CC BY
82
Медицинская Иммунология 2003, Т.5, №3-4 © 200j, СПб РО РААКИ
МУКОЗНЫЙ ИММУНИТЕТ И МУКОЗНЫЕ ВАКЦИНЫ
МУКОЗАЛЬНЫЕ И СИСТЕМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН ССАЛЬПИНГООФОРИТОМ И ПОПЫТКА ИХ КОРРЕКЦИИ ПРЕПАРАТОМ КИПФЕРОН.
Архипов С.Н., Федорова И.М.. БляхерМ.С.. Капустин И.В., Алешкин В.А., ШайковК.А., Панурина Р.Л.
ГУ Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского
Целью настоящего исследования было изучение эффективности КИПферона, который представляет собой смесь комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) и а2-интерферона при терапии больных с обострением хронического двустороннего сальпингоофо-рита.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 32 женщины 17-40 лет с обострением хронического двустороннего сальпингоофорита. В контрольной группе больные (n=12) получали традиционное лечение. Другая группа (п=20) дополнительно получала курс КИПферона в вагинальных суппозиториях.
До и после лечения обследование проводилось по следующим показателям: клинические проявления болезни, наличие урогенитальных инфекций, состояние микробиоценоза урогенитального тракта, общий анализ крови, субпопуляционный состав лимфоцитов крови, уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови и в вагинальном секрете, способность лейкоцитов периферической крови к продукции интерферонов (IFN).
Результаты. До лечения у больных была снижена относительная и абсолютная численность лимфоцитов в целом, атакжеСБЗ ,CD4 , CD8 лимфоцитов и отношения CD4 /CD8 . Выявлялось резкое снижение индуцированной продукции а- и y-IFN при сохранении нормального уровня сывороточного IFN и его спонтанной продукции. У больных с легкой формой заболевания способность к продукции y-IFN (22±9 Ед/мл) была выше, чем при состоянии средней тяжести (6,4±2 Ед/мл). Концентрация Ig G, Ig М, IgA в вагинальном секрете при обострении хронического сальпингоофорита была несколько повышена, а секреторного IgA - снижена.
После лечения клиническое выздоровление наступило у 83% женщин группы, применявших КИПферон, и у 73% женщин контрольной группы. Элиминация патогенной микрофлоры произошла у 67 и 43% женщин соответственно. Однако несмотря на выраженный клинический эффект проведенной терапии, нами не было обнаружено статистически достоверных изменений ни в субпо-пуляционном составе лимфоцитов ни в интерфероновом статусе больных обеих групп. Иначе обстояло дело с показателями гуморального иммунитета, особенно местного. В сыворотке крови больных перед началом лечения концентрация IgM был повышена. После лечения уровень IgM в обеих группах снижался. В группе, получавшей КИПферон, дополнительно отмечалось снижение концентрации IgA.
Особенно значительные изменения после лечения наблюдались в иммуноглобулиновом составе секрета. В ва-
гинальном секрете больных был самым значительным и самым вариабельным компонентом: его концентрация колебалась от 75 до 8930 мкг/мл. После лечения уровень снижался в секрете только тех больных, у которых он исходно был выше ЗООмкг/мл. Именно у этих больных исходное снижение секреторного ^А в вагинальном секрете было выражено сильнее всего - вплоть до полного отсутствия. Таких больных (подгруппа А) среди получавших КИПферон, оказалось 55%, в контрольной группе -58%.
После лечения без применения КИПферона уровень секреторного ^А повысился только у 2 больных; у остальных он не изменялся или даже снижался. В то же время в группе, получавшей КИПферон, увеличение продукции секреторного ^А в большей или меньшей степени происходило у всех больных: средний прирост секреторного ^А у больных подгруппы Б составлял +7,3 мкг/мл, а у больных подгруппы А - всего +0,6.
Заключение. Отсутствие динамики в субпопуляци-онном составе лимфоцитов и показателях интерфероно-вого статуса в группе больных, получавших КИПферон, наряду с более эффективным уменьшением воспалительного процесса в половых путях и подавлением патогенных микроорганизмов, указывает на то, что действие КИПферона в данном случае имело не системный, а местный характер.
