CC BY
57
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Моторное
и психопредречевое развитие глубоконедоношенных детей, перенесших врожденную пневмонию и ранний неонатальный сепсис, в первые 12 мес скорригированного возраста
Дегтярева А.В.1, 2, Михайлова О.В.1, Амирханова Д.Ю.1, Никитина И.В.1, 2, Ушакова Л.В.1, Киртбая А. Р.1, 2, Дегтярев Д.Н.1' 2
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
: ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Представленные в литературе сведения о частоте и степени выраженности отдаленных неврологических последствий у недоношенных детей, перенесших врожденную пневмонию и ранний неонатальный сепсис, ограничены, что диктует необходимость их дальнейшего изучения.
Цель исследования - оценить темпы моторного, психопредречевого развития и неврологические исходы у недоношенных детей, рожденных с экстремально (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ), перенесших врожденную пневмонию и ранний неонатальный сепсис в возрасте 3, 6 и 12 мес скорригированного возраста (СВ).
Материал и методы. Обследованы 80 детей, родившихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с ОНМТ и ЭНМТ на сроке гестации до 32 нед, в возрасте 3, 6 и 12 мес СВ. Дети разделены на 2 группы: 1-я группа - дети с врожденной бактериальной инфекцией (п=35): подгруппа 1А - дети с ранним неона-тальным сепсисом (п=13), подгруппа 1Б - дети с врожденной пневмонией (п=22); 2-я группа - дети без врожденной инфекции, с основным диагнозом «респираторный дистресс-синдром» (п=45).
Результаты и обсуждение. В 3, 6 и 12 мес СВ у детей 1-й группы по сравнению с 2-й группой статистически значимо чаще отмечались патологические нарушения мышечного тонуса в структуре перинатального поражения центральной нервной системы (р<0,05). При оценке детей по шкале Гриффитс в 3 мес СВ статистически значимых различий между представленными группами не выявлено, что, вероятно, обусловлено неспецифичностью показателей психопредречевого развития ребенка в этом возрасте. В 6 и
12 мес СВ дети подгруппы 1А имели статистически значимую задержку психомоторного развития относительно их СВ, тогда как развитие детей подгруппы 1Б и 2-й группы чаще соответствовало паспортному возрасту (р<0,05). В 3, 6 и 12 мес СВ, по данным нейросонографии, порэнцефалия статистически значимо чаще обнаруживалась у детей подгруппы 1А (р<0,05). При магнитно-резонансной томографии в возрасте 12 мес СВ у детей подгруппы 1А статистически значимо чаще, чем в 2-й группе, выявлялись вентрикуломегалия, порэнцефалия и перивентрикулярный глиоз (р<0,05). Частота развития ДЦП у всех обследованных детей с ОНМТ и ЭНМТ составила 11,25% (9 из 80 детей). Среди детей, перенесших ранний неонатальный сепсис, диагноз «детский церебральный паралич» установлену 30,8% детей.
Таким образом, дети с врожденной инфекцией, особенно перенесшие ранний неонатальный сепсис, составляют группу высокого риска по развитию неврологических нарушений, в том числе детского церебрального паралича.
Ключевые слова:
детский церебральный паралич, оценка неврологического статуса, недоношенные, дети с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, врожденная пневмония, ранний нео-натальный сепсис
Для цитирования: Дегтярева А.В., Михайлова О.В., Амирханова Д.Ю., Никитина И.В., Ушакова Л.В., Киртбая А.Р., Дегтярев Д.Н. Моторное и психопредречевое развитие глубоконедоношенных детей, перенесших врожденную пневмонию и ранний неона-тальный сепсис, в первые 12 мес скорригированного возраста // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 4. С. 18-26. doi: 10.24411/2308-2402-2019-14002
Статья поступила в редакцию 18.07.2019. Принята в печать 30.09.2019.
Motor and psycho-preverbal development of extremely preterm infants who were suffering in con-
genital pneumonia and early neonatal sepsis in the first 12 months of corrected age
Degtyareva A.V.12, Mikhaylova O.V.1, 1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National
Amirkhanova D.Yu.1, Nikitina I.V.12, Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian
Ushakova L.V.1, Kirtbaya A.R.12, Federation, Moscow, Russia
Degtyarev D.N.1 2 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov
University), Moscow, Russia
The information regarding the frequency and severity of Long-term neurological outcomes in preterm infants suffering from congenital pneumonia and early neonatal sepsis was Limited in the international Literature. Therefore, it will be necessary for the further study.
Aim of the study - the assessment of the frequency rate of a motor, psycho-preverbal development and neurological outcomes in preterm infants that were born with extremely low birth weight (ELBW) and very low birth weight (VLBW) and undergoing congenital pneumonia, and early neonatal sepsis, at the age of 3rd, 6th and 12th months of corrected age.
Material and methods. 80 children were included in the study. They were born with VLBW and ELBW and gestational age (GA) up to 32 weeks in V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. The examination performed at 3rd, 6th, and 12th months of corrected age. Children were divided into 2 groups: 1st group - congenital bacterial infection (n=35): 1A subgroup - early neonatal sepsis (n=13), 1B subgroup - congenital pneumonia (n=22); 2nd group -respiratory distress syndrome (RDS) with the no signs of congenital infection (n=45).
