CC BY
78
© н. в. Бучинская,
о. в. Калашникова, М. ф. дубко,
М. М. Костик, в. г. часнык
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Резюме. В статье представлены данные о генетических вариантах мукополисахаридоза I типа и обобщен опыт лечения за 5-летний промежуток времени.
Ключевые слова:
мукополисахаридоз I типа (МПС I); фермент-заместительная терапия (ФЗТ).
УДК: 616-056.7
мукополисахаридоз i типа в санкт-петербурге: генетические варианты и опыт фермент-заместительной терапии
введение
Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом a-L-идуронидазы. Ген альфа^-идуронидазы (IDUA) локализован на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Gene: [04p163/IDUA] [13].
В настоящее время в гене альфа^-идуронидазы человека выявлено более 50 мутаций. Исторически, МПС I был разделен на 3 клинических подтипа: Гурлер (тяжелый), Шейе (легкий/мягкий) и Гурлер-Шейе (промежуточный). Эта классификация основана на клинических проявлениях, включающих возраст начала заболевания, степень и спектр пораженных органов (включая поражение ЦНС). В настоящее время нет определенных клинических или биохимических критериев, которые могли бы четко разделить эти подтипы. Выявленные 3 подтипа МПС I представляют широкий спектр клинических фенотипов, обусловленный высокой степенью генотипической гетерогенности и свя-заный с различной остаточной активностью фермента [10, 13].
В основе терапевтических планов мукополисахаридоза I типа лежат фермент-заместительная терапия (ФЗТ), трансплантация костного мозга (ТКМ), подавление синтеза субстрата, а также симптоматическое лечение.
ФЗТ. С 30 апреля 2003-го года Министерством фармацевтической и пищевой промышленности США и с 11 июня 2003 г. специальная европейская комиссия утвердили к применению новый препарат заместительной терапии для лечения всех проявлений мукополисаха-ридоза I типа, кроме неврологических — Aldurazyme® (laronidase), разработанный компаниями BioMarin и Genzyme. С 19 мая 2008 г. зарегистрирован и в России. Поскольку Aldurazyme™ явился первым уникальным (orphan) препаратом для лечения МПС I, одобренным Евросоюзом, компании получили исключительные рыночные права на препарат сроком на 10 лет.
ФЗТ показана для длительного лечения пациентов с подтвержденным МПС I. Препарат вводится внутривенно один раз в неделю в дозе 100 ед./кг, или 0,58 мг/кг. Начальная скорость введения — 2 ед./кг/час, которая постепенно увеличивается каждые 15 минут до максимума 43 ед./кг/час. Такая скорость поддерживается до конца инфузии. Общая продолжительность инфузии составляет не менее 3 часов. Описанные эффекты ФЗТ включают в себя:
• Улучшение респираторной функции.
• Улучшение функциональных возможностей и ежедневной активности.
• Снижение экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) мочи.
• Уменьшение размеров печени.
• Улучшение качества жизни.
• Не влияет на неврологическую симптоматику.
• Почти у всех пациентов, получающих Альдуразим, появляются антитела к 3-му месяцу лечения.
• Не обнаружилось четкой корреляции между появлением антител и нежелательных реакций [5].
В Европе начато применение иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, циклоспорин А) для снижения выработки антител в ходе многоцентрового исследования ALID02307.
Мониторирование уровня антител в настоящее время в России не проводится.
По данным длительного наблюдения за пациентами, находящимися на лечении Альдуразимом, в течение первых трех лет терапии наблюдалось постепенное улучшение подвижности суставов, что является важной характеристикой качества повседневной жизни [11].
ТКМ. Первая трансплантация костного мозга была проведена при синдроме Гурлер более 25 лет назад [9] и является единственным доступным методом лечения, который может предотвратить прогрессирующее поражение центральной нервной системы. Хотя ТКМ была признана эффективным методом лечения по некоторым параметрам (нормализация размеров печени и селезенки, стабилизация прогрессирования гипертрофической кардиомиопа-тии и ортопедических изменений, возможность положительного влияния на поражение центральной нервной системы), но не всегда достигается успешный исход у пациентов с синдромом Гурлер и до настоящего времени существует множество факторов ограничивающих применение данного метода лечения. Несмотря на существующую в настоящее время фермент-заместительную терапию, разработанную для МПС I типа, при синдроме Гурлер она недостаточно эффективна в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер.
