняющих операций и снижению числа позитивных циркулярных границ резекции. Одно из первых сообщений о клиническом и даже полном регрессе опухоли после пролонгированной лучевой терапии было опубликовано Horn A. в 1990 году, где был отмечен полный регресс опухоли у 6 пациентов, что составило 4,4% [38]. Дальнейшие работы в этом направлении показали еще более обнадеживающие результаты, и уже в 2009 году главный идеолог лучевого лечения аденокарционом прямой кишки Habr-Gama A. сообщила о 65% полных клинических ответов на неоадьювантную пролонгированную хи-миолучевую терапию [34]. Кроме того, пролонгированный курс лучевой (химиолучевой) терапии за счет уменьшения размеров опухоли может способствовать увеличению расстояния от ее нижнего полюса до зубчатой линии и расширению возможностей для сфинктеросохраняющих операций [10, 59]. Вместе с тем, рандомизированное исследование Bujko K. и соавторов не подтвердило увеличения доли сфинктеро-сохраняющих вмешательств при пролонгированной неоадьювантной терапии, более того, была отмечена более высокая токсичность последней [21]. Те же результаты были получены в метаанализе 12 клинических работ, опубликованном в 2014 г. Zhou Z. и соавторами [68]. Еще одно рандомизированное исследование не выявило статистически значимых различий между пролонгированным и коротким курсами ЛТ в отношении 5-летней и безрецидивной выживаемости, а также токсичности [51]. Все больший интерес вызывает применение концентрированной лучевой терапии с отложенным на 6-9 недель хирургическим вмешательством. В таком режиме крупнофракционное облучение не уступает пролонгированному ни в отношении частоты клинических регрессов, ни в отношении снижения стадии по индексу Т и N, а также в пропорции сфинктеросохраняющих вмешательств [15]. В настоящее время в Европе проводится
многоцентровое рандомизированное исследование (RAPIDO TRIAL), целью которого является сравнение двух режимов лучевой терапии — интенсивного в дозе 25 Гр в течение 1 недели и пролонгированного в дозе 50 Гр в сочетании с химиотерапией [60]. Возможно, ожидаемые в будущем результаты этого исследования определят показания к тому или иному режиму облучения.
Радиосенсибилизация. Современный этап изучения проблемы радиомодификации пришелся на начало 80-х годов ХХ века. Было установлено, что усиление селективного лучевого воздействия на опухоль может осуществляться несколькими типами модифицирующих агентов: электроноакцепторные соединения, гипербарическая оксигенация, гипергликемия, гипертермия, а в последнее время — воздействие магнитным полем. Кроме того, весьма перспективным направлением представляется использование в комбинированном воздействии на опухоль некоторых цитостатиков — синхронизаторов митотиче-ского цикла, в частности — фторпиримидинов. Под их воздействием опухолевые клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся в фазе S и поэтому, одновременно доходят до фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению [4].
Применение гипербарической оксигенации в клинической онкологии лимитируется технической сложностью метода [4], и в лечении рака прямой кишки не используется.
Гипергликемия также не нашла широкого применения в лечении онкологических больных, так как эффективная концентрация глюкозы (22-28 ммоль/л) соответствует уровню гипергликемической комы, что является небезопасным и требует интенсивного сопровождающего лечения [4]. Тем не менее, были опубликованы несколько исследований, свидетельствующих об увеличении доли 50% клинических ре-грессов рака прямой кишки с 15 до 43% при добавлении гипергликемии к радиотерапии [43]. В связи с этим определенные надежды возлагают на селективное эндоваскулярное введение глюкозы в артерию, питающую опухоль.
Применение магнитного поля, как радиомодификатора не является рутинным методом. Публикаций о такой методике радиосенсибилизации при лечении рака прямой кишки практически нет. Интересными представляются данные отечественной работы, в основу которой положены результаты лечения 123 больных раком прямой кишки T1-4N0M0 и T2-3N1-2M0
[3]. Больные были разделены на две группы: 1 группа — 64 пациента, которым была выполнена радикальная операция. Больные второй группы (59 пациентов) получали неоадъювантное лечение по двум схемам: 30 пациентов получили предоперационнную лучевую терапию средними фракциями, у 29 больных предоперационная лучевая терапия сочеталась с проведением магнитотерапии, как радиомодифицирующего агента. При хирургическом лечении 3-летняя выживаемость составила 81,8%, при использовании лучевой терапии — 83,3% (р>0,05), а при комбинированном методе лечения с использованием магнитотерапии — 89,3% (р<0,05). Безрецидивная выживаемость за данный период времени в группах составила, соответственно, 69,9, 76,7 (р>0,05) и 82,1% (р<0,05).