Results and discussion. There were statistic significant (p<0.05) increasing of muscle tone disorders in the structure of perinatal central nervous system lesions in the 1st group of children compared to the 2nd group at the 3rd, 6th and 12th months of corrected age. The examination with Griffiths scale on 3rd months of corrected age did not present statistically significant differences between the groups. Probably, these findings were determined by non-specific indicators of psycho-preverbal development at this age. At 6th and 12th months of corrected age, the children of subgroup 1A had a statistically significant delay in psychomotor development relative to the corrected age. While the development of kids in subgroups 1B and 2 groups were often normal (p<0.05). Porencephaly was detected more frequently on 3rd, 6th, and 12th months of corrected age in children of subgroup 1A (p<0.05) by ultrasound (US). The children of subgroup 1A presented ventriculomegaly, porencephaly, and periventricular gliosis by MRI-study compared with 2nd group (p<0.05). The incidence of cerebral palsy (CP) was 11.25% in all groups of children with VLBW and ELBW. Early neonatal sepsis increased risk of the development of CP up to 30.8%.
Thus, children with congenital infection, and especially those who have suffered from early neonatal sepsis, constitute a high-risk group for the development of neurological disorders and CP.
Keywords:
cerebral palsy, assessment of neurological status, premature infants, children with very low and extremely low birth weight, congenital pneumonia, early neonatal sepsis
For citation: Degtyareva A.V., Mikhaylova O.V., Amirkhanova D.Yu., Nikitina I.V., Ushakova L.V., Kirtbaya A.R., Degtyarev D.N. Motor and psycho-preverbal development of extremely preterm infants who were suffering in congenital pneumonia and early neonatal sepsis in the first 12 months of corrected age. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (4): 18-26. doi: 10.24411/2308-2402-2019-14002 (in Russian) Received 18.07.2019. Accepted 30.09.2019.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется около 15 млн преждевременных родов [1]. Частота рождения недоношенных детей варьирует в широких пределах: около 5% в развитых странах Европы, 9,62% в США и 18% в некоторых странах Африки [1]. При этом ведущей причиной родов до 32-й недели гестации является инфекция [2]. Недоношенные дети и в особенности дети, родившиеся с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), составляют группу наибольшего риска по развитию врожденной пневмонии и раннего неонатального сепсиса. По данным разных авторов, частота развития раннего неонатального сепсиса у недоношенных детей варьирует от 9,6 до 17 на 1000 новорожденных, а риск летального исхода составляет 26-37% [3, 4]. Развитие перинатальных технологий привело к повышению показателей выживаемости и сделало возможным выхаживание глубоконедоношенных новорожденных. Однако у выживших детей перинатальная инфекция ассоциируется с высокой частотой неврологических нарушений. В неонатальном периоде для них характерно развитие вну-трижелудочковых кровоизлияний и перивентрикулярной лейкомаляции, в младенческом возрасте - формирование детского церебрального паралича (ДЦП) [5, 6]. При средней распространенности ДЦП, которая составляет в развитых странах 2,01-2,06 на 1000 детей, частота формирования ДЦП у детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, значительно выше и варьирует от 6 до 18% [7, 8].
Головной мозг глубоконедоношенного ребенка имеет ряд анатомо-физиологических особенностей, таких как терминальный тип кровоснабжения, отсутствие ауторегуляции мозгового кровотока, низкая скорость кровотока в белом веществе, которые при наличии повреждающего фактора способствуют формированию структурного дефекта [9, 10].
Особенности функционирования иммунной системы у преждевременно родившихся детей в виде превалирования провоспалительных процессов над противовоспалительными приводят к генерализации инфекционного процесса, формированию системной воспалительной реакции и в конечном итоге к поражению различных органов, в том числе головного мозга [11-13]. В последние годы в отечественной и зарубежной литературе накопилось большое
количество данных о взаимосвязи между сывороточным уровнем провоспалительных цитокинов и структурными повреждениями головного мозга (перивентрикулярная лей-комаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния) [14-17]. Вместе с тем представленные сведения о частоте отдаленных неврологических последствий у недоношенных детей, перенесших врожденную инфекцию, ограничены, что диктует необходимость их дальнейшего изучения.
Цель исследования - оценить темпы моторного, психо-предречевого развития и неврологические исходы у недоношенных детей, рожденных с ЭНМТ и ОНМТ, перенесших врожденную пневмонию и ранний неонатальный сепсис, в 3, 6 и 12 мес скорригированного возраста (СВ).
Материал и методы
На базе научно-консультативного педиатрического отделения отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова) проведено проспективное обследование 80 пациентов, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ на сроке гестации от 26 до 32 нед, в возрасте 3, 6 и 12 мес СВ. Все дети, включенные в исследование, родились в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова.
Критериями исключения были масса тела при рождении >1500 г и гестационный возраст >32 нед, врожденные пороки сердца с формированием недостаточности кровообращения II степени и более, врожденные пороки развития головного мозга, верифицированная синдромальная патология, гемолитическая болезнь новорожденных и врожденная инфекция вирусной этиологии.
Исследование было одобрено Этическим комитетом НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова. Родители новорожденных подписали добровольное информированное согласие на участие детей в исследовании.
