CC BY
78
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
https://doi.oig/10.36233/0507-4088-82 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Мукозальный иммунитет и вакцины против вирусных инфекций
Зайнутдинов С.С., Сиволобова Г.Ф., Локтев В.Б., Кочнева Г.В.
ФБУН Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор), 630559, Новосибирская область, Кольцово, Россия
Иммунитет слизистых оболочек (СО) реализуется через структурно-функциональную систему, называемую мукозо-ассоциированной лимфоидной тканью (МАЛТ; mucosa-associated lymphoid tissue, MALT). МАЛТ подразделяется на части (кластеры) в зависимости от их анатомического расположения, однако все они имеют идентичное строение: слой слизи, эпителиальная ткань, собственная пластинка СО и лимфоидные фолликулы. Плазматические клетки МАЛТ вырабатывают уникальный тип иммуноглобулинов (Ig) - IgA, обладающий способностью к полимеризации. При мукозальной иммунизации преобладающей формой этих антител (АТ) является секреторный димер (sIgA), в больших количествах концентрирующийся в СО. Мукозальные IgA действуют как первая линия защиты и эффективно нейтрализуют вирусные агенты на уровне входных ворот инфекции, предотвращая поражение эпителиальных клеток и генерализацию инфекционного процесса.
На сегодняшний день лицензированы несколько мукозальных противовирусных вакцин, в состав которых входят аттенуированные штаммы соответствующих вирусов: полиомиелита, гриппа, ротавируса. Несмотря на огромные успехи, достигнутые с применением этих вакцинных препаратов, в частности по ликвидации полиомиелита, существенными недостатками использования аттенуированных вирусных штаммов, входящих в их состав, являются риск реактогенности и возможность реверсии к вирулентному штамму в процессе вакцинации. Тем не менее именно мукозальная вакцинация, имитируя естественное инфицирование, способна индуцировать быстрый и эффективный иммунный ответ и таким образом способствовать предотвращению, а возможно, и остановке вспышек многих вирусных инфекций.
В настоящее время клинические испытания успешно проходит целый ряд интраназальных вакцин, основанных на новом векторном подходе, при котором для доставки протективно значимых иммуногенов патогенных вирусов используются безопасные вирусные векторы. Самым тестируемым вектором для интрана-зальных вакцинных препаратов является аденовирус, а наиболее значимым иммуногеном - S-белок SARS-CoV-2. Исследуются также мукозальные векторные вакцины против респираторно-синцитиального вируса человека и вируса иммунодефицита человека 1 типа на основе вируса Сендай, способного бессимптомно реплицироваться в клетках бронхиального эпителия.
Ключевые слова: обзор; слизистые оболочки; мукозальные вакцины; иммуноглобулины класса А (IgA);
респираторные вирусные инфекции Для цитирования: Зайнутдинов С.С., Сиволобова Г.Ф., Локтев В.Б., Кочнева Г.В. Мукозальный иммунитет и вакцины против вирусных инфекций. Вопросы вирусологии. 2021; 66(6): 399-408. DOI: https://doi. org/10.36233/0507-4088-82
Для корреспонденции: Кочнева Галина Вадимовна, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник, заведующая лабораторией вирусных гепатитов, ФБУН Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) (ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора), 630559, Новосибирская область, Кольцово, Россия. E-mail: kochneva@vector.nsc.ru; g.v.kochneva@yandex.ru
Участие авторов: Зайнутдинов С.С. - поиск и анализ литературы, написание первоначального текста; Сиволобова Г.Ф. - поиск и анализ литературы, написание первоначального текста; Локтев В.Б. - написание и утверждение окончательного варианта статьи, общее руководство; Кочнева Г.В. - написание окончательного текста статьи, общее руководство.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» ГЗ-37/21. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 08.10.2021 Принята в печать 14.11.2021 Опубликована 30.12.2021
REVIEWS
REVIEW ARTICLE
https://doi.org/10.36233/0507-4088-82
Mucosal immunity and vaccines against viral infections
Sergei S. Zainutdinov, Galina F. Sivolobova, Valery B. Loktev, Galina V. Kochneva
FSBI State Scientific Center of Virology and Biotechnology «Vector» of the Federal Service for Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Welfare (Rospotrebnadzor), 630559, Novosibirsk Region, Kol'tsovo, Russia
Mucosal immunity is realized through a structural and functional system called mucose-associated lymphoid tissue (MALT). MALT is subdivided into parts (clusters) depending on their anatomical location, but they all have a similar structure: mucus layer, epithelial tissue, lamina propria and lymphoid follicles. Plasma cells of MALT produce a unique type of immunoglobulins, IgA, which have the ability to polymerize. In mucosal immunization, the predominant form of IgA is a secretory dimer, sIgA, which is concentrated in large quantities in the mucosa. Mucosal IgA acts as a first line of defense and neutralizes viruses efficiently at the portal of entry, preventing infection of epithelial cells and generalization of infection.
To date, several mucosal antiviral vaccines have been licensed, which include attenuated strains of the corresponding viruses: poliomyelitis, influenza, and rotavirus. Despite the tremendous success of these vaccines, in particular, in the eradication of poliomyelitis, significant disadvantages of using attenuated viral strains in their composition are the risk of reactogenicity and the possibility of reversion to a virulent strain during vaccination. Nevertheless, it is mucosal vaccination, which mimics a natural infection, is able to induce a fast and effective immune response and thus help prevent and possibly stop outbreaks of many viral infections. Currently, a number of intranasal vaccines based on a new vector approach are successfully undergoing clinical trials. In these vaccines, the safe viral vectors are used to deliver protectively significant immunogens of pathogenic viruses. The most tested vector for intranasal vaccines is adenovirus, and the most significant immunogen is SARS-CoV-2 S protein. Mucosal vector vaccines against human respiratory syncytial virus and human immunodeficiency virus type 1 based on Sendai virus, which is able to replicate asymptomatically in cells of bronchial epithelium, are also being investigated.
