CC BY
162
11. Состояние здоровья населения и деятельность учреждений здравоохранения Чувашской Республики в 2011 году: стат. материалы / Минздравсоцразвития ЧР. Чебоксары: БУ «Медицинский информационно-аналитический центр», 2012. С. 10.
12. Статистический ежегодник Чувашской Республики. 2007: стат. сб. / Чувашстат. Чебоксары, 2007. С. 22-24; С. 332-334.
13. Статистический ежегодник Чувашской Республики. 2011: стат. сб. / Чувашстат. Чебоксары, 2011. С. 22-23; С. 368.
14. Jacob S., Balletshofer B., Haring H. Diabetologie Kompakt. Stuttgart, 2004. S. 240-249.
15. Reynolds R.M., Walker B.R. Human insulin resistance: the role of glucocorticoids // Diab Obes Metab. 2003. Vol. 5. P. 5-12.
СТЕКОЛЬЩИКОВ ЛЕОНИД ВАСИЛЬЕВИЧ. См. с. 512.
МАРКОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА. См. с. 303.
УДК 611.612.014.2
Г.Ю. СТРУЧКО, Л.М. МЕРКУЛОВА, О.Ю. КОСТРОВА,
М.Н. МИХАЙЛОВА, Е.В. МОСКВИЧЕВ
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТИМУСА В НОРМЕ И ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИОКСИДОНИЯ
(обзор литературы)*
Ключевые слова: тимус, полиоксидоний, биогенные амины, тучные клетки, дендритные клетки.
Детально обсуждается морфологическое и иммуногистохимическое исследование тимуса у интактных крыс и через 3 недели после применения синтетического иммуномодулятора «Полиоксидоний». Проанализированы последние данные о клеточном составе тимуса и предложен патогенез иммуностимулирующего действия полиоксидония. Предполагается, что основными мишенями действия препарата являются клетки макрофагально-моноцитарной системы, дендритные клетки, натуральные киллеры, которые через ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и а-интерферон влияют на клеточный и гуморальный иммунитет. Большое значение в этом процессе принадлежит и биогенным аминам.
G.Yu. STRUCHKO, L.M. MERKULOVA, O.Yu. KOSTROVA,
M.N. MIKHAYLOVA, E.V. MOSKVICHEV MORPHOLOGICAL AND IMMUNOHISTOCHEMICAL STUDY OF THYMUS IN HEALTH AND AFTER POLYOXTOONIUM (literature review)
Key words: thymus, Polyoxidonium, biogenic amines, mast cells, dendritic cells.
The article discusses in detail the morphological and immunohistochemical study of thymic-parameter in intact rats, and 3 weeks after application of the synthetic immunomodulator «Po-lyoksidoniy». Were analyzed recent data on the cellular composition of the thymus and the pathogenesis of the proposed immunostimulatory effects polyoxidonium. It is assumed that of the ground targets of the drug are cells of macrophage-monocytic, dendritic cells, natural killer cells, which through the IL-1, IL-6, TNF and interferon-a-effect on the cellular and humoral immunity. Of great importance in this process, and biogenic amines.
Интерес к детальному изучению иммунитета на тканевом уровне в последние десятилетия значительно вырос. Это связано, во-первых, с ростом числа врожденных и приобретенных форм иммунодефицитов, во-вторых - с открытием новых рубежей и возможностей исследования иммунной системы на молекулярном уровне при использовании современных технологий с высокой разрешающей способностью.
* Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МД^Зб^П^.
С точки зрения морфолога, иммунная система - это совокупность клеточных элементов (от полипотентной стволовой кроветворной клетки до эффекторной клетки, находящихся в процессах пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации и гибели), стромальных элементов и межклеточного вещества [14].