Всем новорожденным после поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) проводили клинико-лабораторное и инструментальное исследование, включавшее рентгенографию органов грудной полости, нейросонографию (НСГ), эхокардиографию (ЭхоКГ) и уль-
Таблица 1. Оценка неврологического статуса детей в 3 мес скорригированного возраста*
Показатель 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа подгруппа (n=45), ТКФ ТКФ ТКФ
1А (n=13), 1Б (n=22), абс. (%)
абс. (%) абс. (%)
Соответствует возрасту 3 (22,8) 13 (59) 34 (75,6) 0,042 0,0009 >0,05
Синдром мышечной дистонии G 24.8** 3 (22,8) 7 (31,8) 10 (22) >0,05 >0,05 >0,05
Последствия гипоксически-ишемического поражения ЦНС G 96.8: 6 (45,6) 7 (31,8) 5 (11) >0,05 0,01 0,044
В том числе: другие уточненные формы эпилепсии G 40.8 1 (7,7) 3 (13,6) 1 (2) >0,05 >0,05 >0,05
постгеморрагическая гидроцефалия G 91.8 2 (15,4) 1 (4,5) 1(2,2) >0,05 >0,05 >0,05
изменение мышечного тонуса в структуре синдрома двигательных нарушений 6 (46,2) 7 (31,8) 4 (8,9) >0,05 0,005 0,024
Примечание. * - здесь и в табл. 2-6: ТКФ - двусторонний точный критерий Фишера; ** - коды по МКБ-10.. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 2. Оценка неврологического статуса детей в 6 мес скорригированного возраста
Показатель 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа подгруппа (n=45), ТКФ ТКФ ТКФ
1А (n=13), 1Б (n=22), абс. (%)
абс. (%) абс. (%)
Соответствует возрасту 4 (30,8) 11 (50) 30 (67) >0,05 >0,05 >0,05
Синдром мышечной дистонии в 24.8 1 (7,7) 6 (27,3) 5 (11) >0,05 >0,05 >0,05
Последствия гипоксически-ишемического поражения
ЦНС в 96.8 6 (46,2) 7 (31,8) 3(6,7) >0,05 0,003 0,011
В том числе:
другие уточненные формы эпилепсии в 40.8 0 3 (13,6%) 1 (2,2) >0,05 >0,05 >0,05
постгеморрагическая гидроцефалия в 91.8 1 (7,7) 1 (4,5%) 1 (2,2) >0,05 >0,05 >0,05
изменение мышечного тонуса в структуре синдрома двигательных нарушений 6 (46,2) 7 (31,8) 3(6,7) >0,05 0,003 0,011
тразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, анализ гемокультуры в первые сутки жизни, далее по показаниям, клинический анализ крови с подсчетом абсолютного числа лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и вычисления нейтрофильного индекса в 1-е и 3-и сутки жизни, контроль уровня белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин) на 3-и сутки жизни. По результатам проведенного обследования в возрасте 72 ч жизни ребенка делали заключение о наличии или отсутствии врожденной пневмонии и раннего неонатального сепсиса.
Диагноз «ранний неонатальный сепсис» устанавливали при наличии у ребенка очага инфекции либо положительной гемокультуры, признаков синдрома системного воспалительного ответа, как минимум один из которых являлся гематологическим, а также симптомов полиорганной недостаточности [18, 19]. Дифференциальную диагностику между врожденной пневмонией и респираторным дистресс-синдромом (РДС) проводили в соответствии с общепринятыми критериями [19].
Все дети, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. 1-я группа (основная; п=35) - дети с врожденной пневмонией и ранним неонатальным сепсисом. Дети данной группы были разделены на 2 подгруппы: 1А (п=13) -пациенты с диагнозом «ранний неонатальный сепсис»; 1Б (п=22) - пациенты с диагнозом «врожденная пневмония». Подгруппа 1А включала 13 детей гестационного возраста 28 нед [27; 30], массой тела при рождении 942,5 г [780;
1310], оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте 5 баллов [4; 6], на 5-й минуте - 7 баллов [4; 6]. Подгруппа 1Б включала 22 ребенка гестационного возраста 28 нед [27,5; 30], массой тела при рождении 1112 г [991; 1250], оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте 6 баллов [6; 6], на 5-й минуте -7 баллов [7; 7].
2-я группа (сравнения; n=45) включала детей с РДС без признаков врожденной бактериальной инфекции, гестационного возраста 30 нед [28,5; 30], массой тела при рождении 1250 г [970; 1402,5], оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте 6 баллов [6; 6], на 5-й минуте - 7 баллов [7; 7].
Дети исследуемых групп были сопоставимы по основным показателям (гестационному возрасту, массе, длине тела и окружности головы при рождении) и не отличались по степени тяжести асфиксии при рождении: оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, pH и уровню лактата пуповинной крови (р>0,05).
Всем детям, включенным в исследование, проводили НСГ, стандартную оценку неврологического статуса и оценку психомоторного развития по шкале Гриффитс. Шкала ментального развития Гриффитс представляет собой балльную оценку 5 основных показателей развития детей: моторное и речевое развитие, скоординированность движений, социальная адаптация и игровая деятельность. С учетом набранных баллов делали заключение о соответствии психомоторного развития детей возрастной норме. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнена 55 пациентам.