ТКМ при синдроме Гурлер
Группа Frantatoni [7] была первой, предположившей возможность перекрестной коррекции метаболизма в культуре фибробластов, полученных при биопсии у пациентов с синдромом Гурлера и синдромом Хантера. Подобные результаты были получены in vivo Di Ferrante et al. [4]: введение пациентам с синдромом Гурлера (Хантера) плазмы крови от здорового человека вызвало деградацию глико-заминогликанов. Результаты наблюдения о первом опыте применения ТКМ при синдроме Гурлер были обобщены Hobbs et al. в 1981 году [9].
Патофизиология ТКМ
Донорские стволовые клетки крови становятся эндогенным источником дефицитного фермента. Различные периферические ткани (включая печень, селезенку, легкие и сердце) предположительно получают фермент как от макрофагов РЭС, так и от лейкоцитов периферической крови. Т. к. свободный фермент не способен преодолевать гема-тоэнцефалический барьер, в ЦНС фермент может поступить только благодаря макрофагам. В ЦНС макрофаги дифференцируются в микроглию, которая секретирует фермент для окружающих нейронов [10].
Течение заболевания после ТКМ
С момента проведения первой ТКМ (более 25 лет назад) [3] около 500 ТКМ при синдроме Гурлер было проведено во всем мире. При этом около 40 % ТКМ при лизосомных болезнях накопления было проведено при синдроме Гурлер [6]. После трансплантации было выявлено значительное улучшение в клинической картине, но результат варьировал в различных органах и тканях (наблюдение после трансплантации более 3 лет).
В течение 3 месяцев после успешной ТКМ, активность фермента, которая отсутствовала или была значительно снижена у детей с синдромом Гурлер, не получавших лечения, повышалась до уровня донорской (гетерозиготный носитель или непораженная гомозигота).
В то же время ранее повышенный уровень экскреции гликозаминогликанов снижается до уровня верхней границы нормы для данного возраста, с небольшим количеством дерматан сульфата и большей фракцией гепаран сульфата — по данным электрофореза. Полученные биохимические сдвиги (активность фермента и уровень экскреции гликозаминогликанов) остаются стабильными в течение длительного времени, что обеспечивается донорским химеризмом. [2, 8, 12, 14, 15, 16].
Подавление синтеза субстрата — использование препарата Генштейн (Сойфем®). Это препарат, содержащий растительные эстрогены, одним из эффектов которого, является подавление синтеза гли-козаминогликанов.
Симптоматическая терапия: ортопедическая и хирургическая коррекции, терапия развивающейся сердечной недостаточности, профилактика и лечение интеркуррентных инфекций. Из хирургических вмешательств наиболее частой является миринготомия. Также часто выполняются грыжесечение, аденоид/тонзиллоэктомия и вмешательства, связанные с коррекцией карпального туннельного синдрома [1].
ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка распространенности генетических вариантов заболевания, первых симптомов болезни и анализ результатов фермент-заместительной терапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проанализированы результаты работы по обследованию и лечению детей с диагнозом МПС I типа в 2007-2012 годах на базе 3-го педиатрического отделения ГБОУ ВПО СПбГПМУ. Всего в исследование включено 9 детей. При первичном поступлении на отделение каждый ребенок проходил стартовое
комплексное обследование, включающее объективный осмотр, клинико-биохимическое обследование, анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов, ультразвуковое сканирование, ЭКГ, рентгенологическое обследование по показаниям, осмотры специалистов (невролог, офтальмолог, хирург-ортопед, отоларинголог, сурдолог, кардиолог), исследование качества жизни. В дальнейшем на фоне ФЗТ повторные обследования проводились с частотой 1 раз в 6 месяцев с оценкой эффективности терапии.