Key words: review; mucous membranes; mucosal vaccines; class A immunoglobulins (IgA); respiratory viral infections
For citation: Zainutdinov S.S., Sivolobova G.F., Loktev V.B., Kochneva G.V. Mucosal immunity and vaccines against viral infections. Problems of Virology (Voprosy Virusologii). 2021; 66(6): 399-408 (In Russ.). DOI: https:// doi.org/10.36233/0507-4088-82
For correspondence: Galina V. Kochneva, Dr.Sci. (Biol.), Leading Researcher, Head of the Viral Hepatitis Laboratory, FSBI State Scientific Center of Virology and Biotechnology «Vector» of the Federal Service for Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Welfare (Rospotrebnadzor) (FSBI SRC VB «Vector»), 630559, Novosibirsk Region, Kol'tsovo, Russia. E-mail: kochneva@vector.nsc.ru; g.v.kochneva@yandex.ru Information about the authors: Zainutdinov S.S., http://orcid.org/0000-0001-5818-4402 Sivolobova G.F., http://orcid.org/0000-0002-8362-0314 Loktev V.B., https://orcid.org/0000-0002-0229-321X Kochneva G.V., http://orcid.org/0000-0002-2420-0483
Contribution: Zainutdinov S.S. - literature analysis, writing of the text; Sivolobova G.F. - literature analysis, writing of the text; Loktev V.B. - approval of the final version of the article, general guidance; Kochneva G.V. - writing of the final version of the article, general guidance.
Funding. This study was performed as part of state assignment FSBI SRC VB «Vector» GZ-37/21. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Received 08 October 2021 Accepted 14 November 2021 Published 30 December 2021
Введение
В настоящее время большинство разрабатываемых и используемых для профилактики вирусных инфекций вакцин вводятся парентерально путём внутримышечной инъекции. При таком способе применения происходит выработка системных иммуноглобулинов класса G (IgG), предотвращающих генерализацию инфекционного процесса. Однако в плане защиты от вирусных инфекций, для возбудителей которых входными воротами являются слизистые оболочки
(СО), наибольшее значение имеют иммуноглобулины класса А (IgA). Это связано с тем, что продуцирующееся в СО количество их намного превышает совокупное содержание всех других изотипов (классов) иммуноглобулинов, а также с высокой вируснейтра-лизующей активностью IgA [1, 2].
Эффективная индукция антител (АТ) данного класса возможна только при прямой иммунизации СО, поэтому создание мукозальных вакцинных препаратов может преодолеть ограничения существующих инъекционных вакцин в обеспечении первой линии
ОБЗОРЫ
защиты от вирусной инвазии и распространения инфекции. В большинстве случаев вакцинация СО оказывается также действенной в отношении стимуляции системных иммунных ответов и выработки сывороточных АТ с нейтрализующими свойствами, что отражает перекрёстное взаимодействие между СО и иммунной системой в целом [3]. Важное преимущество мукозальных вакцин - неинъекционный путь введения, что существенно упрощает использование и распространение вакцины среди населения. Кроме того, при этом снижаются риск травмы от укола иглой и вероятность перекрёстного заражения [4].
Структура мукозальной иммунной системы
Слизистая оболочка (tunica mucosa) - один из самых крупных органов тела (рис. 1, а). В совокупности она покрывает площадь более 400 м2 и включает в себя СО желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и дыхательных путей. Иммунитет СО реализуется через систему, называемую мукозо-ассо-циированной лимфоидной тканью (МАЛТ; mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) [5]. Она подразделяется на иерархически связанные составные части -отделы (кластеры) в соответствии с анатомическим расположением (рис. 1, б):
- ТАЛТ (лимфоидная ткань, ассоциированная с евстахиевой трубой) (TALT, Eustachian tube-associated lymphoid tissue) - носоглотка, евстахиева (слуховая) труба, среднее ухо;
- НАЛТ (назоассоциированная лимфоидная ткань) (NALT, nasal-associated lymphoid tissue) - носовая полость, ротовая полость, ротоглотка, конъюнктива;
- БАЛТ (бронхоассоциированная лимфоидная ткань) (BALT, bronchus-associated lymphoid tissue) -гортань, трахея, бронхи, лёгкие, молочные железы (у женщин);
- КАЛТ (кишечноассоциированная лимфоидная ткань) (GALT, gut-associated lymphoid tissue) - пищевод, желудок, кишечник (тонкая и толстая кишки), проксимальные и дистальные отделы урогенитально-го тракта;
- ДАЛТ (дерматоассоциированная лимфоидная ткань) (SALT, skin-associated lymphoid tissues) - кожа (дерма).
Функцию внешнего физического барьера МАЛТ выполняет слой слизи (в случае кожи - ороговевший слой эпителия) (рис. 2). В реализации этой функции на биохимическом и иммунометаболическом уровнях участвуют находящиеся в слизи иммуноглобулины, противомикробные пептиды, цитокины, белки системы комплемента, микробиота и другие компоненты [6]. Под слоем слизи располагается эпителиальная ткань, чаще всего представленная однослойным неороговевающим эпителием, но поверхность кожи и ротовой полости (частично) покрыта клетками многослойного плоского ороговевающего эпителия.
В ответ на инфицирование вирусом эпителиальные клетки продуцируют целый ряд медиаторов и ци-токинов, важнейшее значение среди которых принадлежит дефензинам и интерферону (IFN) лямбда (IFN-X). Клетки эпителия СО не только являются основными продуцентами этого вещества, но и обладают высокой чувствительностью к нему ввиду наличия большого количества специфических рецепторов
а/а
НАЛТ (NALT)
ав
Рис. 1. Схематическое изображение слизистых оболочек и кластеров мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани человека: а) - общее расположение слизистых оболочек и органов, с которыми они контактируют; б) - схема кластеров мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани.
Fig. 1. Schematic representation of mucous membranes and clusters of human mucose-associated lymphoid tissue: a), the general location of the mucous membranes and organs with which they come in contact; b), scheme of clusters of mucose-associated lymphoid tissue.
REVIEWS
Рис. 2. Структура мукозального иммунитета и его место в общей системе защиты организма от вирусных инфекций слизистых
оболочек. На врезке (справа вверху) представлена структура секреторного IgA. Fig. 2. The structure of mucosal immunity and its place in the general defense system of the body against viral infections of the mucous
membranes. Insert (at the top right) shows the structure of secretory IgA.
