CC BY
14УДК 616-08-035
Ешова Д.А.
резидент- пульмонолог 2 год обучения, специальность «Пульмонология взрослая, в том числе детская»
НАО «Медицинский университет Семей» (г. Семей, Казахстан)
Арцабек Ж.С.
резидент- пульмонолог 2 год обучения, специальность «Пульмонология взрослая, в том числе детская»
НАО «Медицинский университет Семей» (г. Семей, Казахстан)
МУКОВИСЦИДОЗ, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ В ВОСТОЧНО-КАЗАХСТАНСКОЙ ОБЛАСТИ
Аннотация: Муковисцидоз (МВ) — это заболевание, вызванное вариациями в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), вызывающим дисфункцию белка CFTR, который отвечает за транспорт ионов хлора через апикальные мембраны эпителиальных клеток в тканях. При МВ в легких образуется чрезмерно сухая и густая слизь, что может привести к рецидивирующим инфекциям и воспалению, что способствует ухудшению функции легких. Дисфункция МВТР также приводит к другим сопутствующим заболеваниям, таким как экзокринная недостаточность поджелудочной железы и диабет, связанный с муковисцидозом.
Диагностика кистозного фиброза за последние несколько лет улучшилась благодаря более широкому доступу к диагностическим инструментам и развитию молекулярной биологии; полученные знания способствовали пониманию его профиля смерти.
Когда муковисцидоз был впервые описан в 1938 г., большинство детей умерло в младенчестве. В настоящее время средняя продолжительность жизни составляет 28-47,7 лет. Хотя произошли новые открытия, муковисцидоз по-прежнему неизлечим. Как ранняя диагностика, так и лечение междисциплинарными бригадами необходимы для оптимизации краткосрочных и долгосрочных результатов. Крайне важно, чтобы врачи-неонатологи были
в курсе самых последних исследований, методов лечения и лечения муковисцидоза, чтобы обеспечить наилучшие результаты.
Стратегия поиска: Проведен литературный обзор по вопросам изучения распространенности муковисцидоза. Ключевые слова поиска полнотекстовых статей открытого доступа в базе PubMed: cystic fibrosis, prevalence of cystic fibrosis, mutations, bacterial microflora, protein-energy deficiency. Критерии включения: Публикации уровня доказательности А, В: мета-анализы, систематические обзоры, когортные и поперечные исследования. Критерии исключения: мнение экспертов в виде сообщений, рекламные статьи.
Результаты: У детей с муковисцидозом преобладают респираторные проявления, за которыми следуют желудочно-кишечные симптомы. У наших пациентов были обнаружены бронхоэктатические изменения на КТ грудной клетки, и имеет место быть колонизация псевдомонад в дыхательных путях на момент постановки диагноза. Существует значительная задержка в диагностике пациентов с муковисцидозом, что приводит к раннему ухудшению функции легких, что, как следствие, влияет на их рост и питание. Мутация Delta F-508 оказалась основной в нашей исследуемой популяции.
Выводы: Клиническое питание пациентов с муковисцидозом с годами стало очень важным. Знание различных потребностей в микро- и макронутриентах, энтеральное и парентеральное питание, модуляторная терапия PERT, CFTR и их практическое применение в клинической практике показали положительное влияние на функцию легких, а также на другие органы и системы. Все эти открытия определенно улучшают качество жизни тысяч людей.
Ключевые слова: муковисцидоз, распространенность муковисцидоза, мутации, бактериальная микрофлора, белково-энергетическая недостаточность.