Г истологические процессы в иммунной системе достаточно автономны, но подвержены влиянию нервной, эндокринной систем, факторов внешней среды и внутренними метаболическими сдвигами. Однако, по мнению Е.А. Корневой (1982), иммунная система сама по принципу обратной связи способна воздействовать на нервную и эндокринную системы, а через них - и на весь организм. В.А. Труфакин с соавт. (2002) считает, что морфогенетические процессы в иммунной системе - пролиферация, дифференциров-ка, миграция, кооперация и апоптоз - генетически детерминированы, обусловлены метаболизмом, экспрессией рецепторов и продукцией цитокинов, синхронизированы с факторами внешней среды, взаимодействуют с нервной и эндокринными системами, регулируются внутренними факторами, поддержаны микроокружением, отличаются фазностью и динамичностью и создают оптимальный баланс популяций лимфоцитов.
Помимо эндокринной и нервной систем в регуляции гистофизиологических процессов иммунной системы участвуют «внутрииммунные» регуляторные факторы -гормоны тимуса, биогенные амины, цитокины [8, 11]. Известно, что тимические макрофаги продуцируют фактор, который способствует созреванию тимоцитов; простагландин Е2 и ИЛ-1 регулируют пролиферацию лимфоидных клеток. Эпителиальные клетки тимуса производят большинство тимозиновых пептидов и индуцируют тем самым созревание маркёров Т-лимфоцитов [11].
С учетом вышесказанного в последнее время сформировалась новая интегративная дисциплина - нейроиммуноэндокринология, объектом изучения которой являются механизмы, лежащие в основе взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем. Кроме того, в последние десятилетия многими исследователями уделяется большое внимание новому разделу в гистологии - тимологии. Тимус является важным звеном кооперации нейроэндокринной и иммунной систем. Он рассматривается как «полигон», на котором посредством биологически активных пептидов формируются приобретенный и естественный иммунитет [8].
Анализ литературных данных показал, что к числу структур, участвующих в создании биоаминного микроокружения на территории лимфоидных органов, могут быть отнесены люминесцирующие клеточные элементы красного костного мозга, тимуса селезенки, лимфатических узлов [10].
Проведенные нами исследования показали, что у интактных крыс всегда четко очерчены дольки тимуса с заметным корковым и мозговым веществами. Во внутренней кортикальной зоне располагается ряд гранулированных люминесцирующих клеток (премедуллярные клетки). Обычно это яркие клетки с беловато-желтыми гранулами, ограничивающие мозговое вещество в виде кольца или ободка в 1-3 ряда. По периферии дольки в субкапсулярной зоне выявляются более мелкие беспорядочно расположенные клетки с зеленовато-желтыми включениями в цитоплазме (субкапсу-лярные клетки).
Из литературы известно, что люминесцирующие клетки внутренней кортикальной зоны являются морфологическим субстратом, создающим биоаминное микроокружение лимфоцитов тимуса, и содержат в своих гранулах серотонин и катехоламины, а также гистамин и простагландины [1]. В экспериментах с введением вегето-тропных веществ (норадреналин, адреналин, адреноблокаторы и адреномиметики, серотонин) обнаружено, что премедуллярные клетки проявляют свойства местных аминопродуцентов [7].
В субкапсулярных клетках микрофлуориметрически также выявляются катехоламины, серотонин, гистамин и простагландины. Эти клетки во многом сходны с
премедуллярными, но отличаются отсутствием признаков, свидетельствующих о синтезе в них биогенных аминов. Известно, что при введении экзогенных биоаминов количество и размеры клеток субкапсулярной зоны увеличиваются, в то время как численность и интенсивность свечения медиаторов в премедуллярных клетках снижаются. Это позволило предположить, что последние, являясь продуцентами, снижают синтез биоаминов по принципу обратной связи [10]. Применение Л.С. Елесее-вой с соавт. (1982) вегетотропных веществ позволило квалифицировать субкапсуляр-ные клетки как клетки с аминопоглотительными свойствами, обладающие способностью связывать нейромедиаторы. Вместе с премедуллярными клетками они составляют систему, обеспечивающую местный нейрогуморальный гомеостаз тимуса.