Таблица 3. Оценка неврологического статуса детей в 12 мес скорригированного возраста
Показатель 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа подгруппа (n=45) ТКФ ТКФ ТКФ
1А (n=13) 1Б (n=22)
Соответствует возрасту 6 (46,2%) 10 (45,5%) 32 (71%) >0,05 0,042 0,04
Синдром мышечной дистонии в 24.8 2 (15,4%) 3 (13,6%) 10 (22%) >0,05 >0,05 >0,05
Последствия гипоксически-ишемического поражения
ЦНС в 96.8 2 (15,4%) 3 (13,6%) 2 (4,4%) >0,05 >0,05 >0,05
В том числе:
другие уточненные формы эпилепсии в 40.8 0 1 (4,5) 0 >0,05 >0,05 >0,05
постгеморрагическая гидроцефалия в 91.8 1 (7,7) 1 (4,5) 0 >0,05 >0,05 >0,05
изменение мышечного тонуса в структуре синдрома двигательных нарушений 2 (15,4) 3 (13,6) 2 (4,4%) >0,05 >0,05 >0,05
Детский церебральный паралич 4 (30,8) 3 (13,6) 2 (4,4%) >0,05 0,02 >0,05
Задержка психомоторного развития 5 (38,5) 5 (22,7) 6 (13%) >0,05 >0,05 >0,05
Таблица 4. Оценка психомоторного развития детей по шкале Гриффитс с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (и-тест)
Показатель 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа 1А подгруппа 1Б (n=45) U-тест U-тест U-тест
(n=13) (n=22)
3 мес СВ Me [LQ; UQ] 32 [22; 41,5]
Шкала, баллы тс L1_V, UVJ 26 [20; 47] тс Li_v, uvj 38 [25; 55] >0,05 >0,05 >0,05
Шкала, мес 3 [2; 4] 4 [3; 4] 4 [2; 4] >0,05 >0,05 >0,05
p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
ТКФ ТКФ ТКФ
Соответствие СВ, абс. (%) 8 (61) 16 (73) 30 (67) >0,05 >0,05 >0,05
Соответствие паспортному возрасту, абс. (%) 2 (15) 2 (9) 2 (4) >0,05 >0,05 >0,05
Развитие ниже СВ, абс. (%) 3 (23) 4 (18) 13 (29) >0,05 >0,05 >0,05
6 мес СВ
Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ] Me [LQ; UQ]
Шкала, баллы 68 [58; 97] 87 [75; 94] 83 [72; 91] >0,05 >0,05 >0,05
Шкала, мес 5 [4; 7] 7 [6; 7] 7 [6; 7] >0,05 0,04 >0,05
Соответствие СВ, абс. (%) 7 (54) 12 (55) 25 (56) >0,05 >0,05 >0,05
Соответствие паспортному возрасту, абс. (%) 1 (8) 8 (36) 20 (44) >0,05 0,009 >0,05
Развитие ниже СВ, абс. (%) 5 (38) 2 (9) 0 0,05 0,0003 >0,05
12 мес СВ Г1 ГV 1 1 Г\-\ Г1 ГV 1 1 Г\~\ Me [LQ; UQ] 154 [148; 168]
Шкала, баллы тс L1_V, UVJ 145 [113; 159] тс Li_v, uvj 146 [128; 159] >0,05 >0,05 >0,05
Шкала, мес 11 [9; 13] 11 [10; 12] 12 [11; 13] >0,05 0,04 0,035
Соответствие СВ, абс. (%) 3 (23) 8 (36) 9 (20) >0,05 >0,05 >0,05
Соответствие метрическому возрасту, абс. (%) 6 (46) 12 (55) 36 (80) >0,05 0,023 0,03
Развитие ниже СВ, абс. (%) 4 (31) 2 (9) 0 >0,05 0,002 >0,05
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США), использовали методы непараметрической статистики. Количественные признаки описывали медианами и квартилями (Ме [LQ; UQ]). Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнивали несвязанные группы с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (U-тест). Для сравнения частот значений признаков в группах применяли двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.
Результаты
В процессе динамического наблюдения в течение первых 12 мес СВ всем детям оценивали показатели физического развития на основании центильных шкал, разработанных ВОЗ [20]. Статистически значимых отличий в 3, 6 и 12 мес СВ не выявлено.
Неврологический статус детей подгруппы 1А в 3 мес СВ статистически значимо реже соответствовал нормативным возрастным показателям по сравнению с детьми подгруппы 1Б (р=0,042) и 2-й группы (р=0,0009) (табл. 1). В подгруппе 1Б и во 2-й группе возрастная норма встречалась у 59 и 75,6% детей соответственно.
Последствия гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ЦНС), проявляющиеся патологическими нарушениями мышечного тонуса, в 3 мес СВ статистически значимо чаще выявлялись у детей подгрупп 1А и 1Б по сравнению с детьми 2-й группы. Симптоматическая структурная эпилепсия чаще встречалась в подгруппе 1Б, однако эти изменения были статистически незначимы. Синдром мышечной дистонии встречался примерно с равной частотой во всех группах (табл. 1).
В 6 мес СВ у детей подгруппы 1А чаще выявлялись нарушения неврологического статуса по сравнению с детьми подгруппы 1Б и 2-й группы, однако эти изменения не были статистически значимы. Среди детей подгруппы 1Б и 2-й группы возрастная норма отмечалась у 50 и 67% детей соответственно. Тогда как в подгруппе 1А только 30,8% детей имели соответствующие возрасту показатели. Последствия гипоксически-ишемического поражения ЦНС, проявляющиеся патологическим изменением мышечного тонуса, статистически значимо чаще встречались в подгруппах 1А и 1Б в сравнении с 2-й группой (р=0,003 и р=0,011 соответственно). Симптоматическая структурная эпилепсия чаще встречалась в 1Б группе, однако эти изменения были статистически незначимы, что, возможно, связано с малым количеством детей в группе (табл. 2).
Неврологический статус детей подгрупп 1А и 1Б в 12 мес СВ статистически значимо реже соответствовал нормативным возрастным показателям, чем у детей 2-й группы
(р=0,042 и р=0,04 соответственно). Судорожный синдром чаще выявлялся в подгруппе 1Б по сравнению с подгруппой 1А и 2-й группой, однако статистически значимых различий не выявлено. В подгруппах 1А и 1Б чаще отмечались нарушения мышечного тонуса в структуре перинатального поражения ЦНС, постгеморрагическая гидроцефалия, задержка психомоторного развития без статистически значимых различий. ДЦП статистически значимо чаще встречался в подгруппе 1А по сравнению с группой сравнения (р=0,02) (табл. 3).
