CC BY
205
Муковисцидоз: некоторые вопросы эпидемиологии и генетики
С.А. Красовский, Т.А. Адян, Е.Л. Амелина, Д.Ф. Сергиенко, В.В. Шадрина, М.Ю. Гущин, О.Г. Зоненко, М.А. Макарова
В статье представлены современные взгляды на эпидемиологию муковисцидоза, возрастную структуру пациентов, генетические основы заболевания.
Ключевые слова: муковисцидоз, доля взрослых, эпидемиология, патологические варианты гена CFTR, национальный регистр.
Муковисцидоз (МВ, cystic fibrosis; OMIM #219700) - генетическое заболевание с аутосом-но-рецессивным типом наследования, которое имеет тяжелое течение и плохой прогноз [1, 2].
История
Это заболевание со смертельным исходом известно уже в течение нескольких столетий. Предание о скорой смерти ребенка, при поцелуе ко-
Станислав Александрович Красовский - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России; ст. науч. сотр. научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", Москва. Тагуи Аветиковна Адян - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", Москва. Елена Львовна Амелина - канд. мед. наук, зав. лабораторией муковисцидоза ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Диана Фикретовна Сергиенко - докт. мед. наук, профессор кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО "Астраханский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Вера Владиславовна Шадрина - канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО "Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера" МЗ РФ. Михаил Юрьевич Гущин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории клинической морфологии ФГБНУ "Научно-исследовательский институт морфологии человека", Москва.
Оксана Григорьевна Зоненко - ассистент кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Красовский Станислав Александрович, sa_krasovsky@mail.ru
торого чувствуется соленый привкус, существует со средних веков [2].
В 1938 г. патологоанатом из Нью-Йорка D.H. Andersen впервые охарактеризовал МВ с клинических и патолого-анатомических позиций. Эта нозологическая единица получила название "cystic fibrosis", которое отражало типичные кистозно-фиброзные изменения поджелудочной железы [2]. В дальнейшем был установлен аутосомно-рецессивный путь наследования и заболевание получило название "муковисци-доз", что было обусловлено выявлением повышения вязкости секретов слизеобразующих желез.
L.E. Gibson и R.E. Cooke был разработан метод пилокарпинового электрофореза с анализом хлоридов потовой жидкости, который по настоящее время является "золотым стандартом" прижизненной диагностики МВ [2].
В 1989 г. было успешно проведено картирование гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - трансмембранный регулятор МВ) [3]. Однако надежды на быстрое создание генетической терапии не оправдались. Первый препарат (ивакафтор), направленный на коррекцию функции хлорного канала, был одобрен FDA (U.S. Food and Drug Administration -Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) только в феврале 2012 г., что стало своеобразным прорывом, так как именно с этим лечением связывает основные надежды медицинское и врачебное сообщество [4, 5].
Эпидемиология
В настоящее время общее число больных МВ в мире составляет приблизительно 100 тыс. Заболевание распространено на всех континентах.
Однозначное преобладание МВ среди лиц белой расы обусловлено большей частотой встречаемости патогенных вариантов гена CFTR среди европейцев или популяций, в формировании которых принимали участие выходцы из Старого Света. Учитывая генетический и врожденный характер заболевания, распространенность МВ характеризуют его частотой при рождении, так, среди азиатов она составляет 1 : 100 000-350 000, среди европейцев - 1 :2500-4500 [1]. В странах с преимущественно белым населением частота МВ также существенно варьирует - от 1 : 1800 в Ирландии до 1 : 26 000 в Финляндии [1]. Даже в пределах одной страны отмечается различная частота встречаемости МВ. Например, в юго-западной Франции в провинции Бретань частота МВ при рождении составляет 1 : 2630, что значительно выше, чем на средиземноморском побережье, где она равняется 1 : 7500-8000. При этом и в самом регионе Бретань существует западно-восточный градиент частоты от 1 : 2017 в Фини-стере до 1: 3286 в Иль и Вилене [6, 7]. Аналогичная ситуация отмечается в Италии, где частота МВ при рождении варьирует