(interferon lambda receptors, IFNLR) [7]. Помимо запуска противовирусных механизмов IFN-X индуцирует образование эпителиоцитами других иммуностимулирующих цитокинов, тем самым улучшая характеристики адаптивных иммунных ответов на патологические агенты, атакующие поверхности СО. IFN-X также снижает выраженность провоспалительной активности интерферонов альфа и бета (IFN-aP), вырабатываемых мононуклеарными макрофагами, и ин-гибирует привлечение нейтрофилов, предотвращая тем самым неконтролируемое воспаление, потенциально ведущее к повреждению тканей и усилению прогресса заболевания [8]. Дефензины представляют собой небольшие пептиды длиной 30 а.о. и выполняют роль сигнальных агентов на первой линии защиты макроорганизма от инфекционных патогенов. Они являются связующим звеном между врождённым и адаптивным иммунитетом за счёт хемоаттрак-тантных и активирующих свойств в отношении моноцитов, Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Кроме того, дефензины обладают прямым противовирусным действием, разрушая оболочку вируса; они выступают в качестве агонистов вирусных рецепторов, препятствуя заражению клеток-мишеней, и ингибируют необходимые для репликации вирусов внутриклеточные сигнальные пути [9].
Помимо обычных эпителиоцитов слой клеток эпителия над местами скопления лимфоидных фолликулов содержит также специализированные микроскладчатые клетки (М-клетки; microfold cells) [10]. Они лишены слоя слизи, который покрывает другие клетки эпителия СО. М-клетки захватывают и активно транспортируют микроорганизмы либо другой антигенный материал в нижележащие лимфоидные
структуры - одиночные (солитарные) фолликулы или пейеровы бляшки (встречающиеся только в подсли-зистом слое тонкой кишки). Во внеклеточном пространстве лимфоидных фолликулов антиген затем поглощается антигенпрезентирующими клетками (в основном дендроцитами) с дальнейшей его обработкой и представлением (презентацией) иммунокомпе-тентным клеткам [11].
Собственная пластинка слизистой оболочки (lamina propria mucosae), располагающаяся под эпителием, тоже может включать организованные лим-фоидные структуры в виде одиночных фолликулов (рис. 2). Они имеют выраженные T- и B-клеточные зоны, содержат дендритные клетки и макрофаги. Среди B-клеток преобладают продуцирующие IgA [12].
Молекулы IgA, так же как и IgM, содержат удлинения из 18 аминокислотных остатков на С-концах тяжёлых цепей - хвостовые части (tail-pieces, tp), что обеспечивает их полимер-образующие способности. IgM может независимо олигомеризоваться с образованием пента- и гексамеров, тогда как для полимеризации IgA требуется соединительная цепь (joining chain, JC) из 137 а.о. - белок без известных структурных гомологов. Преобладающей формой для этого класса иммуноглобулинов является секреторный димер (sIgA) (рис. 2, врезка), состоящий из 2 кова-лентно связанных J-цепью молекул IgA и секреторного компонента, который приобретается в процессе трансцитоза АТ через эпителиальные клетки СО [4].
Все структуры СО «пропитаны», импрегнированы значительным количеством sIgA, которые действуют как первая линия защиты от инвазии патогенов. Они нейтрализуют вирусы и предотвращают инфицирование эпителиальных клеток, выстилающих
ОБЗОРЫ
СО, а также опосредуют выведение патогенов и предотвращают сборку зрелых вирусных частиц [13]. Дополнительное преимущество IgA основано на их индифферентности по отношению непосредственно к воспалительному процессу - отсутствии как про-, так и противовоспалительной активности, поскольку ни одна из форм IgA, обнаруживаемых как в СО, так и в сыворотке крови, не активирует комплемент [4].
История мукозальной вакцинации против вирусных инфекций
История мукозальной вакцинации берёт начало в Древнем Китае и Индии, где она представляла собой распыление или вдыхание небольших количеств растолчённых корочек из накожных поражений больных оспой (вариоляция). Смертность от оспы вакцинированных подобным образом составляла при этом 0,5-2%, что было существенно меньше уровня естественного заражения (20-30%). Такая вакцинация использовалась в Индии вплоть до 1970-х гг. прошлого столетия [14].
Первая масштабная мукозальная вакцинация, вероятно, была проведена Альбертом Б. Сейбином (Albert B. Sabin) (Соединённые Штаты Америки (США)) и его коллегами из Мексики в 1980-х гг., когда около 4 млн детей были иммунизированы распылённой аттенуированной противокоревой вакциной Эдмон-стон Загреб (Edmonston Zagreb) в Мексике и Бразилии. Этот опыт продемонстрировал, что иммунный ответ у детей после аэрозольного способа доставки иммуногена может превосходить таковой при инъекционном введении [15]. Однако ряд последующих испытаний аэрозольной вакцины против кори не смог подтвердить полученные результаты [16].
До настоящего времени одной из актуальных является проблема создания вакцин против синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИД) для применения на слизистых оболочках. Исследования среди населения с высокой распространённостью ВИЧ-инфекции неизменно показывают существование небольшой подгруппы лиц, устойчивых к этому заболеванию несмотря на многократные долгосрочные контакты с инфицированными. Приблизительно в 30% случаев это связано с наличием высоких уровней ВИЧ-нейтрализующих sIgA в половых путях и ВИЧ-реактивных Т-клеток в шейке матки. Поскольку 70-80% людей заражаются вирусом иммунодефицита человека (Retroviridae: Orthoretrovirinae: Lentivirus: Human immunodeficiency virus) через СО, наличие мукозального иммунитета играет огромную роль в предотвращении и/или устранении этой инфекции. Для индукции защитного мукозального иммунного ответа на ВИЧ разработан целый ряд вакцинных конструктов и их комбинаций, включая пептидные, ДНК- и векторные вакцины [17]. Наилучшие результаты показал двухкомпонентный вакцинный препарат SeV-G(NP), в которой в качестве первого компонента, доставляемого интраназально, используется реком-бинантный вирус Сендай (SeV, парамиксовирус мышей - Paramyxoviridae: Paramyxovirus: Sendai virus)
со встроенным геном gag ВИЧ-1. Второй компонент, рекомбинантный аденовирус 35 с аналогичной встройкой, вводится внутримышечно. Клинические испытания этой вакцины показали, что она вызывает мощную индукцию Т-клеточного ответа и продукцию специфических нейтрализующих АТ к белку gag в режиме прайм-буст [18].
Несмотря на то что более 90% вирусов проникают в организм человека через участки СО, к настоящему времени лицензированы лишь несколько муко-зальных противовирусных вакцин, перечень которых представлен в табл. 1. Наиболее успешный на сегодняшний день препарат подобного рода - оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ) [3]. Как и подавляющее большинство других мукозальных вакцин, она содержит аттенуированные штаммы полиовируса (Picornaviridae: Enterovirus: Human enterovirus C). Однако следует отметить, что существенными недостатками использования аттенуированных патогенов в качестве основного компонента вакцины являются риск реактогенности и возможность реверсии к вирулентному штамму, что происходит, как правило, у пациентов с ослабленным иммунитетом, младенцев, пожилых людей и лиц с иммунодефицитными состояниями. Хотя использование ОПВ снизило количество случаев полиомиелита более чем на 99% с 1988 г., все ещё регистрируются вспышки вакциноассоциирован-ного паралитического полиомиелита (ВАПП), которые возникают из-за незначительных генетических изменений, происходящих во время репликации ОПВ у человека [19].