Создается впечатление, что повышение уровня секреторного ^А во влагалище является наиболее важным фактором санации половых путей при лечении сальпингоофорита. Лечение КИПфероном дополнительно повышает содержание секреторного ^А на слизистых и обеспечивает лучший терапевтический эффект по сравнению с базовой терапией. При этом, однако, не происходит коррекции иммунодефицита и нарушений интерфероно-вого статуса, т.е. тех нарушений, которые способствуют сохранению в организме больного условно-патогенных возбудителей. По-видимому, для закрепления положительного эффекта, достигнутого с помощью КИПферона, лечение таких больных целесообразно дополнять другими иммуномодуляторами.
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА МУКОЗАЛЬНЫЕ ВАКЦИНЫ
Егорова Н.Б.
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова РАМН, Москва, Россия
Являясь частью иммунной системы организма, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, характеризуется особенностями строения и разно-направленностью функций. Возможность создания иммунитета при введении антигенов через слизистые оболочки установлена ранее в многочисленных исследованиях. Однако только достижения иммунологии, сформулировавшие концепцию наличия двух типов СБ4 Т-лим-фоцитов (ТЫ и ТЬ2), а также установившие функциональную роль цитокинов как медиаторов, необходимых
для развития и взаимодействия органов иммунитета, позволили обосновать и объяснить ряд особенностей, характерных для непарентеральных методов иммунизации, в том числе и при вакцинации через дыхательные пути.
Установлено, что в лимфоидных органах слизистых оболочек CD4 лимфоциты дифференцируются в основном в направлении Th2 хелперов, секретирующих IL-4, IL-5, ILIO и другие. Если IL-4 является ведущим в переключении В-лимфоцитов на синтез IgE, то IL-5 играет ключевую роль в переключении В-клеток на синтез IgA. В-лимфоциты в этом случае превращаются в IgA-плазматические клетки, преимущественное образование которых и является одной из главных особенностей мукозального иммунитета.
При иммунизации кроликов аэрозольным методом поликомпонентной вакциной ВП-4, состоящей из антигенов стафилококка, клебсиеллы пневмонии, протея и кишечной палочки, были изучены некоторые показатели местного и системного гуморального иммунитета. Через 1, 7, и 14 суток после трех- и пятикратной аэрозольной иммунизации в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) и смывах из носа выявлено значительное нарастание общего IgA и титра антител к микробным компонентам вакцины, причем в БАЛЖ эти показатели были выше, чем в смывах из носа. Важно, что в сыворотке крови этих же кроликов происходило также существенное увеличение антител, IgA не имел значимой динамики, но увеличивалось количество IgG в крови. Аналогичные результаты были получены при интраназальной иммунизации этим же препаратом, но в этом случае титры исследуемых показателей были несколько ниже. При двух- и трехкратной пероральной иммунизации уровни антител в сыворотке крови были сопоставимы с данными, полученными при однократной подкожной вакцинации.
Эти данные подтверждены при изучении динамики образования антителообразующих клеток (АОК) при разных методах введения антигенов. При аэрозольной иммунизации раннее и интенсивное образование АОК происходило в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой дыхательных путей. При достаточной дозе антигена и кратности его введения АОК выявляли также в ткани селезенки и отдаленных лимфатических узлах.
Таким образом, мукозальные вакцины обеспечивают ранние и интенсивные иммунологические сдвиги в региональном к месту введения лимфоидном аппарате, а также системный иммунитет и иммунологическую память.
Интересной особенностью метода введения антигенов через слизистую дыхательного тракта является то, что при высоком уровне создаваемого иммунитета сенсибилизация вводимым антигеном развивается в меньшей степени, чем при подкожном методе аппликации. При аэрозольной иммунизации столбнячным анатоксином морских свинок, средний уровень антитоксина в крови составил (3,4±0,8) АЕ/мл, а тяжелый и смертельный анафилактический шок зафиксирован у(16,0±7,5)%, животных, тогда как у подкожно вакцинированных свинок при уровне антитоксина (2,5±1,0) АЕ/мл анафилактический шок отмечен у (90±6,5)% животных. Такие же данные получены при других дозах антигенов и уровнях антитоксина в крови. Выявленная закономерность сохранялась в течение 9 месяцев после вакцинации. Аналогичные данные получены на модели дифтерийного анатоксина. Полученные результаты подтверждают, что для мукозального иммунитета характерно переключение резидентных в слизистой В-клеток на синтез IgA, а не IgE изотипа, способствующее меньшей степени сенсибилизации.