Теоретические и практические аспекты использования радиомодифицирующих свойств метронида-зола, как акцептора электронов, активно изучаются с 80-х годов нашими соотечественниками, которые доказали, что коэффициент усиления радиационного воздействия метронидазола на экспериментальную опухоль находится в пределах от 1,3 до 2,1. А о применении трихопола в комбинированном лечении рака прямой кишки впервые упоминает Саркисян Ю.Х. с соавторами в 1981 году [58]. Однако серьезным лимитирующим фактором в использовании этого препарата парентерально являются побочные эффекты, в первую очередь выраженная нейротоксичность [4]. Интерес к указанному препарату возрос с внедрением методики аппликации per rectum во время облучения, что существенно снижало его токсичность. Многолетнюю работу в этом направлении проводит Барсуков Ю.А. с соавторами, создав собственный не-оадьювантный режим с полирадиомодификацией. Схема лечения включает в себя ДЛТ в дозе 40 Гр за 10 фракций, капецитабин в течение 22 дней, инфу-зии оксалиплатина трижды во время облучения, несколько сеансов локальной гипертермии и 2-кратное введение метронидазол-геля в прямую кишку. Результаты такого лечения на сегодняшний день оказались более, чем впечатляющими: среди пациентов с Т4 аденокарциномой прямой кишки 2-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 91 и 83% соответственно, а в 57,8% случаев были отмечены 3 и 4 степень патоморфоза (Dworak) [13].
Наиболее распространенный способ радиомодификации — химиотерапия. О преимуществах последней опубликовано множество исследований. В трех метаанализах, посвященных изучению эффективности химиолучевой терапии с добавлением 5-фторура-
цила, было отмечено значительное снижение частоты местных рецидивов, увеличение степени выраженности клинического регресса и патоморфоза, однако это не приводило к увеличению общей выживаемости и доли сфинктеросохраняющих операций [24, 47, 55]. Кроме того, исследование EORTC 22921 констатировало, что частота местного рецидивирования у больных, получавших неоадьювантную химиолучевую терапию (ХЛТ), не отличалась от таковой у пациентов, перенесших предоперационное лучевое лечение без радиомодификации с последующей адъювантной химиотерапией [17]. Остается также проблема отдаленного метастазирования: 36% в течение 5 лет [41], что требует применения более эффективного системного лечения. Поэтому продолжаются поиски новых радиомодифицирующих комбинаций цитостатиков, способных улучшить уже имеющиеся результаты. Наиболее перспективными в плане эффективности и низкой перекрестной токсичности являются препараты платины и ингибиторы топоизомеразы. Присоединение оксалиплатина к фторпиримидинам принесло клинические преимущества в отношении локального контроля. Инфузии оксалиплатина 130 мг/м2 в 1-й день ХЛТ и капецитабин 1000 мг/м2 с 1-го по 14-й дни с повторением курса каждые 3 недели показали увеличение частоты полных морфологических регрессов опухоли до 14-19 % [57]. Напротив, применение ири-нотекана в неоадьювантной ХЛТ не дало ожидаемых результатов. В частности, корейское исследование по изучению неоадьювантных режимов не показало прироста степени клинических и патоморфологи-ческих регрессов, 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при добавлении иринотекана в схему ХЛТ с капецитабином [44].