В течение последних 30 лет Д.С. Гордон и ее последователи пытаются установить природу люминесцирующих клеток различных зон тимуса. Изначально считалось, что клетки внутренней кортикальной зоны - классические апудоциты, так как способны к синтезу, накоплению и секреции биогенных аминов, содержат фермент МАО и кислые гликозаминогликаны [10]. Кроме того, зарубежными учеными показано участие в происхождении эмбриональной ткани тимуса нервного гребешка, т.е. нейроэктодермы [17]. Однако известно, что биогенные амины могут содержать не только клетки АПУД системы, да и классическая реакция на альдегид-фуксин для выявления данного типа клеток не всегда давала положительный результат [13]. Это дало возможность предположить, что часть клеток относится к истинным макрофагам. Проведенные эксперименты показали наличие кислой и щелочной фосфатаз в этих клетках. Однако, как было выявлено позднее, они не обладали прямым фагоцитозом [10]. В работах Г.Ю. Струч-ко (2003) впервые с помощью FITC-меченых моноклональных антител установлено, что клетки кортико-медуллярной зоны у интактных животных дают положительную реакцию на белок S-100, являющийся маркером дендритных клеток [12]. Использование данного метода на дендритные клетки позволило идентифицировать большую часть клеток внутренней кортикальной и субкапсулярной зон тимуса. Но вопрос о гетерогенности люминесцирующих клеток тимуса пока остается открытым, не исключается совмещение АПУД и макрофагальных свойств этими клетками.
Нами установлено, что у интактных животных ряд клеток внутренней кортикальной, субкапсулярной зон, а также среди тимоцитов мозгового вещества дают положительную реакцию на лизоцим и CD68, что позволяет отнести их к макрофагам. Количество CD68-позитивных клеток составляет обычно не более 20% от общего количества люминесцирующих гранулярных клеток тимусной дольки.
Большая часть клеток внутренней кортикальной зоны и отчасти субкапсулярной зоны (50-60%) экспрессирует антиген CD23 и дает положительную реакцию на белок S-100, что, бесспорно, позволяет отнести их к дендритным клеткам.
Среди люминесцирующих гранулярных клеток выявляются также клетки, которые дают положительную реакцию с моноклональными антителами к хромограни-ну А и синаптофизину - пептидов, входящих в состав стенки везикул секреторных клеток нейроэндокринной природы. Из литературы известно, что моноклональные антитела к синаптофизину могут использоваться в качестве маркеров функциональной активности клеток тимуса, продуцирующих ростовые факторы, гормоны, цито-кины и биогенные амины. Экспрессия синаптофизина в тимусе зависит от степени дифференцировки, секреторной активности клеточных элементов и состояния системы нервной регуляции органа [2].
Как показали наши эксперименты, клеточная популяция тимуса достаточна разнообразна. Этому можно найти несколько объяснений: во-первых, согласно данным J. Nicolas et al. (1986), тимус имеет смешанное экто-, энтодермальное происхождение, что предполагает наличие клеток как макрофагальной, так и нейроэндокринной природы. Во-вторых, тимус, как иммунноэндокринный орган, создает соответствующую
среду для нормального развития, пролиферации, созревания Т-лимфоцитов и их антигенного набора, от которого зависит толерантность по отношению к своему главному комплексу гистосовместимости [5].
АПУД-клетки являются основными носителями гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов, биогенных аминов, интегринов и т.д. [20]. Дисбаланс в деятельности диффузной нейроэндокринной системе может привести к гормональнометаболическим, иммунологическим, аутоиммунным и другим тяжелым нарушениям [6].
Как считают M. Zats et al. (1985), макрофаги, наряду с АПУД-клетками, также влияют на активацию пролиферации лимфоцитов и их распределение через ИЛ-1. Кроме того, макрофаги фагоцитируют погибающие лимфоциты, т.е. участвуют в генетически запрограммированном процессе апоптоза Т-лимфоцитов. Макрофаги внутренней кортикальной зоны тимуса принимают участие в элиминации лимфоцитов, приобретших рецепторы к собственным антигенам, т.е. выполняют цензурную функцию [5].
