CC BY
25УДК 582.281.21:616-002.828: 614.253.81
МУКОРМИКОЗ У ДЕТЕЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
1Хостелиди С.Н. (доцент кафедры)*, 1Борзова Ю.В. (зав. микологической клиникой, ассистент кафедры), 2Волкова А.Г. (пульмонолог), 2Попова М.О. (гематолог), 2Колбин А.С. (профессор кафедры), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Авдеенко Ю.Л. (с.н.с.), 1Криволапов Ю.А. (зав. отд.), 3Бойченко Э.Г. (зав. отд.), 2Зубаровская Л.С. (зам. директора института), 4Белогурова М.Б. (зав. отд.), 2Афанасьев Б.В. (директор института), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 3Детская городская больница №1; Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический), Санкт-Петербург, Россия
В проспективное исследование в 2004-2018 гг. в Санкт-Петербурге включили 26 детей с инвазивным мукормикозом (у 5 больных диагноз был установлен по результатам вскрытия). Медиана возраста - 10 лет (3 месяца-17 лет), мальчиков - 54%. Основными фоновыми заболеваниями были острые лейкозы (68%), факторы риска: цитостатическая полихимиотерапия (91%), аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток (42%), длительная нейтропения (85%) и лимфоцитопения (81%). Поражение легких выявили у 65% пациентов, 2 и более органов - у 44%. Возбудители мукормикоза - Lichtheimia corymbifera (42%), Rhizopus spp. (33%) и Rhizomucor spp. (25%). Антимикотическую терапию применяли у 81% больных, хирургическое лечение - у 35%. У получавших антимикотическую терапию детей с мукормикозом общая выживаемость в течение 12 недель составила 52%.
Ключевые слова: Lichtheimia corymbifera, Rhizopus, Rhizomucor, мукормикоз, дети, острый лейкоз
MUCORMYCOSIS IN CHILDREN: RESULTS OF PROSPECTIVE STUDY IN SAINT-PETERSBURG, RUSSIA
1Khostelidi S.N. (associate professor of the department), 1Borzova U.V. (head of the mycological clinic, assistant professor of the department), 2Volkova A.G. (pulmonologist), 2Popova M.O. (hematologist), 2Kolbin A.S. (professor of the department), 1Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 1Avdeenko U.L. (senior scientific collaborator), 1Krivolapov U.A. (head of the clinical department), 3Boychenko E.G. (head of the clinical department), 2Zuborovskaya L.S. (deputy director of the institute), 4Belogurova M.B (head of the clinical department), 2Afanasyev B.V. (director of the institute), 1Klimko N.N. (head of the department)
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна,
e-mail: sofianic@mail.ru
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Department of Medical Microbiology; Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, Kashkin Research Institute of Medical Mycology; 2 I. Pavlov St. Petersburg State Medical University; 3 Pediatric City Hospital №1; 4St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (Oncological); 5Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russia
In 2004-2018 years in St. Petersburg, Russia we prospectively observed 26 children with mucormycosis (in 5 patients diagnosis was made postmortem). Median of age was 10 years (3 month - 17 years), males - 54%. The most frequent underlying diseases were acute leukemia (68%), and main risk factors were cytostatic chemotherapy (91%) and allogeneic HSCT (42%), prolonged neutropenia (85%) and lymphocytopenia (81%). Pulmonary mucormycosis was main clinical form (65%), and >2 organs involvement was noted in 44% patients. The etiology agents were Lichtheimia corymbifera (42%), Rhizopus spp. (33%), and Rhizomucor spp. (25%). Antifungal therapy was used in 81%patients, surgery - 35%. In treated with antifungals patients 12 weeks overall survival was 52%.