На следующем месте по эффективности и распространённости после полиомиелитных стоят муко-зальные вакцины против вирусов гриппа А и В (Or-thomyxoviridae: Influenza {A, B} virus). Показано, что они вызывают длительный гуморальный и клеточный иммунный ответ, который весьма напоминает сформировавшийся в результате проявления естественного иммунитета [20]. Кроме того, назальная вакцинация обеспечивает повышенную защиту от новых вариантов вируса, а дети и подростки оказываются защищены лучше, чем в случае применения инактивирован-ной инъекционной вакцины против гриппа [21].
Эффективными являются также пероральные капельные вакцинные препараты против ротавиру-са (Reoviridae: Sedoreovirinae: Rotavirus) человека. Первой среди них была лицензирована тетравалент-ная рекомбинантная вакцина Rotashield (1998 г, США). Однако она была довольно быстро изъята из обращения на американском рынке из-за ассоциации с появлением среди вакцинированных данным препаратом инвагинации кишечника (приблизительно у 1 на 10 000 привитых) [22]. В 2004 и 2005 гг. зарегистрированы 2 пероральные ротавирусные вакцины: моновалентная (RV1) Rotarix и пентавалент-ная (RV5) - RotaTeq. В состав RV1 входит аттену-ированный вариант штамма G1P ротавируса человека. RV5 содержит 5 рекомбинантных вариантов, полученных из человеческого и бычьего штаммов ротавирусов [23].
REVIEWS
Кроме описанных выше аттенуированных штаммов при разработке мукозальных вакцин в настоящее время применяются и другие подходы, в частности использование безопасных вирусов в качестве векторов для доставки протективно значимых иммуногенов -патогенных вирусов человека (табл. 2).
На основе SeV создана вакцина HPIV-1 против вируса парагриппа человека 1 типа (Paramyxoviridae: Paramyxovirinae: Respirovirus: Human Parainfluenzavirus 1 (hPIV-1)). Испытания показали, что вирус Сен-дай при введении взрослым и детям в виде назальных капель не вызывал существенных побочных эффектов и индуцировал перекрёстный иммунный ответ против возбудителя парагриппа человека [24]. Кроме того, I фазу клинических испытаний на взрослом контингенте успешно прошла дивакцина RSV/HPIV-1, которая защищает против hPIV-1 за счёт векторной составляющей (SeV) и против респираторно-синци-тиального вируса - за счёт встройки гена протективно значимого белка слияния этого агента (Paramyxoviri-
dae: Paramyxovirinae: Pneumovirus: Human respiratory syncytiae virus (HRSV)). Такие результаты стимулируют дальнейшие исследования RSV/HPIV-1 в группах детей, которые наиболее часто подвержены инфекциям - мишеням данной вакцины [25].
Ещё один перспективный вектор для создания мукозальных вакцин - аденовирус (Adenoviridae: Mastadenoviridae: Human adenovirus (HAdV)). Разработанная на основе аденовируса 5 типа Ad5 противогриппозная вакцина NasoVAX успешно прошла 2 фазы клинических испытаний. Она индуцировала устойчивый (не менее 6 мес) многокомпонентный иммунный ответ, что позволяет говорить о формировании противовирусной защиты от сезонного гриппа [26].
К настоящему времени имеется целый ряд конструктов против нового пандемического коронави-руса SARS-CoV-2 (Coronaviridae: Coronavirinae: Betacoronavirus: Sarbecovirus) на основе аденовируса [27], в доклинических исследованиях показавших высокий вакцинный потенциал при интраназальном
Таблица 1. Лицензированные мукозальные вакцины против вирусных инфекций человека Table 1. Licensed mucosal vaccines against human viral infections
Вирус-мишень Торговое название Тип введения Type of administration Состав Производитель
Target virus Trade name Composition Manufacturer
Вирус полиомиелита Biopolio B1/3 Оральный (капли) Аттенуированные штаммы Bharat Biotech International Limited,
Polio virus Oral (drops) Сейбина, 1 и 3 тип вируса Индия
(Picornaviridae: Attenuated Sabin strains, 1 Bharat Biotech International Limited,
Enterovirus: and 3 virus types India
Human enterovirus C) Вакцина Оральный (капли) Аттенуированные штаммы ФГАНУ
полиомиелитная Oral (drops) Сейбина, 1, 2 и 3 тип Федеральный научный центр
пероральная вируса исследований и разработки иммуно-
1, 2 и 3 типов Attenuated Sabin strains, 1 биологических препаратов
Polio vaccine oral and 3 virus types им. М.П. Чумакова РАН
1, 2 and 3 types (Институт полиомиелита), Россия FSASI Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of RAS, Russia
Orimune Оральный (капли) Аттенуированные штаммы Wyeth-Lederle (США),
Oral (drops) Сейбина, 1, 2 и 3 тип вируса Attenuated Sabin strains, 1 and 3 virus types Novartis (Италия), BIBCOL (Индия), BioFarma (Индонезия) и др. Wyeth-Lederle (USA), Novartis (Italy), BIBCOL (India), BioFarma (Indonesia), et al.