от 1 : 2900 в северной Италии (регион Венеция) до 1 : 6800 в южной Италии (регион Кампания) [8]. Территориальные особенности частоты встречаемости МВ выявлены также в Швеции и в других европейских странах [9-11]. Оценка Всемирной организации здравоохранения за 2004 г., по которой частота МВ в России заявлена как 1 : 4900, к настоящему времени не подтвердилась, почти 15-летняя программа неонатального скрининга, проводимая в России, окончательно закрепила данные о примерной частоте МВ как 1 на 10 000 новорожденных, с незначительной дифференциацией по регионам и различным временным отрезкам [12, 13]. Эти данные были подтверждены и генетическими расчетами [14]. С каждым годом в России увеличивается доля пациентов с МВ, которым диагноз был установлен по этой программе. Так, по данным Регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации, в 2017 г. 47,8% всех пациентов с МВ в России диагноз был установлен по программе неона-тального скрининга, в то время как в 2011 г. этот показатель составлял всего лишь 28,8% [15, 16]. Неоднократно продемонстрировано, что улучшение общего прогноза тесно связано с ранней и адекватной диагностикой заболевания, что и является конечной и логичной целью неонатально-го скрининга [17, 18]. Таким образом, стартовавшая в начале 2000-х годов программа позволила не только установить своевременный диагноз у большого числа пациентов, но и заведомо улучшить их прогноз. Внедрение программы скри-
нинга совпало со значительным увеличением рождаемости в этот период, что является отражением как волнообразных пиков рождаемости населения Советского Союза и России, так и улучшения социально-демографического климата [19]. Результатом этих событий можно считать значительно увеличившееся с 2006 г. число детей с МВ, что, безусловно, сокращает долю взрослых в общей структуре больных МВ, так, с 2011 по 2017 г., по данным Регистра больных му-ковисцидозом в Российской Федерации, она сохранялась на уровне 25% [15, 16, 20-24]. Логичным видится предположение о значительном повышении доли взрослых пациентов с МВ в ближайшие годы в России, что будет обусловлено преодолением значительным большинством "скрининговых" пациентов 18-летнего рубежа на фоне начинающегося снижения уровня рождаемости. Таким образом, ожидаемым является существенное увеличение доли взрослых больных МВ в России. Во многих европейских странах число взрослых пациентов уже превысило количество детей. Дальнейшее увеличение общей численности больных ожидается за счет пациентов старше 18 лет, что накладывает определенную нагрузку на недостаточно подготовленную к специфике этого заболевания систему здравоохранения [25-27].
Увеличение общего числа пациентов и доли взрослых пациентов с МВ, безусловно, является отражением проградиентного улучшения выживаемости. Несмотря на разные способы оценки этого показателя и отсутствие единого подхода, можно констатировать, что каждое 10-летие выживаемость повышается как минимум на несколько лет [28, 29]. Улучшение выживаемости обусловлено внедрением медикаментозных и немедикаментозных мероприятий, к которым можно отнести адекватную диагностику, оценку рисков заболевания и внедрение этиопатогенети-ческого лечения. Эти обстоятельства во многом связаны с определением патогенных вариантов гена CFTR .
Генетика
Ген CFTR расположен на длинном плече 7-й хромосомы в области q31.1, содержит 27 эк-зонов (по современным представлениям - 24) и включает 250 тыс. пар нуклеотидных оснований. Продукт гена - белок CFTR представляет собой цАМФ-зависимый (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат) хлорный канал, который локализуется в апикальной части мембран экзо-кринных клеток и состоит из 2 мембрансвязываю-щих, 2 нуклеотидсвязывающих и 1 регулятор-ного домена. Функциональная роль белка CFTR
не ограничивается только транспортом иона хлора, он также регулирует деятельность других ионных каналов [1, 2, 14]. Изменение нуклеотидной последовательности гена CFTR способствует изменению структуры и/или снижению функции хлорного канала; в одних случаях белок не формируется, что приводит к полному исчезновению функции хлорного канала, в других случаях количество синтезируемого белка является незначительным или формирующийся хлорный канал не функционирует в должном объеме, что значительно снижает трансмембранный поток ионов [14].