Key words: mucormycosis, Lichtheimia corymbifera, Rhizopus, Rhizomucor, acute leukemia, children
ВВЕДЕНИЕ
Мукормикоз - тяжелая микотическая инфекция, которая развивается преимущественно у иммуно-компрометированных больных. Главными факторами риска инвазивного мукормикоза являются: онко- и гематологическая патология, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5-109/л в течение 1 недели или более), трансплантация стволовых клеток крови (ТСКК), декомпенсированный сахарный диабет, СПИД, состояние после трансплантации органов [1]. Отметим, что ранее основным фактором риска мукормикоза был декомпенсированный сахарный диабет. В настоящее время почти половина всех больных мукормикозом - это пациенты гематологических отделений. Данная тенденция наблюдается как в категории больных старше 18 лет, так и у детей.
Количество публикаций о факторах риска, симптоматике и лечении этого заболевания у детей в отечественной и зарубежной литературе невелико. Мы представляем результаты проспективного исследования мукормикоза у детей в Санкт-Петербурге (20042018 гг.).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование было проспективным, динамическим и обсервационным. Учитывали более 200 показателей, включающих данные об анамнезе основного заболевания, наличии факторов риска развития ин-вазивных микозов, результаты лабораторного и инструментального обследования, анализ проведенной атимикотической терапии и хирургического лечения. Диагноз инвазивного мукормикоза и оценку терапии осуществляли на основании критериев Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и группы по изучению микозов (MSG) Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [2, 3].
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали c использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 10.1).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с 2004 по 2018 г. мы наблюдали 102 случая мукормикоза в различных стационарах Санкт-
ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ МИКОЛОГИИ, 2019, Т.21, №1
Петербурга. В 25% случаев он развивался у детей (п=26). Возраст пациентов - от 3 месяцев до 17 лет (медиана - 10 лет), мальчиков - 54%, девочек - 46%. У всех больных мукормикоз развился после длительного нахождения в стационаре (медиана - 35±10 дней).
Основными фоновыми заболеваниями инвазив-ного мукормикоза были онкогематологические заболевания - 92%. У двух детей он развился на фоне: 1) респираторного дистресс-синдрома и асфиксии в родах с последующей длительной ИВЛ; 2) врожденного порока сердца (ВПС) и магистральных артерий и последующего хирургического лечения с длительным пребыванием в ОРИТ (табл. 1).
Таблица 1.
Фоновые заболевания мукормикоза у детей
в Санкт-Петербурге
Нозология МКБ-10 Острый лимфобластный лейкоз п=26 10 % 38
Острый миелобластный лейкоз 8 30
Нейробластома Миелодиспластический синдром Миелоидная саркома 2 1 1 со
Апластическая анемия ВПС и магистральных артерий Респираторный дистресс-синдром, асфиксия в родах 1 1 1 4 4 4
Изучение факторов риска показало, что мукор-микоз развивается преимущественно на фоне выраженной ятрогенной иммуносупрессии; в единичных случаях - на фоне проведенного хирургического вмешательства и длительного лечения в ОРИТ с применением ИВЛ. ТКСК проводили у 42% больных.
Основными факторами риска были: применение высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) - 91%, среднее число курсов - 5 (табл. 2); тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5-109/л) продолжительностью в среднем 31 день (85%); лимфоцитопения (<1,0-109/л) продолжительностью в среднем 20 дней (81%); использование кортикостероидов (46%, медиана - 21 день). Иммуносупрессивную терапию для профилактики и лечения РТПХ получали 11 больных (42%). У этих пациентов мукормикоз развивался в позднем посттрансплантационном периоде (медиана - 240 дней). Длительное (более 21 дня) пребывание в ОРИТ до выявления мукормикоза отмечали у двух детей.
Таблица 2
Факторы риска и фоновые состояния у больных
мукормикозом детей
Факторы риска и фоновые состояния п=26
Абсол. %
Цитостатическая или иммуносупрессивная терапия 24 91
Число курсов терапии медиана - 5
Агранулоцитоз 22 | 85
Длительность агранулоцитоза медиана-31 день
Лимфоцитопения 21 | 81
Длительность лимфоцитопении медиана - 20 дней
Глюкокортикостероиды 12 | 46
Длительность приема глюкокортикостероидов медиана-21 день
Алло-ТКСК 11 42
РТПХ 11 42
Хирургическое лечение основного заболевания 2 8
Длительное пребывание в ОРИТ 2 8
Длительное ИВЛ 2 8
Первичную противогрибковую профилактику получали 84% больных: флуконазол (46%), вориконазол (19%), эхинокандины (15%) и позаконазол (4%).