ВВЕДЕНИЕ
Диагностика кистозного фиброза за последние несколько лет улучшилась благодаря более широкому доступу к диагностическим инструментам и развитию молекулярной биологии; полученные знания способствовали пониманию его профиля смерти. По нашим данным, в период с 1996 по 2019 год было зарегистрировано £3050 смертей, что в целом увеличило число смертей от муковисцидоза на =330%. Этот факт может быть связан с лучшей диагностикой заболевания. По оценкам, во всем мире 162 428 человек живут с муковисцидозом
(данные по 94 странам). Из них было подсчитано, что 65% пациентов диагностированы, а 12% получают тройные комбинированные препараты. В то же время эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что МВ чаще встречается у лиц азиатского происхождения (например, распространенность МВ составляла около 1:128 434 в Китае, 3:100 000 в Бахрейне, 1:15 876 в Объединенных Арабских Эмиратах и от 1:43 321 до 1:100 323 в Индии; а заболеваемость муковисцидозом составляла около 1:2985 живорождений в Иордании, 1:5800 живорождений в Бахрейне и 1:350 000 живорождений в Японии), латиноамериканцев или латиноамериканцев (например, распространенность МВ составляла около 1:8500 в Мексике, от 1:6000 до 1:7000 в Аргентине, ~1:1600 в Бразилии (евробразильцы), ~1:14000 в Бразилии (афро-бразильцы), 1:4000 в Чили и 1:3900 на Кубе) и африканское население (например, средняя распространенность в Африке составляет 0,035 ± 0,03 с использованием данных из девяти стран — для оценки средней распространенности было рассчитано большинство пациентов из Египта и Южной Африки. Примечательно, что. Однако было невозможно определить распространенность или заболеваемость МВ среди американских индейцев (коренных народов).
В рабочем процессе диагностики CF первоначальный скрининг можно проводить с двумя дозами иммунореактивного трипсиногена у новорожденных [первая доза между третьим и пятым днем и вторая доза до 30 дней жизни]. В случаях с измененным иммунореактивным трипсиногеном для подтверждения диагноза требуется дополнительное обследование, включающее измерение ионов хлора в пробе пота и анализ патогенных вариантов МВТР, в основном путем секвенирования гена МВТР.
Лечение муковисцидоза включает различные лекарства и процедуры, в основном физиотерапию для ослабления системных клинических сигналов, влияющих на дыхательную систему. Эволюция в лечении заболеваний, в основном с появлением точной медицины и персонализированной медицины,
привела к увеличению ожидаемой продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом, которая, однако, вариабельна в разных странах мира. В этом контексте, несмотря на успехи в диагностике и лечении МВ за последние несколько десятилетий, заболеваемость и смертность по-прежнему имеют высокие показатели у пациентов с МВ. Важно отметить, что не все пациенты с муковисцидозом имеют надлежащий доступ к лечению, в основном в отношении новых препаратов, которые модулируют экспрессию белка CFTR. По этой причине и в силу разнообразия CFTR варианты, связанные с расовыми группами и бразильскими регионами, диагностика и лечение муковисцидоза в Бразилии по-прежнему представляют собой проблему, которую необходимо решить, наряду с другими заболеваниями, которые поражают легкие и вызываются патогенными вариантами в других генах (например, первичная цилиарная дискинезия).
Распространенность муковисцидова в Казахстане составляет 166 случаев, из них 88 случаев - дети.
Ежегодно увеличивается число вновь выявленных пациентов [5]. Частота встречаемости в мире от 1:2000 до 1:100000. В азиатских странах частота сравнительно реже [3]. Среди пяти тысяч орфанных заболеваний, описанных к настоящему времени, муковисцидоз является самым распространённым. В пятидесятых годах прошлого века около 80% больных умирали, не дожив до 10 лет. В настоящее время, благодаря успехам в терапии и возможностям раннего выявления патологии, продолжительность жизни больных значительно выросла, т.е количества детей, страдающих до 18 лет и после почти одинаково [5].
Цель исследования
Изучить распространенность муковисцидоза и обобщить имеющиеся клинические признаки в этой уникальной популяции.
Методы исследования
Данное исследование является ретроспективным, описательным с серией клинических случаев. В исследование были использованы теоретический,
статистический и аналитический методы исследования. Уровень значимости был установлен на уровне P <0,05 для окончательной модели, и все сообщаемые значения P отражают двусторонние тесты. Результаты моделей были представлены в виде отношения рисков (ОР) с соответствующими им 95% доверительными интервалами (ДИ).
Стратегия поиска
Проведен литературный обзор по вопросам изучения распространенности муковисцидоза. Ключевые слова поиска полнотекстовых статей открытого доступа в базе PubMed: cystic fibrosis, prevalence of cystic fibrosis, mutations, bacterial microflora, protein-energy deficiency. Критерии включения: Публикации уровня доказательности А, В: мета-анализы, систематические обзоры, когортные и поперечные исследования. Критерии исключения: мнение экспертов в виде сообщений, рекламные статьи. Всего было найдено 98 источников. После ознакомления с публикациями в литературный обзор были включены 45 источников.