К 2020 г. известно приблизительно 2100 вариантов гена CFTR , поиск и описание новых вариантов продолжаются [30-33]. В настоящее время в арсенале врачей имеется нескольких международных баз данных, объединяющих генетические варианты многих наследственных заболеваний и описывающих основы и механизмы этих вариантов с точки зрения молекулярной генетики [34-39]. Для клиницистов наиболее удобными c практической точки зрения остаются базы CFTR1 и CFTR2. CFTR1 - самая первая специализированная база вариантов гена CFTR, в которой ведется общая статистика численности вариантов, а также представлена их структура в зависимости от первичного генетического дефекта. Согласно данным этой базы, большинство вариантов относятся к миссенс-заменам - 38,87% от общего числа, далее в порядке убывания следуют варианты со сдвигом рамки считывания -16,12%, варианты сплайсинга - 10,99%, нонсенс-варианты - 8,4%, варианты инсерции/де-леции без сдвига рамки считывания - 2,06%, варианты промоторной области - 0,82%. Доля вариантов, не приводящих к изменению синтеза белка, составляет 12,91% от общего числа, а вариантов с неизвестным эффектом - 7,01% [30]. Также в CFTR1 представлена информация о численности генетических вариантов в каждом конкретном экзоне. Клинические данные в этом ресурсе не стандартизированы и включают различную краткую информацию [30].
Намного в большей степени структурирована база CFTR2, основной задачей которой является клиническое описание вариантов, в том числе через их оценку в рамках конкретных генотипов [40]. База содержит данные 89 052 больных МВ. По каждому варианту имеется информация о числе имеющих его пациентов, наличии панкреатической недостаточности, результатах потового теста, функции легких, частоте Pseudomonas aeruginosa, отражена информация о возможности таргетной терапии. Регулярно публикуется список генетических вариантов согласно базе
CFTR2, последнее обновление датировано январем 2020 г., в него включено 432 варианта, при этом только 352 варианта признаны клинически значимыми [40]. Оценка патогенности вариантов в последние годы становится всё более актуальной, учитывая значительное число впервые выявленных вариантов. Это является результатом повышения доступности методов генетической диагностики, включая секвенирование нового поколения. Так, за годы функционирования Регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации число представленных в нем вариантов увеличилось с 73 в 2011 г. до 223 в 2018 г. [15]. С современных позиций молекулярной генетики по патогенности выделяют следующие генетические варианты: патогенный, вероятно патогенный, неопределенного значения, вероятно доброкачественный, доброкачественный; для их разграничения существуют четко разработанные критерии [41, 42].
С момента открытия гена CFTR, описания первых патогенных вариантов нуклеотидной последовательности и понимания патофизиологических механизмов все варианты были условно разделены на 5 классов.
Класс I - "no protein" (отсутствие белка): синтез белка полностью прекращен по причине нарушения транскрипции матричной РНК (мРНК). К нему относятся все крупные перестройки гена, а также подавляющее число других вариантов, приводящих к сдвигу рамки считывания и формированию стоп-кодона. Также класс I включает достаточное количество вариантов, влияющих на сплайсинг (в пределах 1-2 нуклеотидов от эк-зон-интронного сочленения), таких как G542X, R1162X, W1282X, CFTRdele2,3, 2143delT, 2184insA, 1677delTA.
Класс II - "no traffic" (нет движения). Данные варианты влияют на процессинг белка CFTR. Формируется неправильное сворачивание белка и нарушение его пространственной структуры. Механизм контроля эндоплазматической сети распознает измененный белок, что приводит к его деградации. Этот класс включает наиболее распространенные патогенные варианты: F508del, N1303K, R560T, A561E и R1066C. Кроме варианта F508del, который представляет собой делецию без сдвига рамки считывания, все остальные варианты в этом классе представлены миссенс-заменами.
Класс III - "no function" (нет функции). Данные варианты влияют на функцию переноса ионов, хотя белок CFTR правильно расположен на плазматической мембране. Этот класс включает вариант G551D. Варианты в классе III представлены миссенс-заменами.
Класс IV - "less function" (снижение функции). Патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене CFTR этого класса влияют на количество ионов, транспортируемых через хлорный канал. Класс IV включает варианты R117H и R334W и другие миссенс-замены.
Класс V - "less protein" (уменьшение количества белка). Патогенные варианты нуклеотидной последовательности обусловливают значительное снижение количества белка CFTR на плазматической мембране, в основном из-за аберрантного сплайсинга РНК, что приводит к формированию нефункционального белка. Этот класс включает варианты 3849+10kbC>T, 2789+5G>A и 3262-26A>G. В классе представлены миссенс-замены и варианты сайта сплайсинга.