ИММУНИЗАЦИЯ ЧЕРЕЗ ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ - ОДИН ИЗ ПУТЕЙ СНИЖЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ Ефремова В.Н.
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова РАМН, Москва, Россия
Метод введения лекарственных веществ через органы дыхания известен со времен античной медицины, привлекая своей простотой и физиологической комфортностью. В процессе освоения метода установлена возможность его использования для вакцинации против инфекций с разной локализацией возбудителей заболеваний. Несмотря на длительную историю взлетов и падений интереса к данной проблеме, до сегодняшнего дня сохранились вопросы, интересующие научную общественность, в частности такие, как соотношение эффективности и безопасности метода иммунизации через дыхательные пути. В свете изложенного представлены результаты экспериментального исследования развития сенсибилизации в процессе интраназальной и аэрозольной иммунизации морских свинок. Изучено также влияние этих методов на развитие аллергических реакций при применении их в комбинации с подкожным методом вакцинации. Критерием оценки развития сенсибилизации у животных является выраженность анафилактической реакции активной (шок) и пассивной (феномен Овери). Для иммунизации использовали препараты бесклеточной антистафилококковой вакцины НИИВС им.И.И.Мечникова РАМН и ботулинические анатоксины типов В и А, являющиеся примером вакцин в виде аэрозоля против инфекций с локализацией возбудителя заболеваний вне дыхательных путей. Состояние иммунитета оценивали по протективной активности, титрам специфических антител (АТ и уровню антитоксина в крови. Установлено, что у животных, привитых антистафилококковой вакциной как интраназальным, так подкожным методами, выживаемость после заражения была достаточно высокой при равном уровне АТ в крови. В то же время существенные различия выявлены при оценке показателей сенсибилизации организма: у привитых интраназальным методом реакция пассивной кожной анафилаксии (ПКА) была отрицательной, у привитых подкожным методом зарегистрирована кожная реакция, равная 5-7,3 мм. Исследование комбинации методов показало: в том случае, когда интраназальное введение вакцины предшествовало подкожному, у привитых животных отмечали более высокий уровень АТ и более высокую протективную активность при отсутствии развития ПКА. При подкожном или подкожно-аэрозольном методах иммунизации у животных регистрировали развитие ПКА в показателях, развных 7-10 мм.
Аналогичные закономерности установлены при иммунизации животных анатоксинами аэрозольным методом и его комбинацией с подкожным методом. Показано, что при равном уровне иммунитета индекс интенсивности шока был в 7 раз ниже в случае аэрозольной иммунизации, при подкожной - реакция ПКА была отрицательной. В то же время у подкожно привитых животных по показателям ПКА состояние сенсибилизации было значительным и носило длительный характер, до 60 суток (срок наблюдения). Изучение комбинации методов показало, что оптимальным с точки зрения развития иммунитета и сенсибилизации являлся аэрозольно-подкожный метод.
Представленные данные свидетельствуют о том, что введение вакцин через дыхательные пути создает оптимальные условия для развития иммунитета и снижает вероятность развития аллергических реакций после вакцинации. Полученные экспериментальные данные послужили ос-
“Дни иммунологии в СПб ‘2003”
Медицинская Иммунология
нованием для использования комбинированного интера-назально-подкожного метода для вакцинации людей, в частности, поликмпонентной вакциной, одним из компонентов которой является антиген Staphylococcus aureus.
IgA КАК ФАКТОР ИММУНИТЕТА КУСЛОВНО-ПАТОГЕННЫМ МИКРООРГАНИЗМАМ
Краснопрошина Л.И.. Слатинова О.В., Сходова С. А.