Также нами были исследованы анамнезы жизни и болезни детей для выявления ранних симптомов заболевания с целью составления рекомендаций для специалистов и родителей по ранней диагностике страдания.
результаты
В таблице 1 представлены сроки появления симптомов заболевания у обследованных детей.
Сроки появления симптомов заболевания у обследованных детей
Как видно из представленных в таблице 1 данных, при МПС I типа в первом полугодии обращали на себя внимание: изменения при нейросоно-графии (признаки гидроцефалии) 71 %, задержка психомоторного развития 57 %, нейросенсорная тугоухость 29 %, помутнение роговицы 29 %, гур-лероподобный фенотип и гепатомегалия в 29 %, постоянная заложенность носа и ринит в 29 %, кифосколиоз и шум в сердце при аускультации в 14 % случаев. При дальнейшем наблюдении за ребенком до 1 года соотношение составило: изменения при нейросонографии (признаки гидроцефалии) 86 %, задержка психомоторного развития 86 %, нейросенсорная тугоухость 43 %, помутнение роговицы 43 %, кифосколиоз 57 %, гурлероподобный фенотип в 57 %, гепатомегалия и шум в сердце при аускультации в 43 %, пупочная грыжа в 29 % постоянная заложенность носа и ринит в 29 % случаев.
Таблица 1
Симптомы Пациенты
1. Ч. И. 2. С.А. 3. С. Л. 5. Т. М. 6. П.Д. 7. И. А. 8. Л. М.
Нарушения сна, апноэ 2 г. 2 г. 2 г. - - 4 г. -
Нарушения поведения 1 г. 3 мес. 1г. 6 мес. 1 г. 6 мес. - - 8 мес. -
Гепатомегалия 1г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 2 мес. 3 г. 9 мес. 6 мес.
Заложенность носа, постоянный ринит 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 1 мес. 2 мес. 5 лет 4 мес.
Задержка психомоторного развития 1 г. 3 мес. 6 мес. 6 мес. 7 мес. 3 мес. 8 мес. 6 мес.
Спленомегалия 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. - 7 мес. 5 лет -
Пупочная грыжа 1 г. 3 мес. 1 г. 1 мес. 1 г. 1 мес. 1 г. 7 мес. 5 лет -
Паховая грыжа 1 г. 3 мес. - - - - 3 мес. 2 г. 1 мес.
Нейросенсорная тугоухость 1 г. 3 мес. 5 мес. 5 мес. - 9 мес. 5 лет 2 г. 1 мес.
Шум в сердце при аускультации 5 лет 5 лет 6 мес. 5 лет 6 мес. 1 г. 11 мес. 3 г. 9 мес. 6 мес.
Кифосколиоз 1 г. 3 мес. 1 г. 1 мес. 1 г. 1 мес. 1 г. 9 мес. 1 г. 6 мес.
Изменение кисти «когтистая лапа» 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 1 г. 8 мес. -
Густые черные брови 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 8 мес. 6 мес.
Широкий, короткий нос (не семейная особенность) 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. с рождения 8 мес. 6 мес.
Большие ушные раковины и мочки 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. с рождения 8 мес. -
Широкие «отечные» десна 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. с рождения 8 мес. -
Плотная кожа 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 7 мес. 5 лет -
Тугоподвижность суставов 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 5 лет 6 мес.
Помутнение роговицы 1 г. 3 мес. 5 мес. 5 мес. 1 г. 2 мес. 10 мес. 3 г. 9 мес. 2 г.
Изменения на нейросонографии (гидроцефалия) 1,5 мес. 3 мес. 3 мес. 3 мес. 2 мес. 8 мес. 2 г.
Густые жесткие вьющиеся волосы 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 2 мес. 1 г. 3 мес. 5 лет -
Установка диагноза 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 3 мес. 1 г. 11 мес. 2 г. 11 мес. 6 мес.