Впоследствии рядом исследователей был выделен класс VI - "less stable" (снижение стабильности). Данные патогенные варианты влияют на стабильность и/или закрепление белка CFTR на плазматической мембране. Этот класс включает варианты, приводящие к синтезу белка с измененной стабильностью в результате потери С-концевых 70-98 аминокислотных остатков [14]. Примером вариантов в этом классе может быть Q1412X, 4382delA. Также к этому классу относят вариант F508del при воздействии F508del-корректорами [43].
Варианты класса I-III в большей степени нарушают синтез и функцию белка, чем варианты класса IV-VI, поэтому первые относят к "тяжелым", а вторые - к "мягким". Органом-мишенью, поражение которого фенотипически разделяет "тяжелые" и "мягкие" генотипы, является поджелудочная железа. При наличии в генотипе двух "тяжелых" вариантов развивается ранняя, обычно на 1-м году жизни, панкреатическая недостаточность, что формирует классическую смешанную легочно-кишечную форму заболевания, при наличии в генотипе хотя бы одного "мягкого" варианта панкреатическая недостаточность не развивается или манифестирует в зрелом возрасте, что клиницистами определяется как "преимущественно легочная форма" [14, 44].
Недостаточное количество данных по функциональным проявлениям тех или иных вариантов не позволяет отнести большинство из них к конкретным классам, что в определенной мере свидетельствует об условности этой классификации. Однако простая оценка панкреатической функции дает возможность отнести варианты к "тяжелым" (I-III) или к "мягким" (IV-VI) классам.
Развитие электрофизиологических и культу-рально-клеточных методов оценки функции хлорного канала способствует дальнейшему
уточнению нюансов патогенеза МВ. Возникают мнения о пересмотре или видоизменении приведенной выше классификации. В 2016 г. K. De Boeck, M.D. Amaral было предложено выделить класс VII мутаций, к которому будут отнесены варианты с отсутствием синтеза мРНК [45]. G. Veit et al. предложили выделить 31 класс мутаций и 26 их различных сочетаний [46].
С практической точки зрения, особенно с началом эры таргетной терапии, варианты стали разделять на "с отсутствием функции" и "с рези-дуальной функцией" белка, что во многом соответствует описанному выше разделению на 6 классов. Необходимо отметить, что, несмотря на современность и своевременность такого подхода, большое число вариантов нельзя отнести ни к одному типу. Так, из состоящих в регистре США в 2018 г. 26 643 пациентов, охарактеризованных генетически, у 4494 больных функцию белка охарактеризовать не удается [47].
Эпидемиология патологических вариантов гена CFTR в мире и в России
Распределение и частота вариантов гена CFTR значительно различаются в разных странах и этнических группах. Варианты гена CFTR хорошо охарактеризованы в большинстве европейских популяций [14]. В общеевропейском регистре за 2017 г., где собраны данные 48 204 пациентов из 35 стран Европы, представлены данные по ал-лельной частоте 17 вариантов с частотой встречаемости более 0,5%. Наиболее частым является вариант F508del, который встречается среди всех аллелей с частотой 60,75% (максимальная его частота отмечена в Хорватии - 85,1%), затем в порядке убывания следуют G542X - 2,69% (в Армении - 7,80%), N1303K - 2,19% (в Италии -5,50%), G551D - 1,32% (в Ирландии - 8,10%), W1282X - 1,09% (в Израиле - 23,00%), R117H -1,05% (в Ирландии - 3,00%), 2789+5G>A -1,01% (в Италии - 2,90%), 3849+10kbC>T -0,93% (в Литве - 14,30%), CFTRdele2,3 - 0,90% (в России - 6,20%), 1717-1G>A - 0,88% (в Швейцарии - 3,10%), R553X - 0,84% (в Литве -3,60%), 621+1G>T - 0,65% (в Греции - 6,30%), 2183AA>G - 0,63% (в Армении - 9,40%), D1152H - 0,61% (в Израиле - 5,60%), R347P -0,54% (в Люксембурге - 2,80%), G85E - 0,52% (в Израиле - 2,60%), R1162X - 0,52% (в Словении - 5,10%) [25]. Как видно из представленных данных, в ряде случаев среднеевропейские показатели значительно ниже, чем распространенность вариантов в отдельных странах. В Регистре больных муковисцидозом в Российской Федерации спектр 18 вариантов гена CFTR c частотой более 0,5% представлен в порядке