Стратегия «watch and wait»
Успехи химиолучевого лечения аденокарцином прямой кишки, сопровождающегося полным патологическим регрессом опухоли (pCR) привели к дискуссии о том, так уж ли необходимо в этом случае хирургическое вмешательство, и может ли консервативное лечение быть достаточным. По данным различных авторов, частота pCR колеблется от 7,5 до 30% при полирадиомодификации и добавлении БУСТа [49], а в исследовании Habr-Gama A. et al. достигает 65% [34]. Этим же коллективом авторов в 2004 году были опубликованы результаты лечения 265 больных резекта-бельным раком прямой кишки [33]. Пациенты (n=71), которые по данным МРТ расценивались как достиг-
шие полного клинического регресса, подвергались выжидательной тактике и активному наблюдению. В последующие 57 месяцев общая выживаемость в группе наблюдения составили 100%, а безрецидивная — 92%. В исследуемой группе у 2-х больных возникли рецидивы (2,6%) и им было проведено хирургическое лечение. Все остальные больные подвергались оперативным вмешательствам. После хирургического лечения указанные показатели составили 88 и 83%, соответственно. Было отмечено, что задержка хирургического лечения после ХЛТ более чем на 12 недель не оказывала отрицательного влияния на выживаемость. Такие обнадеживающие результаты дали импульс для развития указанной концепции, и уже в 2012 году появились данные метаанализа 30 публикаций с включением 650 пациентов, достигших рСК [29]. Оценивалась частота рецидивирования, безрецидивная и общая выживаемость. Низкая доля местных рецидивов, возникших после достижения полного патологического регресса, наблюдалась в работе НаЬг-Сата А. et а1. и еще одном голландском проспективном исследовании (4-6%). Все исследования были неоднородными по критериям включения, дизайну и длительности наблюдения после химиолу-чевой терапии. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости долгосрочных проспективных рандомизированных исследований на эту тему.
Заключение
Выбор тактики лечения больных раком прямой кишки должен осуществляться мультидисциплинар-ной командой в составе хирурга-проктолога, пато-морфолога, специалиста лучевой диагностики, радиолога и клинического онколога.
Развитие хирургии рака прямой кишки в отношении улучшения отдаленных результатов лечения достигло предельного уровня.
Дальнейшее совершенствование хирургических методик в основном направлено на улучшение качества жизни больных и минимизацию травмы.
Выбор тактики лечения рака прямой кишки обязательно должен основываться на данных МРТ и ТРУЗИ, диагностическая ценность которых равнозначна.
Внедрение неоадьювантной химиолучевой терапии улучшило локальный контроль, снизило частоту локорегионарных рецидивов, повысило общую и безрецидивную выживаемость.
Применение концентрированной предоперационной лучевой терапии с отложенным хирургическим вмешательством является хорошей альтернативой пролонгированному курсу и сокращает сроки лечения.
Пути совершенствования комбинированного лечения лежат в плоскости увеличения частоты полных морфологических ответов с возможным отказом у ряда больных от операции или применением локальных методов лечения.
Литература
1. Барсуков Ю.А.. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомо-дификации / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш и др. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54, № 3.
— С. 350-353.
2. Ванцинова Е.В. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с применением доопе-рационной лучевой терапии крупными и дробными фракциями / Е.В. Ванцинова, А.И. Абелевич // Актуальные вопросы колопроктологии: материалы II съезда колопроктологов России с международным участием. — Уфа, 2007. — С. 227-229.
3. Гатауллин И.Г. Радиомодификация лучевой терапии вихревыми магнитными полями при комби-нированом лечении рака прямой кишки / И.Г. Гатауллин, С.В. Петров, А.В. Жинов, С.В. Городнов // Колопроктология. — 2008. — № 3 (25).
4. Добродеев А.Ю. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого / А.Ю. Добродеев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусаба-ева // Сибирский онкологический журнал. — 2006.
— 4 (20). — С. 63-67.
5. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению в 2013 году / А.Д. Каприн, В.В. Старин-ский, Г.В. Петрова. — 2014.
6. Лядов, К.В. Первый опыт применения интраопера-ционной контактной рентгенотерапии с помощью установки 1п^аЬеат при лечении местно-распро-страненного колоректального рака / К.В. Лядов, С.Ю. Синякин, А.В. Крымский и др. // Вместе против рака: ежеквартальный научно-практический журнал. — 2008. — № 2. — С. 22-27
7. Матвеев В.Е. Комплексная лучевая диагностика рака прямой и ободочной кишок: дис. ... канд. мед. наук / В.Е. Матвеев. — СПб, 2004. — 117 с.
8. Национальное руководство по радионуклидной
диагностике. В 2 т. / под. ред. Ю.Б. Лимшманова, В.И. Чернова. — Томск: STT, 2010. — Т. 1. — 290 с.
9. Позитронная эмиссионная томография: Руководство для врачей / под ред. А.М. Гранова и Л.А. Тюти-на. — СПб: Фолиант, 2008. — 368 с
10. Расулов А.О. Химиолучевая терапия — независимый фактор увеличения числа сфинктеросохра-няющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки / А.О. Расулов, А.В. Бойко, И.В. Дрош-нева // Сборник материалов VII съезда онкологов России. — Москва, 2009. — Том. I. — С. 145-146.