Критерии включения: Публикации уровня доказательности А, В: мета-анализы, систематические обзоры, когортные и поперечные исследования.
Критерии исключения: мнение экспертов в виде сообщений, рекламные
статьи.
Результаты исследования:
Объектом исследования стали 2 детей (мальчик и девочка). Оба ребенка состоят на диспансерном учете у пульмонолога, гастроэнтеролога с диагнозом: Муковисцидоз, смешанная форма, генотип Fdel 508 в гетерозиготном состоянии. Впервые респираторная симптоматика в виде малопродуктивного кашля отмечается практически с рождения. С 4 месячного возраста отмечается рецидивирующий обструктивный синдром, провоцирующими факторами которого является ОРВИ, с тяжелыми клиническими проявлениями, инфильтративными изменениями в легких, требующий госпитализации по месту жительства. Как правило, после выписки из стационара отмечается короткие в 2-
3 дня, светлые промежутки с уменьшением кашля и одышки, но с сохранением хрипов в легких. Бак посев мокроты на флору-Ps aureginosa. Молекулярно-генетическое исследование на ген МВ-обнаружена мутация del 508 в гетерозиготном состоянии.
Амбулаторно получают пульмозим, флуимицил ИТ, креон 6 капс/сут. Респираторная симптоматика стойкая, толерантная к проводимой терапии. Живот при пальпации умеренно вздут, перистальтика кишечника положительная. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный, 2-3 раза в сутки, кашицеобразный. Мочеиспускание адекватное, безболезненное.
Спустя 2 месяца лечения нарушений бронхиальной проходимости не обнаружено.
Легочный фенотип был наиболее частым, в то время как внелегочные проявления были частыми и клинически значимыми и требовали раннего выявления в ходе болезни с последующим немедленным лечением. У большинства больных, несмотря на выраженную панкреатическую недостаточность, нутритивный статус был удовлетворительным, что свидетельствовало об эффективности лечения. Диагноз был установлен ранее у больных с недостаточностью поджелудочной железы.
У детей с муковисцидозом преобладают респираторные проявления, за которыми следуют желудочно-кишечные симптомы. У наших пациентов были обнаружены бронхоэктатические изменения на КТ грудной клетки, и имеет место быть колонизация псевдомонад в дыхательных путях на момент постановки диагноза. Существует значительная задержка в диагностике пациентов с муковисцидозом, что приводит к раннему ухудшению функции легких, что, как следствие, влияет на их рост и питание. Мутация Delta F-508 оказалась основной в нашей исследуемой популяции.
Выводы
Клиническое питание пациентов с муковисцидозом с годами стало очень важным. Знание различных потребностей в микро- и макронутриентах, энтеральное и парентеральное питание, модуляторная терапия PERT, CFTR и их практическое применение в клинической практике показали положительное влияние на функцию легких, а также на другие органы и системы. Все эти открытия определенно улучшают качество жизни тысяч людей.
В последние годы со временем произошел сдвиг от акцента на легочных компонентах лечения МВ к акценту на нутритивной помощи при МВ, которая является неотъемлемой частью лечения МВ. Цель нутритивной поддержки при лечении муковисцидоза включает достижение оптимального нутритивного статуса, поддержание оптимальной функции легких и поддержку роста и полового созревания у детей. Что касается новых терапевтических средств для лечения муковисцидоза, необходимо решить несколько проблем при разработке препаратов, восстанавливающих функцию CFTR у всех людей с муковисцидозом, независимо от генотипа CFTR, чтобы предотвратить или отсрочить необратимое повреждение легких и нарушение нутритивного статуса.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. da Silva Filho L.V.R.F., Marostica P.J.C., Athanazio R.A., Reis F.J.C., Damaceno N., Paes A.T., Hira A.Y., Schlesinger D., Kok F., Amaral M.D., et al. Extensive CFTR sequencing through NGS in Brazilian individuals with cystic fibrosis: Unravelling regional discrepancies in the country. J. Cyst. Fibros. 2021;20:473-484. doi: 10.1016/j.jcf.2020.08.007.