убывания: F508del - 52,8%, CFTRdele2,3 -6,2%, E92K - 3,0%, 2143delT - 2,1%, 3849+10kbC>T - 2,0%, W1282X - 1,9%, 2184insA - 1,8%, 1677delTA - 1,8%, N1303K -1,5%, G542X - 1,3%, L138ins - 1,2%, 394delTT -0,9%, R334W - 0,8%, W1282R - 0,6%, S466X -
0.5., 2789+5G>A - 0,5%, S1196X - 0,5%, 3821delT - 0,5% [16]. Опубликованные выше данные регистров, как и результаты работ прошлых лет, демонстрируют существенные различия между спектром патогенных вариантов гена CFTR среди жителей стран Европы и России, причиной чего является разный этнический состав популяций. Оценка распространенности вариантов гена CFTR в России по данным Регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации 2014 г. позволила выявить неоднородность частоты вариантов среди различных регионов [48]. Особо выделяется вариант E92K c высокой частотой встречаемости среди больных, имеющих чувашские корни, что позволило назвать его "чувашским", аналогично вариант CFTRdele2,3 отождествляется со славянскими корнями, а 1677delTA - с выходцами с Северного Кавказа. Традиционно вариант W1282X ассоциировался с высокой частотой у евреев ашкена-зи, однако по данным, полученным отечественными исследователями в последние годы, он также с высокой частотой встречается у карачаевцев [49]. Этноспецифическое распространение вариантов гена CFTR отмечено и в Европе, так, высокая частота встречаемости варианта G542X в странах Средиземноморского бассейна (Италия, Испания, Греция) позволила определить его как "средиземноморский", варианты G551D и R117H характерны для кельтских народов, а вариант 394delTT - для жителей Скандинавии [14].
Таким образом, МВ имеет свои эпидемиологические и генетические особенности, что необходимо учитывать при создании диагностических и лечебных программ.
Список литературы
1. Elborn JS. Cystic fibrosis. The Lancet 2016 Nov;388(10059):2519-31.
2. Муковисцидоз. Под ред. Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. M.: Медпрактика-М; 2014. 672 с.
3. Kerem BS, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989 Sep;245(4922):1073-80.
4. Barry PJ, Donaldson AL, Jones AM. Ivacaftor for cystic fibrosis. British Medical Journal 2018 May;361:k1783.
5. Patel S, Sinha IP, Dwan K, Echevarria C, Schechter M, Southern KW. Potentiators for cystic fibrosis - targeting the underlying molecular defect. Paediatric Respiratory Reviews 2015 Jun;16(3):162-4.
6. Scotet V, Gillet D, Duguépéroux I, Audrézet MP, Bellis G, Garnier B, Roussey M, Rault G, Parent P, De Braekeleer M,
Férec C; Réseau Mucoviscidose Bretagne et Pays de Loire. Spatial and temporal distribution of cystic fibrosis and of its mutations in Brittany, France: a retrospective study from 1960. Human Genetics 2002 Sep;111(3):247-54.
7. des Georges M, Guittard C, Altiéri JP, Templin C, Sarles J, Sarda P, Claustres M. High heterogeneity of CFTR mutations and unexpected low incidence of cystic fibrosis in the Mediterranean France. Journal of Cystic Fibrosis 2004 Dec;3(4):265-72.
8. Bossi A, Casazza G, Padoan R, Milani S; Assemblea Dei Di-rettori Dei Centri. What is the incidence of cystic fibrosis in Italy? Data from the National Registry (1988-2001). Human Biology 2004 Jun;76(3):455-67.
9. Kollberg H. Incidence and survival curves of cystic fi-brosis in Sweden. Acta Paediatrica Scandinavica 1982 Mar;71(2):197-202.
10. Dodge JA, Morison S, Lewis PA, Coles EC, Geddes D, Russell G, Littlewood JM, Scott MT. Incidence, population, and survival of cystic fibrosis in the UK, 1968-95. UK Cystic Fi-brosis Survey Management Committee. Archives of Disease in Childhood 1998 Jan;77(6):493-6.
11. Salvatore D, Buzzetti R, Baldo E, Forneris MP, Lucidi V, Manunza D, Marinelli I, Messore B, Neri AS, Raia V, Fur-nari ML, Mastella G. An overview of international literature from cystic fibrosis registries. Part 3. Disease incidence, geno-type/phenotype correlation, microbiology, pregnancy, clinical complications, lung transplantation, and miscellanea. Journal of Cystic Fibrosis 2011 Mar;10(2):71-85.