Основными клиническими проявлениями мукор-
микоза были: повышение температуры тела выше 38,5 оС - 84%, одышка - 73%, локальный болевой синдром - 62%, кашель - 54%, а также кровохарканье - 27%.
Первичный очаг поражения наиболее часто локализовался в легких (65%) и придаточных пазухах носа (27%). У двух пациентов (8%) первичный очаг инфекции локализовался в желудочно-кишечном тракте (табл. 3).
Таблица 3
Клинические варианты мукормикоза у детей
в Санкт-Петербурге
Клинические варианты п= 26
Абсол. %
Поражение легких 17 65
Поражение придаточных пазух носа 7 27
Поражение кишечника 2 8
Поражение 2 и более органов 11 44
Дальнейшее распространение мукормикоза и вовлечение других органов и систем наблюдали у 44% больных.
Всем пациентам проводили инструментальные исследования: компьютерную томографию легких (КТ) и околоносовых придаточных пазух, по показаниям -магнитно-резонансную томографию (МРТ) и ультразвуковые исследования.
У больных легочной формой мукормикоза отмечали очаговые поражения одного (56%) и обоих легких (44%); признаки плеврита отмечали у 25%. Очаговые изменения наиболее часто определяли в С6, С9, С10 сегментах легких. Деструкцию ткани легких выявили у 46% пациентов, симптом «ореола» - у 27%, «обратного ореола» - у 19% (Рис. 1).
Рис. 1. КТ грудной полости. Пациент 11 лет, ОМЛ. Симптом «обратного ореола».
КТ придаточных пазух носа выполнили 46% детей. Признаки синусита установили у 86% этих пациентов.
МРТ центральной нервной системы провели 38% больных. У половины из них выявили признаки поражения головного мозга.
С диагностической целью провели забор материала из очагов поражения. Исследовали промывную жидкость из бронхов, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость, промывные воды придаточных пазух носа (ППН), кровь, биоптаты тканей, а также послеоперационный материал (резецированные ткани и органы).
Наличие несептированного мицелия, ветвящегося под прямым углом, отмечали у всех больных (Рис. 2).
Рис. 2. Гистологическое исследование ткани легкого (аутопсия). Визуализируются нити несептированного мицелия, ветвящегося под прямым углом. Окраска гематоксилин-эозином, х400.
Положительные результаты посева материала из очагов поражения были получены у 46% пациентов. Возбудителями мукормикоза у детей в Санкт-Петербурге были ЫсЫНе1т1а согутЫ/ета (42%), ВЫгорш 8рр. (25%) и ИЫготысотзрр. (25%), ВЫгорш отугае (8%). Гистологическое исследование провели у двух третей больных (биопсия тканей - 44%, аутопсия органов и тканей - 33%, исследование послеоперационного материала - 22%).
Антимикотическую терапию проводили 81% пациентов (у 19% детей диагноз был установлен посмертно). Липидный комплекс амфотерицина В (3-5 мг/кг/ сутки) применяли у 73% больных, позаконазол (600800 мг/сутки) - у 50%, эхинокандины - у 45%, амфо-терицин В (1-1,5 мг/кг/сутки) - у 23%, липосомальный АмВ (3-5 мг/кг/сутки) - у 10%. У 29% детей, получавших амфотерицин В (АмВ), развились признаки почечной недостаточности, что потребовало коррекции дозы препарата. Комбинированную терапию получал 71% больных (эхинокандины и АмВ, эхинокандины и липидный комплекс АмВ, эхинокандины и позакона-зол). Продолжительность лечения составила от 3 до 261 дней (медиана - 53 дня), а комбинированной анти-микотической терапии - 3-137 (медиана - 22 дней).