11. Торопов В.Ю. Возможности эндоректальной ультразвуковой томографии в диагностике и оценке степени местной распространенности РПК: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук / В.Ю. Торопов. — М., 2004. — 26 с.
12. Чиссов В.И. Комбинированное лечение рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, С.Л. Да-рьялова и др. // Российский онкологический журнал. — 1998. — № 6. — С. 9-13
13. Barsukov Y.A. Phase II study of concomitant chemoradiotherapy with local hyperthermia and metronidazole for locally advanced fixed rectal cancer / Y.A. Barsukov, S.S. Gordeyev, S.I. Tkachev et al. // Colorectal. Dis. — 2013. — Sep. — 15 (9). — P. 1107-14.
14. Beets-Tan R.G. Rectal cancer: review with emphasis on MR imaging / R.G. Beets-Tan, G.L. Beets // Radiology. — 2004. — Vol. 232. — P. 335-346.
15. Beppu N. Short-course radiotherapy with delayed surgery versus conventional chemoradiotherapy: A comparison of the short- and long-term outcomes in patients with T3 rectal cancer / N. Beppu, N. Matsubara, M. Noda et al. // Surgery. — 2015. — Apr 18.
16. Bipat S. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging — a meta-analysis / S. Bipat, A.S. Glas, F.J. Slors et al. // Radiology. — 2004. — Vol. 232. — P. 773-783.
17. Bosset J.F. EORTC Radiation Oncology Group. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study / J.F. Bosset, G. Calais, L. Mineur, P. Maingon et al. // Lancet Oncol. — 2014. — Feb. — 15 (2). — P. 18490.
18. Brown G. Morphologic predictors oflymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison / G. Brown,
C.J. Richards, M.W. Bourne et al. // Radiology. — 2003.
— Vol. 227. — P. 371-377.
19. Brown G., Dighe S., Taylor F. et al. Rectal Cancer, Clinical Staging: CT and MRI. — [Электронный ресурс]. Current. Clinical. Oncology. — 2010. — DOI: 10.1007/978-1-60761-567-5
20. Brown G. Staging rectal cancer: endoscopic ultrasound and pelvic MRI / G. Brown // Cancer Imaging. — 2008.
— Vol. 8. — P. 43-45.
21. Bujko K. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer / K. Bujko, M.P. Nowacki, A. Nasierowska-Guttmejer et al. // Br. J. Surg. — 2006. — Vol. 93, № 10. — P. 1215-1223.
22. Cedermark B. The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial / B. Cedermark, H. Johansson, L.E. Rutqvist et al. // Cancer. — 1995. — Vol. 75, № 9. — P. 2269-2275.
23. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials // Lancet.
— 2001. — Oct 20. — 358 (9290). — P. 1291-304.
24.De Caluwe L. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer / L. De Caluwe, Y. Van Nieuwenhove, W.P. Ceelen // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013.
— CD006041.
25. Dubois J.B. Intra-operative radiotherapy of rectal cancer: results of the French multi-institutional randomized study / J.B. Dubois, E. Bussieres, P. Richaud et al. // Radiother. Oncol. — 2011. — Mar. — 98 (3). — P. 298-303.
26. Eriksen M.T. Prognostic groups in 1676 patients with T3 rectal cancer treated without preoperative radiotherapy / M.T. Eriksen, A. Wibe, J. Haffner et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2007. — 50 (2). — P. 156-164.
27. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1985. — 312 (23). — P. 1465-1472
28.Glimelius B. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer / B. Glimelius, H. Gronberg, J. Jarhult et al. // Acta Oncol. — 2003. — 42. — P. 476-492.
29. Glynne-Jones R. Critical appraisal of the 'wait and see' approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation / R. Glynne-Jones, R. Hughes // Br. J. Surg. — 2012. — Jul. — 99 (7). — P. 897-909.
30. Gualdi G.F. Local staging of rectal cancer with transrectal ultrasound and endorectal magnetic resonance imaging: comparison with histological finding / G.F. Gualdi, E. Casciani, A. Guadalaxara et al. // Dis. Colon Rectum. — 2000. — 43. — P. 338-345.
31. Gunderson L.L. Stratification of rectal cancer stage for selection of postoperative chemoradiotherapy: current status / L.L. Gunderson, M. Callister, R. Marschke et al. // Gastrointest. Cancer Res. — 2008.