При оценке психомоторного развития детей по шкале Гриффитс было выявлено, что дети подгруппы 1А имели более низкие баллы в 3 мес СВ, однако статистически значимых различий не выявлено. В 6 и 12 мес СВ дети подгруппы 1А имели статистически значимую задержку психомоторного развития по сравнению с детьми подгруппы 1Б и группы сравнения (табл. 4).
При детальном анализе результатов тестирования по шкале ментального развития Гриффитс в 6 мес СВ психомоторное развитие детей чаще соответствовало паспортному возрасту в подгруппе 1Б и во 2-й группе (36 и 44% соответственно), чем в подгруппе 1А (8%). В 12 мес СВ данная тенденция сохранялась с увеличением в каждой группе числа детей, чье психомоторное развитие соответствовало паспортному возрасту (см. табл. 4).
По данным НСГ, в 3 мес СВ вентрикулодилатация статистически значимо чаще отмечалась у детей 1Б подгруппы по сравнению с детьми 2-й группы (р=0,003). В возрасте 3, 6 и 12 мес СВ порэнцефалия статистически значимо чаще выявлялась у детей 1А подгруппы по сравнению с детьми 2-й группы (р=0,047). Остальные изменения были статистически не значимы (табл. 5).
По данным МРТ, в подгруппе 1А статистически значимо чаще, чем в 2-й группе, были выявлены вентрикуломегалия (р=0,047) и порэнцефалия (р=0,047). Перивентрикулярный
глиоз статистически значимо чаще отмечался у детей подгрупп 1А и 1Б по сравнению с детьми группы сравнения (р=0,009 и р=0,032 соответственно) (табл. 6).
Обсуждение
Патогенез повреждения головного мозга недоношенного ребенка в перинатальном и неонатальном периодах является сложным и многофакторным. В частности, к его основным этапам можно отнести недостаток тканевого кислорода, индукцию эксайтотоксичности, повышение уровня свободных радикалов, активацию микроглии, синтез провоспалительных медиаторов и, как следствие, клеточный апоптоз [21-24]. В настоящее время врожденная бактериальная инфекция рассматривается в качестве значимого фактора повреждения нервной системы с формированием неврологических дефицитов, в том числе ДЦП [25-27]. Действие повреждающих факторов на незрелый мозг определяет разнообразие сочетаний двигательных и сенсорных расстройств с различными сроками манифестации, корректная оценка которых возможна только в процессе динамического наблюдения и комплексного кли-нико-инструментального обследования ребенка [8, 9, 27].
По данным проведенного нами исследования, у детей с врожденной пневмонией и ранним неонатальным сепсисом уже в возрасте 3 мес СВ статистически значимо чаще, чем у детей группы сравнения, отмечались неврологические нарушения. Вместе с тем при оценке соответствия психомоторного развития детей по шкале ментального развития Гриффитс в 3 мес СВ статистически значимых различий между представленными группами не выявлено. Оценка по шкале Гриффитс в возрасте 3 мес включает анализ таких показателей, как наличие энергичных движений конечностей, узнавание матери, гуление и слежение за игрушкой в вертикальном направлении, двигательная реакция при виде родителей [28]. Эти навыки, как правило, формируются
Таблица 5. Изменения, выявленные при нейросонографии в 3, 6 и 12 мес скорригированного возраста
Показатель 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа подгруппа (n=45), ТКФ ТКФ ТКФ
1А (n=13), 1Б (n=22), абс. (%)
абс. (%) абс. (%)
3 мес СВ
Вентрикулодилатация 5 (38,5) 14 (63,6) 11 (24,4) >0,05 >0,05 0,003
Расширение наружного ликворного пространства 5 (38,5) 13 (59,1) 22 (48,9) >0,05 >0,05 >0,05
Гидроцефалия 1 (7,7) 1 (4,5) 1 (2,2) >0,05 >0,05 >0,05
Порэнцефалия 2 (15,4) 0 0 >0,05 0,047 >0,05
Норма 4 (30,8) 3 (13,6) 14 (31,1) >0,05 >0,05 >0,05
6 мес СВ
Вентрикулодилатация 4 (30,8) 8 (36,4) 10 (22,2) >0,05 >0,05 >0,05
Расширение наружного ликворного пространства 6 (46,2) 12 (54,5) 18 (40) >0,05 >0,05 >0,05
Гидроцефалия 0 0 0 >0,05 >0,05 >0,05
Порэнцефалия 2 (15,4) 0 0 >0,05 0,047 >0,05
Норма 3 (23,1) 5 (22,7) 13 (28,9) >0,05 >0,05 >0,05
12 мес СВ
Вентрикулодилатация 4 (30,8) 2 (9,1%) 7 (15,6) >0,05 >0,05 >0,05
Расширение наружного ликворного пространства 4 (30,8) 4 (18,2%) 9 (20) >0,05 >0,05 >0,05
Порэнцефалия 2 (15,4) 0 0 >0,05 0,047 >0,05
Норма 5 (38,5) 6 (27,3%) 13 (28,9) >0,05 >0,05 >0,05
Таблица 6. Изменения, выявленные при магнитно-резонансной томографии головного мозга в 12 мес скорригированного
возраста
Показатель 1 1-я группа 2-я группа p 1А-1Б, p 1А-2, p 1Б-2,
подгруппа 1А подгруппа 1Б (n=26), абс. (%) ТКФ ТКФ ТКФ
(n=11), абс. (%) (n=18), абс. (%)
Вентрикуломегалия 2 (18) 1 (5,5) 0 >0,05 0,047 >0,05
Наружная гидроцефалия 1 (9) 1 (5,5) 0 >0,05 >0,05 >0,05
Глиоз 3 (27,7) 3 (16,6) 0 >0,05 0,009 0,032
Порэнцефалия 2 (18) 0 0 >0,05 0,047 >0,05
даже у детей с перинатальным поражением головного мозга. Тогда как при рутинной оценке неврологического статуса в 3 мес СВ акцент делается преимущественно на степень выраженности двигательных нарушений и оценку показателей моторного развития, а также на наличие очаговой неврологической симптоматики, которая может выявляться уже с первых месяцев жизни.