12. Кусова З.А. Эффективность программы массового обследования новорожденных на муковисцидоз: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2011. 23 c.
13. Шерман В.Д., Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., Никонова В.С., Жекайте Е.К., Куцев С.И. Влияние неонатального скрининга на течение муковисцидоза на примере групп пациентов Московского региона. Медицинский совет 2017;18:124-8.
14. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-гено-типические особенности муковисцидоза в российских популяциях: Автореф. дис. ... докт. биол. наук. М., 2009. 42 с.
15. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2011 год. Пульмонология. Приложение 2014. 43 с. Доступно по: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/Registr_ end_2011.pdf Ссылка активна на 12.12.2019.
16. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год. Под ред. Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Каширской Н.Ю., Кондратьевой Е.И., Красовского C.A., Стариновой М.А., Капранова Н.И. М.: Медпрактика-М; 2019. 68 с.
17. Grosse SD, Rosenfeld M, Devine OJ, Lai HJ, Farrell PM. Potential impact of newborn screening for cystic fibrosis on child survival: a systematic review and analysis. The Journal of Pediatrics 2006;149(3):362-6.
18. Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabado-sa KA, Spear SL, Michel SH, Parad RB, White TB, Farrell PM, Marshall BC, Accurso FJ. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. The Journal of Pediatrics 2009;155(6 Suppl):S73-93.
19. Вишневский А. Демографические последствия Великой Отечественной войны. Демографическое обозрение 2016;3(2):3-42.
20. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2012 год. Пульмонология. Приложение 2015. 60 с. Доступно по: http://mukoviscidoz.org/doc/registr/ Registr_2012_27.02.pdf Ссылка активна на 12.12.2019.
21. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2013 год. М.: Медпрактика-М; 2015. 63 с.
22. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. М.: Медпрактика-М; 2015. 64 с.
23. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год. Под ред. Кондратьевой Е.И., Красовского С.А., Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Черняка А.В., Каширской Н.Ю. М.: Медпрактика-М; 2016. 72 с.
24. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. Под ред. Красовского С.А., Черняка А.В., Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Каширской Н.Ю., Кондратьевой Е.И., Гембицкой Т.Е. М.: Медпрактика-М; 2018. 64 с.
25. ECFS Patient Registry. Annual data report, 2017. Zolin A, Or-enti A, Naehrlich L, van Rens J, Fox A, Krasnyk M, Jung A, Mei-Zahav M, Cosgriff R, Storms V, Naehrlich L, editors. Version 1.2019. Karup, Denmark: European Cyctic Fibrosis Society; 2019. 149 p.
26. Burgel PR. Epidemiological trends of cystic fibrosis in France: 10-year perspective. Archives de Pédiatrie 2016 Dec;23(12S):12S4-8.
27. Burgel PR, Bellis G, Olesen HV, Viviani L, Zolin A, Bla-si F, Elborn JS. Future trends in cystic fibrosis demography in 34 European countries. European Respiratory Journal 2015;46(1):133-41.
28. Каширская Н.Ю., Красовский С.А., Черняк А.В., Шер-ман В.Д., Воронкова А.Ю., Шабалова Л.А., Никонова В.С., Горинова Ю.В., Симонова О.И., Амелина Е.Л., Кондратьева Е.И., Капранов Н.И., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Динамика продолжительности жизни больных муковисцидозом, проживающих в Москве, и ее связь с получаемой терапией: ретроспективный анализ за 1993-2013 гг. Вопросы современной педиатрии 2015;14(4):503-8.
29. Stephenson A, Sykes J, Stanojevic S, Quon B, Marshall B, Pe-tren K, Ostrenga J, Fink A, Elbert A, Goss C. Survival comparison of patients with cystic fibrosis in Canada and the United States: a population-based cohort study. Annals of Internal Medicine 2017;166(8):537-46.
30. Cystic fibrosis mutation database. Available from: http:// genet.sickkids.on.ca Accessed 2019 Dec 12.
31. Петрова Н.В., Марахонов А.Ю., Васильева Т.А., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Воронко-ва А.Ю., Шерман В.Д., Гинтер Е.К., Куцев С.И., Зинчен-ко Р.А. Особенности спектра мутаций, выявленных при комплексном исследовании гена CFTR у российских больных муковисцидозом. Альманах клинической медицины 2019;47(1):38-46.