— 2 (1). — P. 25-33.
32. Guo S. Intraoperative radiation therapy with the photon radiosurgery system in locally advanced and recurrent rectal cancer: retrospective review of the Cleveland clinic experience / S. Guo, C.A. Reddy, M. Kolar et al. // Radiat. Oncol. — 2012. — 110.
33. Habr-Gama A. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results / A. Habr-Gama, R.O. Perez, W. Nadalin et al. // Ann. Surg. — 2004. — 240 (4). — P. 711-717.
34. Habr-Gama A. Increasing the rates of complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a prospective study using additional chemotherapy during the resting period / A. Habr-Gama, R.O. Perez, J. Sabbaga, W. Nadalin et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2009. — Dec. — 52 (12). — P. 1927-34.
35. Halefoglu A.M. Endorectal ultrasonography versus phased-array magnetic resonance imaging for preoperative staging of rectal cancer / A.M. Halefoglu, S. Yildirim, O. Avlanmis et al. // World J. Gastroenterol.
— 2008. — Jun 14. — 14 (22). — P. 3504-10.
36. Hansen M.H. Impact of radiotherapy on local recurrence of rectal cancer in Norway / M.H. Hansen, J. Kjave, A. Revhaug et al. // Br. J. Surg. — 2007. — 94 (1). — P. 113-118.
37. Herrera L. Prognostic profile in rectal cancer / L. Herrera, M.T. Brown // Dis. Colon Rectum. — 1994. — 37 (2). — P 1-5.
38. Horn A. Tumour shrinkage and down staging after preoperative radiation of rectal adenocarcinomas / A. Horn, I. Morild, O. Dahl // Radiother. Oncol. — 1990.
— May. — 18 (1). — P. 19-28.
39. Iafrate F. Preoperative staging of rectal cancer with MR Imaging: correlation with surgical and histopathologic findings / F. Iafrate, A. Laghi, P. Paolantonio et al. // Radiographics. — 2006. — 26 (3). — P. 701-714.
40. Kapiteijn E. radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / E. Kapiteijn, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345 (9). — P. 638-64
41. Keam S.J. Oxaliplatin: in operable colorectal cancer / S.J. Keam, C.J. Dunn, D.P. Figgitt // Drugs. — 2005. — 65 (1). — P. 89-96.
42. Kim S.H. Accuracy of MRI for Predicting the Circumferential Resection Margin, Mesorectal Fascia Invasion, and Tumor Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer / S.H. Kim, J.M. Lee, H.S. Park et al. // J. Magn. Res. Imag. — 2009. — 29. — P. 1093-1101.
43. Krimker V.M. The use of artificial hyperglycemia in the radiotherapy of patients with rectal cancer / V.M. Krimker, G.V. Goldobenko, E.L. Ozhiganov et al. // Vopr. Onkol. — 1986. — 32 (10). — P. 40-6.
44. Lee S.U. Comparison of two preoperative chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: capecitabine alone versus capecitabine plus irinotecan / S.U. Lee, D.Y. Kim, S.Y. Kim et al. // Radiat. Oncol. — 2013. — 258.
45. Majbar M.A. Risk factors for anastomotic leakage after anterior resection for rectal adenocarcinoma / M.A. Majbar, O. Elmalki Hadj, A.El. Souadka et al. // Tunis Med. — 2014. — Jul. — 92 (7). — P. 493-6.
46. Martling A.L. Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in County of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basinstoke Bowel Cancer Research Project / A.L. Martling, T. Holm, L.E. Rutqvist et al. // Lancet. — 2000. — 356 (9224). — P. 93-96.
47. McCarthy K. Preoperative chemoradiation for non-metastatic locally advanced rectal cancer / K. McCarthy, K. Pearson, R. Fulton, J. Hewitt // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — CD008368.
48. Merkel S., Mansmann U., Hohenberger W. et al. Time to locoregional recurrence after curative resection of rectal carcinoma is prolonged after neoadjuvant treatment. A systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2009; [Epub ahead of print]. — «Accepted Article»; doi: 10.1111 /j. 1463-1318.2009.02110.x.
49. Mohiuddin M. Neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer: 5-year updated results of a randomized phase 2 study of neoadjuvant combined modality chemoradiation for distal rectal cancer / M. Mohiuddin, R. Paulus, E. Mitchell et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2013. — Jul 1. — 86 (3). — P.523-8.