НИИ Вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН, Москва
В практику здравоохранения достаточно широко вошли бактериальные терапевтические вакцины, имеющие в своем составе от 4 до 19 антигенов условно-патогенных микроорганизмов. Вакцины применяются для коррекции иммунитета у детей, страдающих частыми ОРВИ, хроническими заболеваниями ЛОР-органов, а также при лечении бронхиальной астмы смешанного генеза у взрослых и детей. Ранее было установлено, что результатом назального и орального примененения терапевтической вакцины ВП-4 обычно является иммуномодуляция, в результате которой исходно низкое содержание IgA в сыворотке и слюне повышается, исходно высокое - заметно снижается с последующей нормализацией. Последнее, очевидно, зависит от снижения уровня воспалительного процесса в слизистых оболочках. Целью данного исследования являлось изучение влияния бактериальных свойств терапевтической вакцины ВП-4 на общий уровень различных иммуноглобулинов сыворотки и слюны больных, а также - на титр антител различных изотипов, специфичных к антигенам, входящим в состав вакцин. Общий уровень иммуноглобулинов, а также наличие антител к антигенам E. coli, Proteus wilgaris, Kl. pneumoniae, Staph, aureus оценивали в И ФА с с использованием соответствующих антител к изотипам IgM, IgG, IgA, slgA. Работа была проведена на двух группах пациентов - взрослых и детях, страдающих бронхо-легоч-ными заболеваниями, частыми эпизодами ОРВИ, заболеваниями ЛОР органов.
Больные получали вакцину ВП-4, согласно инструкции, назально-оральным способом. Среднее содержание иммуноглобулинов в сыворотке больных до вакцинации составляло: IgM - 2,2±0,1; IgA - 1,52+0,26; IgG - 13,3±1,5 мг/мл. Таким образом, уровень IgA был в 8,75 раз ниже, чем ypoBeHblgG. Вместе с тем, титр антител изотипа IgA, специфичных к кишечной палочке, стафилококку, протею и клебсиеллам был в 2-4 раза выше, чем титр соответствующих IgG. Он колебался от 1:10240 (к антигенам S.aureus или E. coli) до 1:640 (к антигенам Kl. pneumoniae или Proteus vulgaris). Следовательно, в сыворотке крови лиц, страдающих хроническими заболеваниями, поражающими слизистую ЛОР органов и бронхо-лёгочного аппарата, значительная часть антител, специфичных к микроорганизмам условно-патогенной флоры, относится к изотипу IgA. Применение вакцины ВП-4 приводило к некоторому повышению уровня упомянутых антител обоих изотипов без значительного нарушения равновесия между ними. Общий вывод заключается в том, что хронические микробные поражения слизистой оболочки дыхательного тракта приводят к развитию генерализованной реакции мукозного иммунитета, которая не всегда обеспечивает устойчивое выздоровление. Можно предположить, что действие вакцины ВП-4 заключается как в усилении специфического компонента иммунитета, т.е. повышении титра антител, так и в десенсибилизации, снижении уровня воспалительной реакции, сопровождающей выделение соответствующих факторов активированными лимфоцитами слизитой оболочки.
ХАРАКТЕРИСТИКА МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ НАЗАЛЬНО-ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ ВАКЦИНЫ
Курбатова Е.А.. Семенова И.Б., Сходова С.А., Кущенко О.М.
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова РАМН, Москва, Россия
Многолетняя история применения вакцинных препаратов непарентеральными методами доказала их эффективность при многих инфекционных заболеваниях.
В НИИВС им.И.И.Мечникова РАМН разработана и разрешена к применению в практике здравоохранения РФ терапевтическая бактериальная поликомпонентная вакцина ВП-4. В состав ВП-4 входит липополисахарид (ЛПС), ассоциированный с белком наружной мембраны грамотрицательных микроорганизмов, пептидогликан, тейховевые кислоты и лабильные белковые компонентны. Известно, что полисахаридные и липолисахаридные препараты, являясь Т-независимыми антигенами, не способны вызывать длительного иммунного ответа и иммунологической памяти. Этот недостаток преодолевают при соединении их с белковым носителем.