Таблица 2
Генетический вариант мукополисахаридоза и эффект фермент-замещающей терапии у обследованных детей
Пациент Пол Диагноз Мутация Дата установки диагноза (возраст ребенка) Дата начала терапии (возраст ребенка) Количество проведенных инфузий Побочные реакции Эффекты ФЗТ Исходы
1. Ч. И. м МПС I H Q70X/ Q70X 11.2002 (1 г. 3 мес.) 05.2007 (5 л. 9 мес.) 162 Лихорадка 37,5, головная боль? на начальные инфузии Увеличение двигательной активности, произносит больше слов, уменьшение размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой Посмертный диагноз: острая легочно-сердечная недостаточность в возрасте 10 лет 8 мес.
2. С.А. ж МПС I H Q70X/ Q70X 02.2003 (1 г. 3 мес.) 12.2007 (6 л. 1 мес.) 181 Крапивница на 6-ю и 7-ю инфузии Исчезновение ночных апноэ, спонтанных рвот, сокращение размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой Из монохориальной двойни (1). Посмертный диагноз: острая легочно-сердечная недостаточность в возрасте 11 лет
3. С. Л. ж МПС I H Q70X/ Q70X 02.2003 (1 г. 3 мес.) 12.2007 (6 л. 1 мес.) 55 Крапивница на 7-ю и 8-ю инфузии Исчезновение ночных апноэ, спонтанных рвот, улучшение движений в суставах, сокращение размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой Из монохориальной двойни (2). Посмертный диагноз: Острая легочно-сердечная недостаточность в возрасте 7,5 лет
4. П м МПС I H - 2007 (2 г.) - - - - ТКМ в 2-летнем возрасте, недостаточный эффект, нуждается в ФЗТ
5. Т. М. ж МПС I H/S -/Q70X 11.2009 (1 г. 3 мес.) 11.2009 (1 г. 3 мес.) 22 - Улучшение ПМР Посмертный диагноз: РТПХ после ТКМ
6. П.Д. м МПС I H W47X/ Q70X 07.2009 (11 мес.) 08.2009 (1 г.) 28 5, 6, 7 инфузий зарегистрирована рвота; однократно зарегистрирована лихорадка до 37,5 °С на фоне дентации Стабилен по кардио-миопатии, сокращение размеров печени, нормализация размеров селезенки, исчезли ночные апноэ, дыхание стало менее шумным, снижение экскреции ГАГ мочи Успешная ТКМ в 03.2010 г., не нуждается в ФЗТ, ПМР с положительной динамикой, но сохраняется отставание. Успешно перенес 2 оперативных вмешательств по коррекции кифоза грудопояснично-го отдела позвоночника с постановкой металлоконструкции
7. И.А. м МПС I H - 10.2008, (3 г. 8 мес.) С 01.2010 г. (4 г. 11 мес.), нерегулярно, с 04.2011 г. (6 л. 2 мес.) регулярно 51 Тошнота, рвота, цианоз, крапивница, повышение АД сист. до 140 мм рт. ст. на начальные инфузии Увеличение двигательной активности, нормализация размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ мочи Вторичная миокардиопа-тия (гипертрофия миокарда обоих желудочков), НК II B-III. Высокая легочная гипертензия. Получает терапию: капотен, верошпирон, гипотиазид, басентан с положительным эффектом. Летальный исход во сне в возрасте 8 лет 2 месяца
8. Л. М. ж МПС I H/S Q70X/ del C683 01.2011 г. (4 мес.) 04.2011 г,. 7 мес. 82 - Увеличение двигательной активности, произносит больше слов, нормализация размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой Ранняя постановка диагноза обусловлена повторным случаем МПС в данной семье. Планируется проведение ТКМ, идет поиск донора
9. У. ж МПС I H - 08.2012 08.2012 22 - Увеличение двигательной активности, произносит больше слов, нормализация размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой Проведена ТКМ, ранний посттрансплантационный период
Правильный диагноз был установлен до 1 года в 43 % случаев.
Генетический вариант мукополисахаридо-за и некоторые результаты проведения фермент-заместительной терапии представлены в таблице 2.