Вирусы гриппа А и Б Flumist/Fluenz Назальный (спрей) Аттенуированные штаммы AstraZeneca (Британия)/
Influenza A and B viruses Nasal (spray) вируса гриппа MedImmune (США)
(Orthomyxoviridae: Attenuated influenza virus AstraZeneca (Great Britain)/
Influenza {A, B} virus) strains MedImmune (USA)
Nasovac Назальный (спрей) Аттенуированные штаммы Serum Institute of India Ltd., Индия
Nasal (spray) вируса гриппа Attenuated influenza virus strains Serum Institute of India Ltd., India
Ротавирус Rotarix Оральный (капли) Аттенуированные штаммы GlaxoSmithKline, Бельгия
Rotavirus Oral (drops) ротавируса GlaxoSmithKline, Belgium
(Reoviridae: Attenuated strains
Sedoreovirinae: of rotavirus
Rotavirus A)) RotaTeq Оральный (капли) Аттенуированные штаммы Merck Sharp & Dohme Corp., США
Oral (drops) ротавируса Attenuated strains Merck Sharp & Dohme Corp., USA
of rotavirus
ОБЗОРЫ
введении. Так, вакцины BBV154 и AdCOVID на мышиных (Muridae) моделях при однократном введении индуцировали системную продукцию нейтрализующих АТ, высокие уровни sIgA и Т-клеточный ответ СО респираторного тракта, обеспечивая при этом полную защиту от инфицирования SARS-CoV-2 как верхних, так и нижних отделов дыхательных путей [28-30]. Аналогичные результаты получены относительно вакцинных препаратов BBV154 и ChAdOx1-S/ nCov19 в исследованиях на приматах (Primates) [31, 32]. Все эти вакцины в настоящее время находятся на I фазе клинических испытаний (табл. 2). Поми-
мо этого, клинические испытания проходят векторные вакцинные препараты на основе вируса гриппа человека (Orthomyxoviridae: Influenza {Л...С} virus) (DelNSl-nCoVRBD LAIV) и респираторно-синцити-ального вируса (MV-014-212), а также вакцина на основе аттенуированного штамма SARS-CoV-2 (COVI-VAC) [27].
В целом накопленная к настоящему времени информация по патогенезу инфекции COVID-19 свидетельствует о центральной роли СО (в особенности НАЛТ) в инициации, клиническом развитии и распространении этого заболевания [33]. Как свидетельствуют
Таблица 2. Противовирусные интраназальные вакцины человека, находящиеся на разных стадиях клинических испытаний Table 2. Antiviral human nasal vaccines in different stages of clinical trials
Вакцина Вирус-мишень Состав Разработчик Номер реги-
Vaccine Target virus Composition Manufacturer страции
Registration No.
HPIV-1
RSV/HPIV-1
NasoVAX
ChAdOx1-S/ nCoV-19
BBV154 AdCOVID
Вирус парагриппа человека 1 типа (hPIV-1)
Human parainfluenza virus type 1 (hPIV-1)
(Paramyxoviridae: Paramyxovirinae: Respirovirus: Human Parainfluenzavirus 1 (hPIV-1))
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус парагриппа человека 1 типа (hPIV-1)
Respiratory syncytic virus (RSV) and hPIV-1
(Paramyxoviridae: Paramyxovirinae: Pneumovirus: Human respiratory syncytiae virus (HRSV)) (Paramyxoviridae: Paramyxovirinae: Respirovirus: Human parainfluenzavirus 1 (hPIV-1)) Вирус гриппа Influenza virus (Orthomyxoviridae: Influenza {A...C} virus)
DelNSl-
nCoVRBD
LAIV
MV-014-212
COVI-VAC
Коронавирус SARS-CoV-2 nCoV-19 (Coronaviridae: Coronavirinae: Betacoronavirus: Sarbecovirus)
Немодифицированный вирус Сендай (SeV)
Unmodified Sendai virus (SeV)
Рекомбинантный SeV, экспрессирую-
щий белок слияния RSV Recombinant SeV expressing RSV fusion protein
Рекомбинантный аденовирус Ad5., экс-прессирующий гемагглютинин вируса
гриппа А (H1N1) Recombinant Ad5 adenovirus expressing influenza A virus hemagglutinin (H1N1) Рекомбинантный аденовирус шимпанзе (ChAd), экспрессирующий S-белок
SARS-CoV-2 Recombinant chimpanzee adenovirus (ChAd) expressing the SARS-CoV-2 S-protein
Рекомбинантный ChAd, экспрессирую-щий S-белок SARS-CoV-2 Recombinant ChAd expressing the SARS-CoV-2 S-protein Рекомбинантный Ad5, экспрессирующий RBD-домен S-белка SARS-CoV-2 Recombinant Ad5 expressing the RBD domain of the SARS-CoV-2 S protein Рекомбинантный вирус гриппа, экспрессирующий RBD-домен S-белка
SARS-CoV-2 Recombinant influenza virus expressing the RBD domain of the SARS-CoV-2 S protein
Рекомбинантный RSV, экспрессирующий S-белок SARS-CoV-2 Recombinant RSV expressing SARS-CoV-2 S-Protein Аттенуированный штамм SARS-CoV-2 Attenuated strain SARS-CoV-2
Школа общественного здравоохранения Блумберга Джонса Хопкинса Johns Hopkins Bloomberg School of
Public Health Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Altimmune, Inc.
Оксфордский университет University of Oxford
Bharat Biotech International Limited
Altimmune, Inc.
Университет Гонконга The University of Hong Kong
NCT00641017
NCT03473002
NCT03760549
NCT04816019
NCT04751682
NCT04679909
NCT04809389
Meissa Vaccines, Inc. NCT04798001
Codagenix, Inc.
NCT04619628
REVIEWS
исследования таксономически и структурно сходных коронавирусов (SARS-CoV и MERS-CoV), мукозаль-ная вакцинация может обеспечить безопасный и эффективный способ индукции не только длительного иммунитета СО, но и системной иммунной защиты от SARS-CoV-2 [34, 35].
Заключение
Несмотря на то что более 90% вирусных патогенов проникают в организм человека через СО, к настоящему времени лицензировано лишь ограниченное количество мукозальных противовирусных вакцин - против полиомиелита, гриппа и ротавируса [3]. СО также являются входными воротами для источника современной пандемии SARS-CoV-2, поэтому для быстрой остановки инфекции огромное значение имеет иммунизация МАЛТ на всех её структурно-иерархических уровнях (главным образом НАЛТ). По сравнению с инъекционными вакцинами, на производстве которых сосредоточены огромные усилия фармацевтических компаний, интраназальные вакцинные препараты обеспечивают дополнительные уровни защиты, такие как sIgA и резидентные В- и Т-клетки памяти в СО дыхательных путей [27]. Мукозальные sIgA более эффективно по сравнению с циркулирующими IgG нейтрализуют вирусные агенты при респираторных инфекциях. В свою очередь, резидентные В- и Т-клетки памяти, которые одними из первых взаимодействуют с антигеном и реагируют быстрее, чем клетки системной памяти, препятствуют репликации вируса, уменьшают его распространение и передачу. Важно отметить, что при парентеральной иммунизации образуются циркулирующие IgA, которые при этом не являются полноценным аналогом мукозальных sIgA [2].