Дендритные клетки занимают особое место среди клеток иммунной системы [3, 9]. Задача дендритных клеток - индукция и регуляция адаптивного иммунного ответа против микробных и опухолевых антигенов. Известно, что дендритные клетки располагаются в эпидермисе и дерме, в слизистых, в подслизистой клетчатке полых органов, в интерстиции паренхиматозных органов, в мозговом веществе тимуса, в маргинальных зонах белой пульпы селезенки, в Т-клеточных зонах и герминативных центрах вторичных лимфоидных органов [18].
В организме дендритные клетки существуют в двух состояниях: незрелом и зрелом. Незрелые дендритные клетки выступают в роли сенсоров тканевого стресса: они мигрируют в места инвазии инфекционных возбудителей, опухолевого роста и некроза тканей, где поглощают антигенный материал и под действием местных факторов претерпевают сложный процесс созревания. Зрелые дендритные клетки перестают захватывать новые антигены, но приобретают способность представлять ранее поглощенный антигенный материал и индуцировать Т-клеточный ответ, что связано со значительным повышением экспрессии антигенов HLA и стимуляторных молекул. Зрелые дендритные клетки мигрируют в Т-клеточные зоны регионарных лимфоузлов или селезенки, где образуют пул интердигитирующих клеток и активируют наивные антигенспецифические Т-хелперы [19].
Таким образом, дендритные клетки играют роль связующего звена между врожденным и адаптивным иммунным ответом. Для распознавания антигенов дендритные клетки используют рецепторный аппарат врожденной иммунной системы. Сосредоточивая и представляя антигены на своей поверхности, продуцируя цитокины, они запускают и регулируют иммунный ответ [9]. Это ставит дендритные клетки на ключевую позицию в иммунном ответе.
Нами также выявлено, что в строме железы и среди люминесцирующих клеток тимуса всегда выявляются тучные клетки. Они отличаются от других стромальных клеток по величине, форме, количеству гранул и размерам ядра. Параллельное окрашивание срезов по методу Унна и альциановым синим с сафранином дает возможность идентифицировать эти клетки как тучные. Реакция Гленнера на МАО оказывается в них положительной. В цитоплазме клеток гранулы формазана располагаются плотным кольцом вокруг ядра [10]. Тучные клетки также дают положительную реакцию на фосфолипиды при окраске суданом черным «В»: содержат субтильные гранулы сероватого оттенка в цитоплазме.
Таким образом, всестороннее исследование клеточных элементов тимуса в норме и, особенно, в условиях иммуномодуляции дает наиболее полную картину функционирования этого органа.
Применение синтетического иммуномодулятора «Полиоксидоний» в течение трех недель приводит к видимым изменениям цитоархитектоники тимусной дольки.
Дольки увеличиваются в размерах как за счет диаметра коркового, так и за счет площади мозгового вещества. Премедуллярные клетки окружают мозговое вещество плотным кольцом в 4-5 ряда. Клетки крупные, яркие, желтовато-белой люминесценции. Количество премедуллярных клеток становится 18-20 в поле зрения, что на 50-60% превышает норму. В 15-20% случаев наблюдается «вклинение» кортико-медуллярного ряда клеток в субкапсулярный.
Установлено, что среди люминесцирующих гранулярных клеток внутренней кортикальной зоны 75% - это дендритные клетки, дающие положительную реакцию на СБ23 и белок 8-100. Значительно возрастает экспрессия СБ68-положительных макрофагов, количество которых увеличивается в 2,2 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе животных. Среди биоаминсодержащих клеток этой зоны выявляются крупные АПУД- и тучные клетки, количество которых также растет параллельно с увеличением уровня биогенных аминов в них.
Среди люминесцирующих гранулярных клеток субкапсулярной зоны визуализируются макрофаги, дендритные и АПУД-клетки, однако подавляющая часть этих клеток - дендритные, а среди внутримозговых - макрофаги.