50. Nagtegaal et al. — 2002
51. Ngan S.Y. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with
T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. / S.Y. Ngan, B. Burmeister, R.J. Fisher et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Nov. 1. — 30 (31). — P. 3827
52. Parc Y. Preoperative radiotherapy is associated with worse functional results after coloanal anastomosis for rectal cancer / Y. Parc, M. Zutshi, S. Zalinski, R. Ruppert et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2009. — Dec. — 52 (12). — P. 2004-14.
53. Peeters K.C. The TME trial after a median follow-up of 6 years. Increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma / K.C. Peeters, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // Ann. Surg. — 2007. — 246 (5). — P. 693-701.
54. Rafaelsen S.R. Transrectal ultrasound and magnetic resonance imaging measurement of extramural tumor spread in rectal cancer / S.R. Rafaelsen, C. Vagn-Hansen, T.P. S0rensen et al. // World J. Gastroenterol.
— 2012. — Sep. 28. — 18 (36). — P. 5021-6.
55.Rahbari N.N. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials / N.N. Rahbari, H. Elbers, V. Askoxylakis et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2013. — Dec. — 20 (13). — P. 4169-82.
56. Raman S.P.. Evolution of imaging in rectal cancer: multimodality imaging with MDCT, MRI, and PET / S.P. Raman, Y. Chen, E.K. Fishman // J. Gastrointest. Oncol. — 2015. — Apr. — 6 (2). — P. 172-84. — doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.108.
57. Rxdel C. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin and radiation for rectal cancer / C. Rxdel, G.G. Grabenbauer, T. Papadopoulos et al. // J. Clin. Oncol. — 2003. — 21.
— P. 3098-3104
58. Sarkisian Iu.Kh. Experience in using trichopol in the combined radiation therapy of rectal cancer / Iu.Kh. Sarkisian, A.M. Antonova, S.S. Voronina et al. // Med. Radiol. (Mosk.).—1981. — Aug. — 26 (8). — P. 7-11.
59. Sauer R. Preoperative versus postoperative radiochemotherapy for rectal cancer / R. Sauer, H. Becker, W. Hohenberger et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — 351 (17). — P. 1731-1740
60. Siegel R. Preoperative short-course radiotherapy versus combined radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: a multi-center prospectively randomised study of the Berlin Cancer Siciety / R. Siegel, S. Burock,
K.-D. Wernecke et al. // BMC Cancer. — 2009. — 9 (50). — Doi: 10.1186/1471-2407-9-50.
61. Steele G.D. National Institutes of Health consensus development conference statement — adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer / G.D. Steele, L.H. Augenlicht, C.B. Begg et al. // JAMA.
— 1990. — 264 (11). — P. 1444-1450.
62. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer // N. Engl. J. Med. — 1997. — 336 (14). — P. 980-987.
63. Valentini V. Multidisciplinary rectal cancer management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2) / V. Valentini, C. Aristei, B. Glimelius et al. // Radiother. Onclol. — 2009. — 92 (2). — P. 148-163.
64. Van Cutsem E. The diagnosis and management of rectal cancer: expert discussion and recommendations derived from the 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2007 / E. Van Cutsem, M. Dicato, K. Haustermans et al. // Ann. Oncol. — 2008. — 19 (6) (Suppl.). — P. vi1-vi8.
65. Visser O. The Influence of total mesorectal excision on local recurrence and survival in rectal cancer patients: a population-based study in Greater Amsterdam / O. Visser, R. Bakx, F.A. Zoetmulder et al. // J. Surg. Oncol. — 2007. — 95 (6). — P. 447-454.
66. Wolmark N. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. / N. Wolmark, H.S. Wieand, D.V. Hyams et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — 92 (5). — P. 388-396.
67. Zhang N. Effect of preoperative long course radiotherapy on anastomotic leakage after low anterior resection for rectal cancer: a Meta-analysis / N. Zhang, X. Su // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi.
— 2014. — Aug. — 17 (8). — P. 820-4.
68. Zhou Z.R. Short-course preoperative radiotherapy with immediate surgery versus long-course chemoradiation with delayed surgery in the treatment of rectal cancer: a systematic review and meta-analysis / Z.R. Zhou, S.X. Liu, T.S. Zhang, L.X. Chen et al. // Surg. Oncol. — 2014. — Dec. — 23 (4). — P. 211-21.