При создании мукозальных вакцин принципиальным является наличие в них живых вирусов, способных преодолевать многочисленные барьеры СО и достигать лимфатических фолликулов, где происходит формирование полноценного иммунного ответа. Живые вирусные частицы плотно упакованы и содержат на своей поверхности гликопротеины, полисахарид-ные цепочки которых защищают белки от ферментативной деградации. Эти же гликопротеины обеспечивают связывание вируса с клеточными рецепторами, запуская процесс распознавания вирусных антигенов системой иммунитета. Для создания векторных мукозальных вакцинных препаратов целесообразно использовать непатогенные или репликативно-де-фектные варианты вирусов, входными воротами для которых служит СО. Такие формы доставки иммуно-гена в организм способны эффективно индуцировать мукозальный иммунный ответ, обеспечивая долгосрочную защиту от вирусной инфекции. Все лицензированные на сегодняшний день мукозальные противовирусные вакцины созданы на основе аттенуи-рованных штаммов вирусов человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Terauchi Y., Sano K., Ainai A., Saito S., Taga Y., Ogawa-Goto K., et al. IgA polymerization contributes to efficient virus neutralization on human upper respiratory mucosa after intranasal inactivated
influenza vaccine administration. Hum. Vaccin. Immunother. 2018; 14(6): 1351-61. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1438791
2. Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal Immunity in COVID-19: A Neglected but Critical Aspect of SARS-CoV-2 Infection. Front. Immunol. 2020; 11: 611337. https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.611337
3. Miquel-Clopes E.G., Bentley J.P., Stewart S.R., Carding S.R. Mucosal vaccines and technology. Clin. Exp. Immunol. 2019; 196(2): 205-14. https://doi.org/10.1111/cei.13285
4. Travis C.R. As plain as the nose on your face: The case for a nasal (mucosal) route of vaccine administration for Covid-19 disease prevention. Front. Immunol. 2020; 11: 591897. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.591897
5. Лусс Л.В., Шартанова Н.В., Назарова Е.В. Аллергический и неаллергический ринит: эффективность барьерных методов. Эффективная фармакотерапия. 2018; (17): 10-6.
6. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. Русский медицинский журнал. 2018; 26(8-1): 19-27.
7. Ye L., Schnepf D., Staeheli P. Interferon-X orchestrates innate and adaptive mucosal immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2019; 19(10): 614-25. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0182-z
8. Broggi A., Tan Y., Granucci F., Zanoni I. IFN-X suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function. Nat. Immunol. 2017; 18(10): 1084-93. https://doi.org/10.1038/ ni.3821
9. Fruitwala S., El-Naccache D.W., Chang T.L. Multifaceted immune functions of human defensins and underlying mechanisms. Semin. Cell Dev. Biol. 2019; 88: 163-72. https://doi.org/10.1016/j.sem-cdb.2018.02.023
10. Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей. Иммунология. 2018; 39(1): 81-8. https://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-81-88
11. Хаитов М.Р., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Бабахин А.А. Мукозальный иммунитет респираторного тракта и его роль при профессиональных патологиях. Медицина экстремальных ситуаций. 2017; 61(3): 8-24.
12. Coffey J.W., Gaiha G.D., Traverso G. Oral biologic delivery: advances towards oral subunit, DNA and mRNA vaccines and the potential for mass vaccination during pandemics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2021; 61: 517-40. https://doi.org/10.1146/an-nurev-pharmtox-030320-092348
13. Kumar N., Arthur C.P., Ciferri C., Matsumoto M.L. Structure of the secretory immunoglobulin A core. Science. 2020; 367(6481): 1008-14. https://doi.org/10.1126/science.aaz5807
14. HickeyA.J., Garmise R.J. Dry powder nasal vaccines as an alternative to needle-based delivery. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 2009; 26(1): 1-27. https://doi.org/10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26. i1.10
15. Bennett J.V., De Castro J.F., Valdespino-Gomez J.L., Garcia-Garcia M. de. L., Islas-Romero R., Echaniz-Aviles G., et al. Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: Randomized trials in Mexican schoolchildren. Bull. World Health Organ. 2002; 80(10): 806-12. https://apps.who.int/iris/handle/10665/268635 (accessed November 14, 2021).
16. Hellfritzsc M., Scherlie R. Mucosal vaccination via the respiratory tract. Pharmaceutics. 2019; 11(8): 375. https://doi.org/10.3390/ pharmaceutics11080375
17. Kozlowski P.A., Aldovini A. Mucosal vaccine approaches for prevention of HIV and SIV transmission. Curr. Immunol. Rev. 2019; 15(1): 102-22. https://doi.org/10.2174/1573395514666180605092 054
18. Nyombayire J., Anzala O., Gazzard B., Karita E., Bergin F., Hayes P., et al. First-in-human evaluation of the safety and immunoge-nicity of an intranasally administered replication-competent Sendai virus-vectored HIV type 1 gag vaccine: Induction of potent T-cell or antibody responses in prime-boost regimens. J. Infect. Dis. 2017; 215(1): 95-104. https://doi.org/10.1093/infdis/jiw500
19. Jorba J., Diop O.M., Iber J., Henderson E., Zhao K., Sutter R.W., et al. Update on vaccine-derived polioviruses - worldwide, January 2017 - June 2018. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018; 67(42): 1189-94. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6742a5
20. Dhere R., Yeolekar L., Kulkarni P., Menon R., Vaidya V., Ganguly M., et al. A pandemic influenza vaccine in India: From strain to sale
0E30Pbl
within 12 months. Vaccine. 2011; 29(Suppl. 1): A16-21. https://doi. org/10.1016/j.vaccine.2011.04.119
21. Belshe R.B., Edwards K.M., Vesikari T., Black S.V., Walker R.E., Hultquist M., et al. Attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N. Engl. J. Med. 2007; 356(7): 68596. https://doi.org/10.1056/NEJMoa065368
22. Murphy T.V., Gargiullo P.M., Massoudi M.S., Nelson D.B., Ju-maan A.O., Okoro C.A., et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med. 2001; 344(8): 564-72. https://doi.org/10.1056/NEJM200102223440804
23. Rotavirus vaccines WHO position paper: January 2013 - Recommendations. Vaccine. 2013; 31(52): 6170-1. https://doi. org/10.1016/j.vaccine.2013.05.037
24. Adderson E., Branum K., Sealy R.E., Jones B.G., Surman S.L., Penkert R. Safety and immunogenicity of an intranasal Sendai virus-based human parainfluenza virus type 1 vaccine in 3- to 6-year-old children. Clin. Vaccine Immunol. 2015; 22(3): 298-303. https:// doi.org/10.1128/CVI.00618-14