На основании анализа данных, представленных в таблице 2, можно сделать вывод, что среди пациентов с МПС I типа в Санкт-Петербурге преобладающей является мутация Q70X, в отличие от данных по Европе, где преобладает мутация W402X. ФЗТ оказалась весьма эффективным средством лечения. Среди побочных эффектов не отмечено серьезных. Самыми частыми являлись кожные сыпи (33 %), лихорадка (22 %), тошнота и рвота (22 %).
заключение
1. При проведении ФЗТ уровень экскреции ГАГ у наблюдаемых нами детей уменьшился на 56 %, 33 % у девочек № 2 и № 3, и на 71 % — у мальчика № 1.
2. Уменьшение уровня экскреции ГАГ ассоциировалось с клинически определяемым улучшением состояния детей.
3. Зарегистрировано существенное уменьшение размеров печени и селезенки по данным УЗИ и объективных осмотров.
4. У всех детей за время наблюдения отсутствовало прогрессирование гидроцефалии и гипертрофии левого желудочка сердца.
5. У всех детей зарегистрировано улучшение эмоционального статуса и двигательной активности, улучшение сна и исчезновение ночных апноэ.
6. В целом несмотря на то, что наш опыт подтверждает динамику снижения экскреции уровня ГАГ, зарегистрированную в клиническом исследовании ALID-014-02, а продолжительность лечения была даже больше, эффект назначения Aldurazyme™ у части детей был не очень выраженным, что по-видимому связано с поздним началом ФЗТ.
7. В последние 2 года существенно снизился возраст постановки диагноза при синдроме Гурлер, соответственно ФЗТ и поиск донора для проведения ТКМ начинаются до достижения ребенком возраста 24 месяцев, что существенно улучшает дальнейший прогноз. Т. е. в Санкт-Петербурге нет случаев поздней диагностики тяжелых форм МПС, а раннее начало терапии позволяет подготовить ребенка для более успешного проведения ТКМ. По данным показателям уровень помощи детям соответствует европейским стандартам [11].
8. Наш опыт свидетельствует о том, что для более раннего выявления заболевания целесообразно: а) введение НСГ в стандарт осмотров детей первого года жизни в 3-месячном возрасте;
б) при наличии изменений на НСГ ребенка целесообразно проконсультировать у отоларинголога, офтальмолога, ортопеда, хирурга в возрасте 6 месяцев; в этом же возрасте необходимо провести Уз-исследование органов брюшной полости
в) при выявлении узким специалистом хотя бы одного из вышеперечисленных симптомов заболевания в сочетании с изменениями на НСГ рекомендуется консультация генетика и анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов.
Дальнейшая тактика определяется типом выявленного заболевания.
литература
1. Arn P., Wraith J. E., Underhill L. Characterization of surgical procedures in patients with mucopolysaccharidosis type I: findings from the MPS I registry // J. of Pediatrics. - June 2009. - Vol. 154, N 6.
2. Church H., Tylee K., Cooper A. et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant. - 2007. - Vol. 39. - P. 207-210.
3. Constantopoulos G., Iqbal K., Dekaban A.S. Mucopolysaccharidosis types IH, IS, II, and IIIA: glycosamino-glycans and lipids of isolated brain cells and other fractions from autopsied tissues // J. Neurochem. -1980. - Vol. 34. - P. 1399-1411.
4. Di Ferrante N., Nichols B.L., Donnelly P.V. et al. Induced degradation of glycosaminoglycans in Hurler's and Hunter's syndromes by plasma infusion // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1971. - Vol. 68. - P. 303-307.
5. Dickson P., Peinovich M., McEntee M. et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis // I. J. Clin. Invest. - 2008 Aug. - Vol. 118 (8). - P. 2868-2876.
6. EBMT registry. http://www.ebmt.org/4Registry/regis-try1. html. 2007. Ref Type: Electronic Citation., IBMTR registry. http://www.cibmtr.org. 2007. Ref Type: Electronic Citation.