Изучение показателей местного иммунитета при назаль-но-пероральном методе введения ВП-4, проведенное на контрастных по возрасту контингентах (дети дошкольного возраста, дети школьного возраста, лица пожилого возраста), выявило повышение уровня э^А, а также титров специфических антител к бактериальным компонентам вакцины во всех исследуемых группах. Повышение уровня б^А в слюне регистрировали на протяжении 2-х месяцев после введения ВП-4 (срок наблюдения). У детей с нарушениями в иммунном статусе выявлено иммуномодулирующее действие ВП-4 на титры антител к компонентам вакцины, и иммунокорригирующие влияние на содержание субпопуляций лимфоцитов в крови. Динамика иммунологических показателей коррелировала с профилактическим эффектом на заболеваемость острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) у детей. У пожилых лиц с возрастным снижением содержания субпопуляций лимфоцитов отмечали их повышение.
Корригирующее влияние вакцины на показатели клеточного звена иммунитета свидетельствует о том, что при назально-пероральном методе введения действие вакцины не ограничено только системой мукозального иммунитета.
Разработанная конструкция терапевтической поли-компонентной вакцины представляет собой естественный комплекс ЛПС с белковым носителем, обеспечивая длительный мукозальный иммунный ответ при одновременном влиянии на системные иммунологические реакции. Это проявляется долговременным положительным клиническим эффектом ВП-4 при хронических воспалительных заболеваниях и при профилактике ОРЗ у детей.
МУКОЗНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ - НОВЫЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛяшенкоВ.А.. Александер С.К., Ковалёва Л.Г., ЮминоваН.В.
ГУ НИИ Вирусных препаратов им. О.Г Анджапаридзе РАМН, Москва
Традиционные методы оценки эффективности мукоз-ных вакцин были основаны, главным образом, на определении ^А антител в содержимом серозных полостей и в крови вакцинированных животных или человека. В на-
стоящее время исследуются конкретные механизмы защиты слизистых от инфекций, причем большое внимание уделяется Т-хелперам первого типа и связанному в ними синтезу гамма-интерферона. Оказалось, например, что линия мышей IFNy(-/-) высоко чувствительна к заражению Haelicobacter. Оказалось также, что устойчивость HIV-положительных людей к инфекции, вызываемой Microsporidium, прямо зависит от наличия в их крови достаточного количества CD4 лимфоцитов и гамма-интерферона. Иначе говоря, конкретная иммунная защита слизистых зависела от медиаторов «провоспалитель-ного» типа и от цитотоксических клеток, размножению которых способствуют Т-хелперы первого типа. Иногда это удавалось доказать непосредственно - так, мышей nude излечивали от генитальной инфекции, вызванной возбудителем трахомы, репопулируя их клетками линии Т-хелперов именно первого типа (второй тип был менее эффективен). Клинические наблюдения подтвердили, что защита слизистой (например, при язвенном колите) начинается с накопления и активации CD4 Т-лимфоцитов и интенсивного синтеза IL-ф, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, IFNy.
Пополнились данные о локализации местной иммунной реакции - так, показано образование специфичных к возбудителю IgA в слизистой желудка людей, пораженных Haelicobacter ( в сыворотке при этом накапливались соответствующие IgG).
В исследовании, проведенном на взрослых женщинах, ещё раз было подтверждено развитие синтеза IgA-антител в слизистых, отдалённых от места внесения антигена: интраназальная вакцинация антигенами холерного микроба «вооружала» антителами слизистую влагалища и прямой кишки. Новые эксперименты на мышах показали, что «хоуминг» иммунных лимфоцитов в слизистых избирателен: при вакцинации ротавирусом через желудочно-кишечный тракт В-лимфоциты, ответственные за синтез IgA, накапливались в верхних дыхательных путях, а иммунные CTL - в бронхиальном дереве животных. В целом, «хоуминг» обусловливается веществами клеточной адгезии. Так, при пероральном заражении мышей Haelicobacter накопление Т-лимфоцитов в слизистой желудка было связано с высокой концентрацией в ней адрессина MADCAM-1.