25. Huang F.S., Bernstein D.I., Slobod K.S., Portner A., Takimoto T., Russell S.J., et al. Safety and immunogenicity of an intranasal Sen-dai virus-based vaccine for human parainfluenza virus type I and respiratory syncytial virus (SeVRSV) in adults. Hum. Vaccin. Immunother 2021; 17(2): 554-9. https://doi.org/10.1080/21645515.2 020.1779517
26. Tasker S., O'Rourke A.N., Suyundikov A., Booth P.-G.J., Bart S., Krishnan V., et al. Safety and immunogenicity of a novel intranasal influenza vaccine (NasoVAX): A phase 2 randomized, controlled trial. Vaccines. 2021; 9(3): 224. https://doi.org/10.3390/ vaccines9030224
27. Lund F.E., Randall T.D. Scent of a vaccine. Science. 2021; 373(6553): 397-9. https://doi.org/10.1126/science.abg9857
28. King R.G., Silva-Sanchez A., Peel J.N., Botta D., Dickson A.M., Pinto A.K., et al. Single-dose intranasal administration ofAdCOVID elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 and fully protects mice from lethal challenge. Vaccines (Basel). 2021; 9(8): 881. https://doi.org/10.3390/vaccines9080881
29. Hassan A.O., Kafai N.M., Dmitriev I.P., Fox J.M., Smith B.K., Harvey I.B., et al. A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2. Cell. 2020; 183(1): 169-84.E13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.026
30. Hassan A.O., Shrihari S., Gorman M.J., Ying B., Yuan D., Raju S., et al. An intranasal vaccine durably protects against SARS-CoV-2 variants in mice. Cell Rep. 2021; 36(4): 109452. https://doi. org/10.1016/j.celrep.2021.109452
31. Hassan A.O., Feldmann F., Zhao H., Curiel D.T., Okumura A., Tang-Huau T.L., et al. A single intranasal dose of chimpanzee adenovirus-vectored vaccine protects against SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques. Cell Rep. Med. 2021; 2(4): 100230. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100230
32. Doremalen N., Purushotham J.N., Schulz J.E., Holbrook M.G., Bushmaker T., Carmody F., et al. Intranasal ChAdOx1 nCoV-19/ AZD1222 vaccination reduces viral shedding after SARS-CoV-2 D614G challenge in preclinical models. Sci. Transl. Med. 2021; 13(607): eabh0755. https://doi.org/10.1126/scitranslmed. abh0755
33. Gallo O., Locatello L.G., Mazzoni A., Novelli L., Annunziato F. The central role of the nasal microenvironment in the transmission, modulation, and clinical progression of SARS-CoV-2 infection. Mucosal Immunol. 2020; 14(2): 305-16. https://doi.org/10.1038/ s41385-020-00359-2
34. Moreno-Fierros L., García-Silva I., Rosales-Mendoza S. Development of SARS-CoV-2 vaccines: should we focus on mucosal immunity? Expert. Opin. Biol. Ther. 2020; 20(8): 831-6. https://doi.org/ 10.1080/14712598.2020.1767062
35. Mudgal R., Nehul S., Tomar S. Prospects for mucosal vaccine: shutting the door on SARS-CoV-2. Hum. Vaccin. Immunother. 2020; 16(12): 2921-31. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1805992
References
1. Terauchi Y., Sano K., Ainai A., Saito S., Taga Y., Ogawa-Goto K., et al. IgA polymerization contributes to efficient virus neutralization on human upper respiratory mucosa after intranasal inactivated influenza vaccine administration. Hum. Vaccin. Immunother. 2018; 14(6): 1351-61. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1438791
2. Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal Immunity in COVID-19: A Neglected but Critical Aspect of SARS-CoV-2 Infection. Front. Immunol. 2020; 11: 611337. https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.611337
3. Miquel-Clopes E.G., Bentley J.P., Stewart S.R., Carding S.R. Mucosal vaccines and technology. Clin. Exp. Immunol. 2019; 196(2): 205-14. https://doi.org/10.1111/cei.13285
4. Travis C.R. As plain as the nose on your face: The case for a nasal (mucosal) route of vaccine administration for Covid-19 disease prevention. Front. Immunol. 2020; 11: 591897. https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.591897
5. Luss L.V., Shartanova N.V., Nazarova E.V. Allergic and non-allergic rhinitis: effectiveness of barrier methods [Allergicheskiy i neallergicheskiy rinit: effektivnost' bar'ernykh metodov]. Effektivnaya farmakoterapiya. 2018; (17): 10-6. (in Russian)
6. Kozlov I.G. Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction [Mikrobiota, mukozal'nyy immunitet i antibiotiki: tonkosti vzaimodeystviya]. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2018; 26(8-1): 19-27. (in Russian)
7. Ye L., Schnepf D., Staeheli P. Interferon-X orchestrates innate and adaptive mucosal immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2019; 19(10): 614-25. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0182-z
8. Broggi A., Tan Y., Granucci F., Zanoni I. IFN-X suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function. Nat. Immunol. 2017; 18(10): 1084-93. https://doi.org/10.1038/ ni.3821
9. Fruitwala S., El-Naccache D.W., Chang T.L. Multifaceted immune functions of human defensins and underlying mechanisms. Semin. Cell Dev. Biol. 2019; 88: 163-72. https://doi.org/10.1016/j.sem-cdb.2018.02.023
10. Shchubelko R.V., Zuykova I.N., Shul'zhenko A.E. Mucosal immunity of the upper respiratory tract [Mukozal'nyy immunitet verkhnikh dykhatel'nykhputey]. Immunologiya. 2018; 39(1): 81-8. https://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-81-88
11. Khaitov M.R., Il'ina N.I., Luss L.V., Babakhin A.A. Mucosal immunity of the respiratory tract and its role in occupational pathologies [Mukozal'nyy immunitet respiratornogo trakta i ego rol'priprofessional'nykhpatologiyakh]. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy. 2017; 61(3): 8-24. (in Russian)
12. Coffey J.W., Gaiha G.D., Traverso G. Oral biologic delivery: advances towards oral subunit, DNA and mRNA vaccines and the potential for mass vaccination during pandemics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2021; 61: 517-40. https://doi.org/10.1146/an-nurev-pharmtox-030320-092348
13. Kumar N., Arthur C.P., Ciferri C., Matsumoto M.L. Structure of the secretory immunoglobulin A core. Science. 2020; 367(6481): 1008-14. https://doi.org/10.1126/science.aaz5807
14. Hickey A.J., Garmise R.J. Dry powder nasal vaccines as an alternative to needle-based delivery. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 2009; 26(1): 1-27. https://doi.org/10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26. i1.10
15. Bennett J.V., De Castro J.F., Valdespino-Gomez J.L., Garcia-Garcia M. de L., Islas-Romero R., Echaniz-Aviles G., et al. Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: Randomized trials in Mexican schoolchildren. Bull. World Health Organ. 2002; 80(10): 806-12. https://apps.who.int/iris/handle/10665/268635 (accessed November 14, 2021).