32. Горинова Ю.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Никитин А.Г., Пеньков Е.Л., Красовский С.А., Симонова О.И., Намазова-Баранова Л.С. Гено-фенотипические корреляции течения кистозного фиброза у российских детей. Первое описание одиннадцати новых мутаций. Вопросы современной педиатрии 2018;17(1):61-9.
33. Pereira SV, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Bertuzzo CS, Marson FAL. Novel, rare and common pathogenic variants in the CFTR gene screened by high-throughput sequencing technology and predicted by in silico tools. Science Reports 2019;9(1):6234.
34. Genome Aggregation Database. Available from: http:// gnomad.broadinstitute.org Accessed 2019 Dec 12.
35. NHLBI Exome Sequencing Project (ESP). Available from: http://evs.gs.washington.edu/EVS/ Accessed 2019 Dec 12.
36. dbSNP. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp Accessed 2019 Dec 12.
37. dbVar. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar Accessed 2019 Dec 12.
38. OMIM. Available from: http://www.omim.org/ Accessed 2019 Dec 12.
39. The Human Gene Mutation Database. Available from: http:// www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php Accessed 2019 Dec 12.
40. Clinical and Functional TRanslation of CFTR (CFTR2). Available from: https://www.cftr2.org Accessed 2019 Dec 12.
41. Matthijs G, Souche E, Alders M, Corveleyn A, Eck S, Feen-stra I, Race V, Sistermans E, Sturm M, Weiss M, Yntema H, Bakker E, Scheffer H, Bauer P; EuroGentest; European Society of Human Genetics. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. European Journal of Human Genetics 2016 Jan;24(1):2-5.
42. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников АБ, Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Го-лубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2017;16(7):4-17.
43. Southern KW, Patel S, Sinha IP, Nevitt SJ. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 Aug;(8):CD010966.
44. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Far-rell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, Know-les M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis 2008 May;7(3):179-96.
45. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. The Lancet. Respiratory Medicine 2016 Aug;4(8):662-74.
46. Veit G, Avramescu RG, Chiang AN, Houck SA, Cai Z, Peters KW, Hong JS, Pollard HB, Guggino WB, Balch WE, Skach WR, Cutting GR, Frizzell RA, Sheppard DN, Cyr DM, Sorscher EJ, Brodsky JL, Lukacs GL. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Molecular Biology of the Cell 2016 Feb;27(3):424-33.
47. CFF Patient Registry. Annual data report, 2018. Bethesda, Maryland: Cystic Fibrosis Foundation; 2019. 92 p.
48. Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Черняк А.В., Амелина Е.Л., Петрова Н.В., Поляков А.В., Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Усачева М.В., Адян Т.А., Степанова А.А., Алимова И.Л., Ашерова И.К., Байкова Г.В., Басилая А.В., Бойцова Е.В., Борисов А.В., Брисин В.Ю., Васильева Е.А., Васильева Т.Г., Водовозова Э.В., Воронин С.В., Гаймолен-ко И.Н., Голубцова О.И., Горинова Ю.В., Назаренко Л.П., Одинокова О.Н., Гембицкая Т.Е., Никонова В.С., Дьяч-кова А.А., Сергиенко Д.Ф., Енина Е.А., Ерзутова М.В., Зинченко Ю.С., Зоненко О.Г., Иванова Д.М., Ильенкова Н.А., Кадырова Д.В. Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным национального регистра, 2014 г. Пульмонология 2016;26(2):133-51.
49. Макаов А.Х., Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Васильева Т.А., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Зинчен-ко Р.А. Особенности спектра частых мутаций гена CFTR в Карачаево-Черкессии. Современные проблемы науки и образования 2016;2:28.
Cystic Fibrosis: Some Issues of Epidemiology and Genetics
S.A. Krasovskiy, T.A. Adyan, E.L. Amelina, D.F. Sergienko, V.V. Shadrina, M.Yu. Guschin, O.G. Zonenko, and M.A. Makarova
The article presents modern views on epidemiology of cystic fibrosis, age structure of patients and genetic basis of the disease.
Key words: cystic fibrosis, adult proportion, epidemiology, pathological variants of CFTR gene, national registry.