В возрасте 6 и 12 мес СВ последствия перинатального поражения ЦНС статистически значимо чаще отмечались в обеих подгруппах детей, перенесших врожденную инфекцию по сравнению с группой детей, перенесших РДС. По результатам оценки развития детей с использованием шкалы ментального развития Гриффитс, дети с ранним неонатальным сепсисом имели статистически значимую задержку психомоторного развития относительно их СВ, тогда как развитие детей, перенесших врожденную пневмонию, и детей группы сравнения чаще соответствовало метрическому возрасту.
В 3, 6 и 12 мес СВ, по данным НСГ, порэнцефалия статистически значимо чаще обнаруживалась у детей с ранним неонатальным сепсисом. В когортном исследовании, выполненном G. Klinger и соавт., также было показано, что у глубоконедоношенных детей с ранним неонатальным сепсисом повышен риск развития внутрижелудочковых кровоизлияний III и IV степени с формированием порэнцефалии в дальнейшем [29].
По данным МРТ-исследования, в возрасте 12 мес СВ в группе детей с ранним неонатальным сепсисом статистически значимо чаще, чем в группе сравнения, выявлялись вентрикуломегалия, порэнцефалия и перивентрикуляр-ный глиоз. Эти структурные изменения отражают наличие повреждения преимущественно белого вещества у недоношенных детей и совпадают с результатами исследования, опубликованного в 2015 г. S. Basu и соавт., по данным которого было установлено, что у 22% недоношенных детей с ранним неонатальным сепсисом выявлено асептическое
повреждение белого вещества головного мозга по результатам МРТ-исследования [30].
В нашем исследовании частота развития ДЦП у детей с ОНМТ и ЭНМТ составила 11,25% (9 из 80 детей). Среди детей, перенесших ранний неонатальный сепсис, диагноз ДЦП установлен у 30,8%, что значительно превышает частоту этого заболевания в популяции глубоконедоношенных детей [7, 8]. Полученные нами результаты совпадают с данными исследования, проведенного в Швеции, в котором нарушения неврологического развития были обнаружены у 34% глубоконедоношенных детей, перенесших сепсис, по сравнению с 23% новорожденных группы сравнения. Сепсис был определен как независимый фактор риска развития неврологических дефицитов и ДЦП [27]. В исследовании ОХ Hentges и соавт., включавшем 411 детей с ОНМТ 29±2,2 нед гестации, сепсис, вызванный грамположительными микроорганизмами, был выявлен у 94 новорожденных (22,8%). У этих детей статистически значимо чаще отмечались двигательные нарушения по сравнению с новорожденными без сепсиса: 68,8 против 29,3% соответственно (01} 6; 1,6-21,8, р=0,006) [31].
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что дети с врожденной инфекцией, особенно перенесшие ранний неонатальный сепсис, составляют группу высокого риска по развитию неврологических нарушений, в том числе ДЦП. Оценка психомоторного развития и прогноз неврологического исхода у глубоконедоношенного ребенка требуют длительного динамического наблюдения и комплексного подхода с использованием клинико-инструментальных методов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дегтярева Анна Владимировна (Degtyareva Anna V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: annadim@yahoo.com https://orcid.org/0000-0001-6662-85lX
Михайлова Ольга Владимировна (Mikhaylova Olga V.) - врач-неонатолог отделения патологии новорожденных и недоношенных детей № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
E-mail: o.milaya@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8692-3372
Амирханова Дженнета Юнусовна (Amirkhanova Dzhenneta Yu.) - врач-невролог консультативно-педиатрического отделения, отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail:djenn83@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5923-6646
Никитина Ирина Владимировна (Nikitina Irina V.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: i_nikitina@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-1103-1908
Ушакова Любовь Витальевна (Ushakova Lyubov' V.) - кандидат медицинских наук, врач-невролог научно-консультативного педиатрического отделения, научный сотрудник отделения хирургии новорожденных Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: l_ushakova@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-9409-5404
Киртбая Анна Ревазиевна (Kirtbaya Anna R.) - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: a_kirtbaya@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-7628-8157
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Degtyarev Dmitriy N.) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Россия E-mail: d_degtiarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
ЛИТЕРАТУРА
1. Vogel J., Chawanpaiboon S., Moller A. et al. The global epidemiology of preterm birth // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 52. P. 3-12.
2. Goldenberg R., Culhane J., lams J., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 75-84.
3. Glass H., Costarino A., Stayer S. et al. Outcomes for extremely premature infants // Anesth. Analg. 2015. Vol. 120, N 6. P. 1337-1351.