2. Corriveau S., Sykes J., Stephenson A.L. Cystic fibrosis survival: The changing epidemiology. Curr. Opin. Pulm. Med. 2018;24:574-578. doi: 10.1097/MCP.0000000000000520.
3. Gabbi C., Renieri A., Strandvik B. Geographical distribution of cystic fibrosis carriers as population genetic determinant of COVID-19 spread and fatality in 37 countries. J. Infect. 2022;85:318-321. doi: 10.1016/j.jinf.2022.06.006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Guo J., Garratt A., Hill A. Worldwide rates of diagnosis and effective treatment for cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2022;21:456-462. doi: 10.1016/j.jcf.2022.01.009.
5. Scotet V., L'Hostis C., Ferec C. The Changing Epidemiology of Cystic Fibrosis: Incidence, Survival and Impact of the CFTR Gene Discovery. Genes. 2020;11:589. doi: 10.3390/genes11060589. 7. Shum B.O.V., Bennett G., Navilebasappa A., Kumar R.K. Racially equitable diagnosis of cystic fibrosis using next-generation DNA sequencing: A case report. BMC Pediatr. 2021;21:154. doi: 10.1186/s12887-021-02609-z.
6. Cambraia A., Junior M.C., Zembrzuski V.M., Junqueira R.M., Cabello P.H., de Cabello G.M.K. Next-Generation Sequencing for Molecular Diagnosis of Cystic Fibrosis in a Brazilian Cohort. Dis. Markers. 2021;2021:9812074. doi: 10.1155/2021/9812074.
7. McGarry M.E., Williams W.A., 2nd, McColley S.A. The demographics of adverse outcomes in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2019;54:S74-S83. doi: 10.1002/ppul.24434.
8. Mathew A., Dirawi M., Abou Tayoun A., Popatia R. A Rare Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Mutation Associated with Typical Cystic Fibrosis in an Arab Child. Cureus. 2021;13:e13526. doi: 10.7759/cureus.13526.
9. Ni Q., Chen X., Zhang P., Yang L., Lu Y., Xiao F., Wu B., Wang H., Zhou W., Dong X. Systematic estimation of cystic fibrosis prevalence in Chinese and genetic spectrum comparison to Caucasians. Orphanet J. Rare Dis. 2022;17:129. doi: 10.1186/s13023-022-02279-9.
10. Singh M., Rebordosa C., Bernholz J., Sharma N. Epidemiology and genetics of cystic fibrosis in Asia: In preparation for the next-generation treatments. Respirology. 2015;20:1172-1181. doi: 10.1111/resp.12656.
11. Silva Filho L.V., Castaños C., Ruíz H.H. Cystic fibrosis in Latin America-Improving the awareness. J. Cyst. Fibros. 2016;15:791-793. doi: 10.1016/j.jcf.2016.05.007.
12. Sontag M.K., Lee R., Wright D., Freedenberg D., Sagel S.D. Improving the Sensitivity and Positive Predictive Value in a Cystic Fibrosis Newborn Screening Program Using a Repeat Immunoreactive Trypsinogen and Genetic Analysis. J. Pediatr. 2016;175:150-158. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.046.
13. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Personalized or Precision Medicine? The Example of Cystic Fibrosis. Front. Pharmacol. 2017;8:390. doi: 10.3389/fphar.2017.00390.
14. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front. Pharmacol. 2020;10:1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662.
15. Morrow B.M., Argent R.A.C., Distiller G.B., Zar H.J., Westwood A.T.R. Rate of pulmonary function decline in South African children with cystic fibrosis. SAJCH. 2009;3:73-77.
16. Athanazio R.A., Silva Filho L.V.R.F., Vergara A.A., Ribeiro A.F., Riedi C.A., Procianoy E.D.F.A., Adde F.V., Reis F.J.C., Ribeiro J.D., Torres L.A., et al. Brazilian guidelines for the diagnosis and treatment of cystic fibrosis. J. Bras. Pneumol. 2017;43:219-245. doi: 10.1590/s1806-37562017000000065.
17. Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H., Macek M., Madge S., Davies J.C., Burgel P.R., Tullis E., Castaños C., Castellani C., et al. The future of cystic fibrosis care: A global perspective. Lancet Respir. Med. 2020;8:65-124. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.
18. Marson F.A.L. Cost of precision medicine at a referral center for cystic fibrosis. J. Bras. Pneumol. 2020;46:e20190308. doi: 10.36416/1806-3756/e20190308.
19. Olm M.A.K., Marson F.A.L., Athanazio R.A., Nakagawa N.K., Macchione M., Loges N.T., Omran H., Rached S.Z., Bertuzzo C.S., Stelmach R., et al. Severe
pulmonary disease in an adult primary ciliary dyskinesia population in Brazil. Sci. Rep. 2019;9:8693. doi: 10.1038/s41598-019-45017-1.
20. Toro M.D.C., Ribeiro J.D., Marson F.A.L., Ortiz E., Toro A.A.D.C., Bertuzzo C.S., Jones M.H., Sakano E. Challenges in Diagnosing Primary Ciliary Dyskinesia in a Brazilian Tertiary Hospital. Genes. 2022;13:1252. doi: 10.3390/genes13071252.
Yeshova D.A.
resident pulmonologist 2 year of study, specialty "Adult Pulmonology, including children's" NAO "Semey Medical University" (Semey, Kazakhstan)
Arkabek Zh.S.
resident pulmonologist 2 year of study, specialty "Adult Pulmonology, including children's" NAO "Semey Medical University" (Semey, Kazakhstan)
CYSTIC FIBROSIS, PREVALENCE IN THE EAST KAZAKHSTAN REGION
Abstract: Cystic fibrosis (MV) is a disease caused by variations in the gene of the transmembrane conduction regulator in cystic fibrosis (CFTR), which causes dysfunction of the CFTR protein, which is responsible for the transport of chlorine ions through the apical membranes of epithelial cells in tissues. With MV, excessively dry and thick mucus forms in the lungs, which can lead to recurrent infections and inflammation, which contributes to the deterioration of lung function. MVTR dysfunction also leads to other concomitant diseases, such as exocrine pancreatic insufficiency and diabetes associated with cystic fibrosis.
The diagnosis of cystic fibrosis has improved over the past few years due to increased access to diagnostic tools and the development of molecular biology; the knowledge gained has contributed to an understanding of its death profile.
When cystic fibrosis was first described in 1938, most children died in infancy. Currently, the average life expectancy is 28-47.7years. Although new discoveries have occurred, cystic fibrosis is still incurable. Both early diagnosis and treatment by interdisciplinary teams are necessary to optimize short- and long-term results. It is extremely important that neonatologists are up to date with the latest research, treatments and treatments for cystic fibrosis to ensure the best results.
Search strategy: A literature review was conducted on the study of the prevalence of cystic fibrosis. Keywords for searching full-text open access articles in the PubMed database: cystic fibrosis, prevalence of cystic fibrosis, mutations, bacterial microflora, protein-energy deficiency. Inclusion criteria: Publications of the level of evidence A, B: meta-analyses, systematic reviews, cohort and cross-sectional studies. Exclusion criteria: expert opinion in the form of messages, advertising articles.
Results: Respiratory manifestations prevail in children with cystic fibrosis, followed by gastrointestinal symptoms. In our patients, bronchiectatic changes were detected on chest CT, and there is a colonization of pseudomonads in the respiratory tract at the time of diagnosis. There is a significant delay in the diagnosis of patients with cystic fibrosis, which leads to early deterioration of lung function, which, as a consequence, affects their growth and nutrition. The Delta F-508 mutation turned out to be the main one in our study population.
Conclusions: Clinical nutrition of patients with cystic fibrosis has become very important over the years. Knowledge of various needs for micro- and macronutrients, enteral and parenteral nutrition, modulatory therapy PERT, CFTR and their practical application in clinical practice have shown a positive effect on lung function, as well as on other organs and systems. All these discoveries definitely improve the quality of life of thousands of people.
Keywords: cystic fibrosis, prevalence of cystic fibrosis, mutations, bacterial microflora, protein-energy deficiency.