У 35% применение антимикотиков сочетали с хирургическим лечением. Проводили синусотомии, ло-бэктомии, резекцию ребер, резекцию кишечника, а также некрэтомию кожи и мягких тканей.
У получавших антимикотическую терапию больных мукормикозом общая выживаемость в течение трех месяцев составила 52% (Рис. 3).
м ьмивдоипп h псетьньк м^кормнстпм плп^нпиш :"¿'-1'".<V-JO' leparan),
н i:1 н 'iqv: 1!-' ifl 'jTMifc o Complete + CeiKored
brxchxto l:ik*í ilion v 1П t -[!
(1 1 г 3 4 5 fl
месяцы
Рис. 3. Выживаемость больных мукормикозом, получавших антимикотическую терапию, в течение 3 месяцев.
Прогностически благоприятным фактором было использование комбинированной антимикотической терапии (р=0,04).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мукормикоз - тяжелое заболевание с высокой атрибутивной летальностью [2-4].
Основные зарубежные исследования мукормикоза у детей демонстрируют ту же тенденцию, что и у взрослых. Если ранее основным фоновым заболеванием считали декомпенсированный сахарный диабет, то в настоящее время - это онкогематологические болезни (50-80%) [4, 5]. Согласно данным зарубежных регистров, онкогематологические заболевания являются фоновыми у более чем двух третей больных мукормикозом детей [6]. Наиболее часто фоновыми заболеваниями были острые лейкозы (острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз (до 70%) [6, 7]. При этом основными факторами риска развития мукормикоза у детей являются: длительный аграну-лоцитоз, иммуносупрессивная и высокодозная цито-статическая терапия, а также длительное применение глюкокортикостероидов [6-8]. В группе наблюдаемых нами детей с мукормикозом пациенты с гемабластоза-ми составили 92% (38% - ОЛЛ, 30% - ОМЛ). Основными факторами риска были: ПХТ (91%), агранулоцитоз (85%), лимфоцитопения (81%), а также ТКСК (42%).
Известно, что клинические проявления мукорми-коза во всех возрастных категориях неспецифичны и во многом зависят от локализации инфекционного процесса. Согласно нашим данным, у детей наиболее часто диагностируют поражение легких (65%), реже - в придаточных пазухах носа (27%). В работах [6-9] показано, что поражения легких выявляли у 19-27% больных детей, до 50% - у отдельных групп пациентов.
Диагностика мукормикоза требует не только анализа биосубстратов методом прямой микроскопии, но и использования специфических окрасок биоматериала, культурального и гистологического исследований. Последнее зачастую трудновыполнимо ввиду тяжести состояния больных (мы диагностировали мукормикоз посмертно у 19% детей). Микроскопические признаки наличия микромицетов в биосубстратах обнаружили у всех пациентов. Посевы материала из очагов поражения были позитивными у 46% наблюдаемых нами детей.
По данным Pana Z.D., et al., основными возбудителями мукормикоза у детей являются Rhizopus spp.
ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ МИКОЛОГИИ. 2019. Т.21. №1
(39,7%), Lichtheimia spp. (17,5%), Mucor spp. (12,7%), Cunninghamella bertholletiae (6,3%), и не удается идентифицировать возбудителя почти у четверти пациентов (23,8%) [6]. Muggeo P., et al. показано, что возбудителями мукормикоза в Италии чаще были Mucor spp. (более 50%), реже - Lichtheimia corymbifera и Rhizopus oryzae [7]. Во Франции и Германии также основными возбудителями были L. corymbifera (более 50%) и Mucor spp. [5, 10]. Согласно полученным нами данным, наиболее часто у данной когорты больных выделяли в качестве возбудителя L. corymbifera (42%), но вторым по частоте возбудителем были представители рода Rhizopus. Mucor spp. у наших пациентов не обнаруживали.
На сегодняшний день основными противогрибковыми препаратами, назначаемыми для лечения мукор-микоза, являются липидные производные амфотери-цина В (50-90%) [5, 6, 10]. Согласно международным данным, комбинированную терапию применяли до 50% пациентов [6, 11], хирургическое лечение - 3054% [5, 6, 9, 11].