7. Fratantoni J. C., Hall C. W., Neufeld E. F. The defect in Hurler and Hunter syndromes. II. Deficiency of specific factors involved in mucopolysaccharide degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1969. -Vol. 64. - P. 360-366.
8. Guffon N., Souillet G., Maire I. et al. Follow-up of nine patients with Hurler syndrome after bone marrow transplantation // J. Pediatr. - 1998.- Vol. 133.- P. 119-125.
9. Hobbs J.R., Hugh-Jones K, Barrett A.J. et al. Reversal of clinical features of Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation // Lancet. - 1981. - Vol. 2. - P. 709-712
10. Krivit W, Sung J. H., Shapiro E. G. et al. Microglia: the effector cell for reconstitution of the central nervous
system following bone marrow transplantation for Lysosomal and peroxisomal storage diseases. Cell Transplant. - 1995. - Vol. 4. - P. 385-392.
11. Pastores G, Muenzer J., Beck M., Clarke L, Wraith E. Long-term improvements in joint range of motion in mucopolysaccharidosis I (MPS I) patients treated with Aldurazyme® (Laronidase) in A phase 3 extention study. Presented at the Third Symposium on Lysosomal Storage Diseases. - April 6-8, 2006. - Berlin Germany.
12. Peters C., Shapiro E. G., Anderson J. et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood. -1998. - Vol. 91. - P. 2601-2608.
13. Roubicek M., Gehler J., Spranger J. The clinical spectrum of alpha-L-iduronidase deficiency // Am. J. Med. Genet. - 1985. - Vol. 20. - P. 471-481.
14. Souillet G, Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler's syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant. - 2003. - Vol. 31. - P. 1105-1117.
15. Vellodi A, Young E. P., Cooper A. et al. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centres. Arch Dis Child. -1997. - Vol. 76. - P. 92-99.
16. Whitley C. B, Belani K. G, Chang P. N. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome following bone marrow transplantation. Am. J. Med. Genet. - 1993. -Vol. 46. - P. 209-218.
mucopolysaccharidosis type i: genetic variants and enzyme replacement therapy experience in saint-petersburg
Buchinskaya N. V, Kalashnikova O. V, Dubko M. F., Kostik M. M., Chasnyk V. G.
♦ Resume. In this article we describe a 5th years experience of enzyme replacement therapy (ERT) of mucopolysaccharidosis (MPS) type I, an autosomal recessive disease caused by deficienty of a-L-iduronidase. ERT by Aldurazyme (BioMarin, Genzyme, USA) used for patients with proved MPS I. The drug was intravenously administered in a dose 100 U/kg or 0,58 mg/kg per week. Also we evaluate the prevalence of genetic variants and first symptoms of the disease on a base of results of clinical examination and therapy children with MPS I in 2007-2012 years in 3rd pediatric department of State Pediatric Medical University. Composed recommendations for early diagnostic MPS I for specialists and parents.
♦ Key words: mucopolysaccharidosis type I; enzyme replacement therapy.
♦ Информация об авторах
Бучинская Наталья Валерьевна - медицинский лаборант кафедры госпитальной педиатрии. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Калашникова Ольга Валерьевна - к. м. н., заведующая 3-м педиатрическим отделением, доцент кафедры, клиника и кафедра госпитальной педиатрии. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Дубко Маргарита Федоровна - к. м. н., доцент кафедры госпитальной педиатрии. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Костик Михаил Михайлович - к. м. н., доцент, кафедра госпитальной педиатрии. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Часнык Вячеслав Григорьевич - д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Buchinskaya Natalya Valeryevna - medical laboratory assistant, Chair of Hospital Pediatrics. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
Kalashnikova Olga Valeryevna - MD, Ph.D., Head of 3rd Pediatric Department, Associate Professor Department and Chair of Hospital Pediatrics. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
Dubko Margarita Fedorovna - MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics.
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
Kostik Mikhail Mikhaylovich - MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
Chasnyk Vyacheslav Grigoryevich - MD, Professor, Head, Chair of Hospital Pediatrics. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