Следует отметить, что вирусные инфекции верхних дыхательных путей человека заметно нарушают мукозный иммунитет, приводя к накоплению условно-патогенных бактерий на слизистой носоглотки и поражению ими среднего уха. Сходным может быть и воздействие вирусов на другие слизистые. В экспериментальных системах были сделаны попытки предупреждать или лечить генитальный герпес мышей местным применением адъюванта - олигонуклеотида CpG. Во многих случаях адъювант способствовал излечению - титр вируса был заметно ниже, чем в контроле, отмечено местное повышение концентрации IFNy, IL-12, IL-18, Rants фактора. Но этот результат не мог быть достигнут у мышей, дефицитных по IFNy. Как было выяснено, последний мог быть использован как эффективный адъювант при интрана-зальной иммунизации мышей гриппозной вакциной, повышая уровень синтеза специфических антител и защищенности животных от контрольного заражения.
Общий итог перечисленных наблюдений заключается в том, что мукозный иммунитет при местных инфек-
ционных поражениях слизистой формируется, в первую очередь, при активном участии Т-хелперов первого типа, и чрезвычайно важную, координирующую функцию в нём играет у-интерферон.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ В СЛЮНЕ АНТИТЕЛ РАЗЛИЧНЫХ ИЗОТИПОВ, СПЕЦИФИЧНЫХ К КОМПОНЕНТАМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ
СходоваС.А.. Краснопрошина Л.И.,
Панурина Р.Л.
НИИ Вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН
В литературе имеются противоречивые сведения об изменении титра антител в слюне пациентов, получивших бактериальные терапевтические вакцины путем аппликации на слизистую носоглотки. Большинство авторов не отмечали нарастания титра антител в слюне, но в работе Н.Б.Егоровой с соавторами показано, что после введения вакцины ВП-4 наблюдается нарастание антител до титра 1:32 - 1:64. Целью настоящего исследования являлось изучение влияния ВП-4 на уровень антител различных изотипов к антигенам, входящим в состав вакцины и на уровень иммуноглобулинов в слюне пациентов до и после назально-орального введения препарата. Уровень иммуноглобулинов в слюне - IgM, IgG, IgA, slgA, а также антител тех же изотипов определяли в ИФА с использованием соответствующих антисывороток. Под наблюдением находилась группа детей в возрасте от 4 до 14 лет и группа взрослых пациентов, страдающих хроническими заболеваниями носоглотки и бронхолёгочного аппарата. Установлено, что уровень иммуноглобулинов в слюне детей и взрослых несколько различался. До вакцинации у взрослых наблюдалось большее содержание IgM и IgG (14,38±3,9 и 26,66± 10,6 мг/мл, соответственно). У детей эти показатели составляли 9,86±2,8 и 16,9±2,4, соответственно. У детей в слюне содержалось больше IgA - 127,5±4,9 и slgA - 105,7±3,6. У взрослых эти показатели составляли 84,0±6,5 и 24,6± 10,6. После вакцинации уровень slgA в слюне детей снизился, а остальные показатели остались на прежнем уровне. В слюне взрослых повысился уровень IgA.
Установлено, что в слюне пациентов - как детей, так и взрослых - до вакцинации преобладали антитела изотипа А, они определялись у 100% обследованных лиц, и их титр колебался от 1:256 до 1:1024 (для антител различной специфичности). Наиболее высокими были титры антител к Staphilococcus aureus. Антитела изотипа IgG были определены у 80% обследованных лиц - в титре от 1:2 до 1:8. Антитела изотипа IgM были обнаружены только у 20% пациентов - также в низких титрах. После вакцинации титры антител различных изотипов возрастали в 2 - 4 раза. Полученные данные доказывают развитие иммунной реакции почти исключительно мукозного типа. У детей она была ещё сильнее, чем у взрослых. Снижение содержания slgA в слюне детей после вакцинации ( при повышении титров соответствующих антител) подтверждает более высокую чувствительность их слизистой к десенсибилизирующему действию вакцины.