4. Bezzine A., Chebbi I., Ben H., Marrakchi Z. In-hospital mortality of very preterm infants in a Tunisian neonatal intensive care unit: prevalence and risk factors // Tunis. Med. 2018. Vol. 96, N 12. P. 884-887.
5. Заваденко Н.Н., Ефимов М.С., Заваденко А.Н. и др. Нарушения нервно-психического развития у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2015. № 5 (94). С. 142-148.
6. Шалина Р.И., Выхристюк Ю.В., Караганова Е.Я. и др. Здоровье детей, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела // Леч. дело. 2016. № 2. С. 14-21.
7. Himpens E., Van den Broeck C., Oostra A., Calders P. et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analytic review // Dev. Med. Child Neurol. 2008. Vol. 50, N 5. P. 334-340.
8. Jarjour I.T. Neurodevelopmental outcome after extreme prematurity: a review of the literature // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52. P. 143-152.
9. Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Понятишин А.Е. Неврология недоношенных детей. М. : МЕДпресс-информ, 2014. 376 с.
10. Bolisetty S., Dhawan A., Abdel-Latif M. et al. New South Wales and Australian capital territory neonatal intensive care units' data collection
intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes in extreme preterm infants // Pediatrics. 2014. Vol. 133. P. 55-62.
11. Eric Z., Konjevic S. Proinflammatory cytokines in a newborn: a literature review // Signa Vitae. 2017. Vol. 13, N 4. P. 10-13.
12. Никитина И.В., Жукова А.С., Ванько Л.В. и др. Особенности ци-токинового статуса у недоношенных новорожденных с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. № 4. С. 16-23.
13. Malaeb S., Dammann O. Fetal inflammatory response and brain injury in the preterm newborn // J. Child Neurol. 2009. Vol. 24, N 9. P. 1119-1126.
14. Szpecht D., Wiak K., Braszak A. et al. Role of selected cytokines in the etiopathogenesis of intraventricular hemorrhage in preterm newborns // Childs Nerv. Syst. 2016. Vol. 32, N 11. P. 2097-2103.
15. Eisenhut M. Vasospasm in cerebral inflammation // Int. J. Inflamm. 2014. Vol. 2014. Article ID 509707.
16. Ellison V., Mocatta T., Winterbourn C. et al. The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn // Pediatr. Res. 2005. Vol. 57. P. 282-286.
17. Basu S., Agarwal P., Anupurba S. et al. Elevated plasma and cerebro-spinal fluid interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha concentration and combined outcome of death or abnormal neuroimaging in preterm neo-nates with early-onset clinical sepsis // J. Perinatol. 2015. Vol. 35. P. 855-861.
18. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В., Митрохин С.Д., Кро-хина К.Н. и др. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии но-
ворожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 95-106.
19. Неонатология : клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина, Д.Н. Дегтярёва, Д.С. Крючко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 320 с.
20. Who.int [Electronic Resource]. WHO Child Growth Standards. Growth Reference 0-60 months. 2006. URL: http://www.who.int/ childgrowth/standards/en/
21. Rezaie P., Dean A. Periventricular leukomalacia, inflammation and white matter lesions within the developing nervous system // Neuropathology. 2002. Vol. 22. P. 106.
22. Polin R. Systemic infection and brain injury in the preterm infant // J. Pediatr. (Rio J.). 2008. Vol. 84, N 3. P. 188-191.
23. Marro P. The etiology and pharmacologic approach to hypoxic-ischemic encephalopathy in the newborn // Neoreviews. 2002. Vol. 3, N 6. P. 99-107.
24. Пальчик А.Б., Федорова Л.А. Перивентрикулярная лейкома-ляция у новорожденных детей. Методические рекомендации Минздрава РФ. СПб. : СПбПМА, 2005. 46 с.
25. Клиточенко Г.В., Тонконоженко Н.Л., Кривоножкина П.С., Ма-люжинская Н.В. Клиника и диагностика детского церебрального паралича // Лекарств. вестн. 2015. № 1 (57). С. 21-25.
26. Shah D., Doyle L., Anderson P. et al. Adverse neurodevelopment in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance imaging at term // J. Pediatr. 2008. Vol. 153, N 2. P. 170175.
27. Schlapbach L., Aebischer M., Adams M. et al. Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. 348.
28. Griffiths R. The Abilities of Babies, 0-2 years. London : University of London Press, 1954.
29. Klinger G., Levy I., Sirota L. et al. Outcome of early-onset sepsis in a national cohort of very low birth weight infants // Pediatrics. 2010. Vol. 125, N 4. P. 736-740.
30. Basu S., Agarwal P., Anupurba S. et al. Elevated plasma and cerebrospinal fluid interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha concentration and combined outcome of death or abnormal neuroimaging in preterm neonates with early-onset clinical sepsis // J. Perinatol. 2015. Vol. 35. P. 855-861.
31. Hentges C., Silveira R., Procianoy R. et al. Association of late-onset neonatal sepsis with late neurodevelopment in the first two years of life of preterm infants with very low birth weight // J. Pediatr. (Rio J.). 2014. Vol. 90. P. 50-77.
REFERENCES
1. Vogel J., Chawanpaiboon S., Moller A., et al. The global epidemiology of preterm birth. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 52: 3-12.
2. Goldenberg R., Culhane J., lams J., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008; 371: 75-84.
3. Glass H., Costarino A., Stayer S., et al. Outcomes for extremely premature infants. Anesth Analg. 2015; 120 (6): 1337-51.