Мы также часто использовали липидный комплекс амфотерицина В (73%), и 23% детей получали амоте-рицина В деоксихолат. 71% больных назначали комбинированную терапию (амфотерицин В + каспофунгин, липидный комплекс амфотерицина В + каспофунгин, амфотерицина В + позаконазол).
Общая летальность при мукормикозе остается высокой. В то же время можно отметить положительную тенденцию. В 2011 г. Dabritz et al. сообщали об общей летальности 67% больных мукомикозом детей [5]. В 2016 г. Pana et al. представили данные об общей летальности 33% в данной когорте пациентов [6].
В нашем исследовании у получавших антимикоти-ческую терапию детей общая летальность в течение 12 недель составила 48%. Наши результаты сходны с
опубликованными в 2019 г. показателями итальянской группы исследователей [7].
Мы не обнаружили влияния ранее проведенной трансплантации стволовых кроветворных клеток на общую выживаемость больных мукормикозом, которая была отмечена в европейском исследовании [6]. У наших пациентов прогностически благоприятным фактором стало использование комбинированной ан-тимикотической терапии.
Таким образом, мукормикоз является жизнеугро-жающей инфекцией у детей с различными вариантами иммуносупрессии. Для эффективного лечения мукор-микоза важно добиться стабилизации основного заболевания и уменьшения выраженности факторов риска. Необходимы проведение адекватной антифунгальной терапии с использованием комбинации разных групп антимикотических препаратов, а также хирургическое удаление пораженных тканей.
ВЫВОДЫ
1. Мукормикоз развивается преимущественно у детей с онкогематологической патологией, получавших интенсивную цитостатическую терапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, с длительной нейтропенией и лимфоцитопенией.
2. Возбудители мукормикоза у детей - Lichtheimia corymbifera (42%), Rhizopus зрр. (33%) и Rhizomucor зрр. (25%).
3. При мукормикозе у детей наиболее часто развивается поражение легких (65%), диссеминацию инфекции выявили у 44% пациентов.
4. При проведении лечения общая выживаемость больных в течение 12 недель - 52%.
5. Использование комбинированной антимикоти-ческой терапии является прогностически благоприятным фактором (р=0,04).
ЛИТЕРАТУРА
1. Kontoyiannis D.P., Marr K.A., Park B.J., et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin. Infect. Dis. 2010; 50 (8): 1091-100.
2. Klimko N., Khostelidi S., Volkova A., et al. Mucormycosis in hematological patients: case report and results of prospective study in Saint-Petersburg, Russia. Mycoses. 2014; 57: 91-96.
3. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (12): 1813-21.
4. Priya A. Prasad, Ana M. Vaughan and Theoklis E. Zaoutis Trends in zygomycosis in children. Mycoses. 2012; 55: 352-356.
5. Jan Dabritz, Andishe Attarbaschi, Kathrin Tintelnot, et al. Mucormycosis in paediatric patients: demographics, risk factors and outcome of 12 contemporary cases. Mycoses. 2011; 54: E785-788.
6. Pana Z.D., Seidel D., Skiada A., et al. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infectious Diseases. 2016; 16: 667.
7. Muggeo P., Calore E., Decembrino N., et al. Invasive mucormycosis in children with cancer: A retrospective study from the Infection Working Group of Italian Pediatric Hematology Oncology Association. Mycoses. 2019; 62 (2): 165-170.
8. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102 (3): 433-444.
9. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O., et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 23-34.
10. Phulpin-Weibel A., Rivier A., Leblanc T., et al. Focus on invasive mucormycosis in paediatric haematology oncology patients: a series of 11 cases. Mycoses. 2013; 56: 236-240.
11. Cornely O.A., Arikan-Akdagli S., Dannaoui E., et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20 (1): 5-26.
Поступила в редакцию журнала 14.03.2019
Рецензент: М.А. Шевяков