16. Hellfritzsc M., Scherlie R. Mucosal vaccination via the respiratory tract. Pharmaceutics. 2019; 11(8): 375. https://doi.org/10.3390/ pharmaceutics11080375
17. Kozlowski P.A., Aldovini A. Mucosal vaccine approaches for prevention of HIV and SIV transmission. Curr. Immunol. Rev. 2019; 15(1): 102-22. https://doi.org/10.2174/1573395514666180605092 054
18. Nyombayire J., Anzala O., Gazzard B., Karita E., Bergin F., Hayes P., et al. First-in-human evaluation of the safety and immunogenicity of an intranasally administered replication-competent Sendai virus-vectored HIV type 1 gag vaccine: Induction of potent T-cell or antibody responses in prime-boost regimens. J. Infect. Dis. 2017; 215(1): 95-104. https://doi.org/10.1093/infdis/jiw500
19. Jorba J., Diop O.M., Iber J., Henderson E., Zhao K., Sutter R.W., et al. Update on vaccine-derived polioviruses - worldwide, January 2017 - June 2018. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018; 67(42): 1189-94. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6742a5
REVIEWS
20. Dhere R., Yeolekar L., Kulkarni P., Menon R., Vaidya V., Ganguly M., et al. A pandemic influenza vaccine in India: From strain to sale within 12 months. Vaccine. 2011; 29(Suppl. 1): A16-21. https://doi. org/10.1016/j.vaccine.2011.04.119
21. Belshe R.B., Edwards K.M., Vesikari T., Black S.V., Walker R.E., Hultquist M., et al. Attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N. Engl. J. Med. 2007; 356(7): 68596. https://doi.org/10.1056/NEJMoa065368
22. Murphy T.V., Gargiullo P.M., Massoudi M.S., Nelson D.B., Ju-maan A.O., Okoro C.A., et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med. 2001; 344(8): 564-72. https://doi.org/10.1056/NEJM200102223440804
23. Rotavirus vaccines WHO position paper: January 2013 - Recommendations. Vaccine. 2013; 31(52): 6170-1. https://doi. org/10.1016/j.vaccine.2013.05.037
24. Adderson E., Branum K., Sealy R.E., Jones B.G., Surman S.L., Penkert R. Safety and immunogenicity of an intranasal Sendai virus-based human parainfluenza virus type 1 vaccine in 3- to 6-year-old children. Clin. Vaccine Immunol. 2015; 22(3): 298-303. https:// doi.org/10.1128/CVI.00618-14
25. Huang F.S., Bernstein D.I., Slobod K.S., Portner A., Takimoto T., Russell S.J., et al. Safety and immunogenicity of an intranasal Sendai virus-based vaccine for human parainfluenza virus type I and respiratory syncytial virus (SeVRSV) in adults. Hum. Vaccin. Immunother. 2021; 17(2): 554-9. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1779517
26. Tasker S., O'Rourke A.N., Suyundikov A., Booth P.-G.J., Bart S., Krishnan V., et al. Safety and immunogenicity of a novel intranasal influenza vaccine (NasoVAX): A phase 2 randomized, controlled trial. Vaccines. 2021; 9(3): 224. https://doi.org/10.3390/ vaccines9030224
27. Lund F.E., Randall T.D. Scent of a vaccine. Science. 2021; 373(6553): 397-9. https://doi.org/10.1126/science.abg9857
28. King R.G., Silva-Sanchez A., Peel J.N., Botta D., Dickson A.M., Pinto A.K., et al. Single-dose intranasal administration ofAdCOVID
elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 and fully protects mice from lethal challenge. Vaccines (Basel). 2021; 9(8): 881. https://doi.org/10.3390/vaccines9080881
29. Hassan A.O., Kafai N.M., Dmitriev I.P., Fox J.M., Smith B.K., Harvey I.B., et al. A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2. Cell. 2020; 183(1): 169-84.E13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.026
30. Hassan A.O., Shrihari S., Gorman M.J., Ying B., Yuan D., Raju S., et al. An intranasal vaccine durably protects against SARS-CoV-2 variants in mice. Cell Rep. 2021; 36(4): 109452. https://doi. org/10.1016/j.celrep.2021.109452
31. Hassan A.O., Feldmann F., Zhao H., Curiel D.T., Okumura A., Tang-Huau T.L., et al. A single intranasal dose of chimpanzee ad-enovirus-vectored vaccine protects against SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques. Cell Rep. Med. 2021; 2(4): 100230. https://doi. org/10.1016/j.xcrm.2021.100230
32. Doremalen N., Purushotham J.N., Schulz J.E., Holbrook M.G., Bushmaker T., Carmody F., et al. Intranasal ChAdOx1 nCoV-19/ AZD1222 vaccination reduces viral shedding after SARS-CoV-2 D614G challenge in preclinical models. Sci. Transl. Med. 2021; 13(607): eabh0755. https://doi.org/10.1126/scitranslmed. abh0755
33. Gallo O., Locatello L.G., Mazzoni A., Novelli L., Annunziato F. The central role of the nasal microenvironment in the transmission, modulation, and clinical progression of SARS-CoV-2 infection. Mucosal Immunol. 2020; 14(2): 305-16. https://doi.org/10.1038/ s41385-020-00359-2
34. Moreno-Fierros L., García-Silva I., Rosales-Mendoza S. Development of SARS-CoV-2 vaccines: should we focus on mucosal immunity? Expert. Opin. Biol. Ther. 2020; 20(8): 831-6. https://doi.org/ 10.1080/14712598.2020.1767062
35. Mudgal R., Nehul S., Tomar S. Prospects for mucosal vaccine: shutting the door on SARS-CoV-2. Hum. Vaccin. Immunother. 2020; 16(12): 2921-31. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1805992