4. Bezzine A., Chebbi I., Ben H., Marrakchi Z. In-hospital mortality of very preterm infants in a Tunisian neonatal intensive care unit: prevalence and risk factors. Tunis Med. 2018; 96 (12): 884-7.
5. Zavadenko N.N., Efimov M.S., Zavadenko A.N., et al. Disorders of neuro-mental development in premature infants with low and extremely low birth weight. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speranskiy]. 2015; 5 (94): 142-8. (in Russian)
6. Shalina R.I., Vyhristyuk Yu.V., Karaganov E.Ya., et al. Health of children born with extremely low and very low body weight. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2016; 2: 14-21. (in Russian)
7. Himpens E., Van den Broeck C., Oostra A., Calders P., et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to ges-tational age: a meta-analytic review. Dev Med Child Neurol. 2008; 50 (5): 334-40.
8. Jarjour I.T. Neurodevelopmental outcome after extreme prematurity: a review of the literature. Pediatr Neurol. 2015; 52: 143-152.
9. Pal'chik A.B., Fedorova L.A., Ponyatishin A.E. Neurology of Premature Infants. Moscow: MEDpress-inform, 2014: 376 p. (in Russian)
10. Bolisetty S., Dhawan A., Abdel-Latif M., et al. New South Wales and Australian capital territory neonatal intensive care units' data collection intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes in extreme preterm infants. Pediatrics. 2014; 133: 55-62.
11. Eric Z., Konjevic S. Proinflammatory cytokines in a newborn: a literature review. Signa Vitae. 2017; 13 (4): 10-3.
12. Nikitina I.V., Zhukova A.S., Van'ko L.V., et al. Features of cytokine status in premature infants with lung diseases of infectious and noninfectious genesis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2018; (4): 16-23. (in Russian)
13. Malaeb S., Dammann O. Fetal inflammatory response and brain injury in the preterm newborn. J Child Neurol. 2009; 24 (9): 1119-26.
14. Szpecht D., Wiak K., Braszak A., et al. Role of selected cytokines in the etiopathogenesis of intraventricular hemorrhage in preterm newborns. Childs Nerv Syst. 2016; 32 (11): 2097-103.
15. Eisenhut M. Vasospasm in cerebral inflammation. Int J Inflamm. 2014; 2014: 509707.
16. Ellison V., Mocatta T., Winterbourn C., et al. The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn. Pediatr Res. 2005; 57: 282-6.
17. Basu S., Agarwal P., Anupurba S., et al. Elevated plasma and cerebrospinal fluid interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha concentration and combined outcome of death or abnormal neuroimaging in
preterm neonates with early-onset clinical sepsis. J Perinatol. 2015; 35: 855-61.
18. lonov O.V., Nikitina I.V., Zubkov V.V., Mitrokhin S.D., et al. The order of examination of newborns with suspected infectious pathology and the rules of appointment of antibacterial therapy, taken to the intensive care unit and neonatal intensive care «Scientific center for obstetrics, gynecology and perinatology acad. V.I. Kulakova» Ministry of health of Russia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 1 (3): 95-106. (in Russian)
19. Neonatology: Clinical guidelines. Edited by: N.N. Volodin, D.N. De-gtyaryev, D.S. Kryuchko. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 320 p. (in Russian)
20. Who.int [Electronic Resource]. WHO Child Growth Standards. Growth Reference 0-60 months. 2006. URL: http://www.who.int/ childgrowth/standards/en/
21. Rezaie P., Dean A. Periventricular leukomalacia, inflammation and white matter lesions within the developing nervous system. Neuropathology. 2002; 22: 106.
22. Polin R. Systemic infection and brain injury in the preterm infant. J Pediatr (Rio J). 2008; 84 (3): 188-91.
23. Marro P. The etiology and pharmacologic approach to hypoxic-isch-emic encephalopathy in the newborn. Neoreviews. 2002; 3 (6): 99-107.
24. Pal'chik A.B., Fyedorova L.A. Periventricular Leukomalacia in Newborn Children. Guidelines of the Ministry of health. Saint Petersburg: SPbPMA, 2005: 46 p. (in Russian)
25. Klitochenko G.V., Tonkonozhenko N.L., Krivonozhkina P.S., Maliu-zhinskaia N.V. Clinic and diagnosis of cerebral palsy. Lekarstvennyy vestnik [Medicinal Bulletin]. 2015; 1 (57): 21-5. (in Russian)
26. Shah D., Doyle L., Anderson P., et al. Adverse neurodevelopment in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance imaging at term. J Pediatr. 2008; 153 (2): 170-5.
27. Schlapbach L., Aebischer M., Adams M., et al. Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants. Pediatrics. 2011; 128: 348.
28. Griffiths R. The Abilities of Babies, 0-2 years. London: University of London Press, 1954.
29. Klinger G., Levy I., Sirota L., et al. Outcome of early-onset sepsis in a national cohort of very low birth weight infants. Pediatrics. 2010; 125 (4): 736-40.
30. Basu S., Agarwal P., Anupurba S., et al. Elevated plasma and cerebrospinal fluid interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha concentration and combined outcome of death or abnormal neuroimaging in preterm neonates with early-onset clinical sepsis. J Perinatol. 2015; 35: 855-61.
31. Hentges C., Silveira R., Procianoy R., et al. Association of late-onset neonatal sepsis with late neurodevelopment in the first two years of life of preterm infants with very low birth weight. J Pediatr (Rio J). 2014; 90: 50-77.