С помощью методов Фалька-Хилларпа, Кросса и цитоспектрофлуориметрии выявлено, что у интактных животных во всех исследуемых структурах преобладающим биогенным амином является гистамин, особенно в тимоцитах коркового и мозгового вещества, где его уровень в 3-4 раза выше содержания катехоламинов и серотонина. После использования полиоксидония практически во всех структурах уровень гистамина снижается, особенно выражено - в тимоцитах. При этом содержание серотонина и катехоламинов изменяется по-разному: в люминесцирующих гранулярных клетках - повышается, в лимфоцитах коркового и мозгового вещества - почти не изменяется. Выявленный дисбаланс биогенных аминов приводит к достоверному уменьшению соотношения (СТ+ГСТ)/КА во всех структурах, особенно в тимоцитах. Известно, что снижение данного соотношения в клетках иммунной системы приводит к стимуляции физиологической их активности [12].
Из литературы известно, что клетками-мишенями для полиоксидония являются, прежде всего, факторы естественной резистентности: макрофаги, моноциты, нейтро-филы и ЫК-клетки - факторы ранней защиты организма от инфекции. Макрофаги осуществляют связь с клетками иммунной системы за счет выработки трех основных цитокинов - ИЛ-1, фактора некроза опухоли (ФНО) и ИЛ-6 [14].
Как известно, ИЛ-1 относится к основному прововоспалительному цитокину и обладает множеством функций, среди которых можно выделить: 1) усиление двигательной активности и фагоцитоза нейтрофилов; 2) стимуляцию Т^-лимфоцитов и в меньшей степени - ТЪ2-лимфоцитов и В-лимфоцитов; 3) влияние на продукцию моноаминов (серотонина, катехоламинов и дофамина) и их утилизацию; 4) активацию выработки кортиколиберина, что, в свою очередь, вызывает повышение уровня АКТГ и кортизола [4]; 5) индукцию синтеза ИЛ-6 (противовоспалительного цитоки-на) с оказанием тем самым сдерживающего влияния на синтез ИЛ-1 [14]; 6) активацию деятельности тучных клеток; 7) индукцию миграции и созревания дендритных клеток [15].
Тимус имеет особенную гистологическую структуру, которая включает соединительнотканную строму, эпителий и лимфоидную паренхиму. Эти составляющие находятся в непрерывном взаимодействии. Роль координаторов межклеточных и межтканевых взаимодействий в тимусе выполняют цитокины и биогенные амины. Постоянная миграция лимфоцитов из кроветворных органов в тимус, внутри него и из тимуса в периферический отдел иммунной системы нуждается в направляющих влияниях, которые осуществляют биологически активные вещества. Они же играют существенную роль в развитии Т-клеток [16].
Таким образом, введение полиоксидония первоначально приводит к активации клеточного звена иммунной системы - макрофагов, дендритных и тучных клеток, что мы и наблюдаем в наших экспериментах. Увеличение количества дендритных клеток в кортико-медуллярной и субкапсулярной зонах тимусной дольки приводит к дисбалансу биогенных аминов и цитокинов, направленному на активацию, созревание, пролиферацию и выброс Т-лимфоцитов в периферический кровоток. Именно поэтому мы и наблюдаем в этот период увеличение СБ3+ и СБ5+-клеток более чем на 15% по сравнению с показателем в контрольной группе животных. Повышение количества клеточных элементов в паренхиме и строме тимуса сопровождается увеличением диаметра коркового вещества на 19% и площади мозгового вещества на 36%.
Ускорение процессов дифференцировки и созревания тимоцитов должно привести к увеличению количества Т-лимфоцитов, приобретших рецепторы к собственным антигенам. В этом случае для сдерживания аутоиммунной агрессии, наравне с активацией Т-лимфоцитов, должна активизироваться и цензорная функция тимуса.
Как уже было отмечено, полиоксидоний обладает свойством усиливать выработку макрофагами ИЛ-1 и ФНО. Увеличение ФНО способствует индукции гибели клеток в процессе апоптоза через экспрессию СБ30 на лимфоцитах. Благодаря этому факту мы и наблюдаем достоверное увеличение СБ30+-клеток, особенно во внутренней кортикальной зоне. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-1 приводит к росту кортизола в крови, а это, в свою очередь, - к гибели кортизол-чувствительных Т-лим-фоцитов и привлечение новых пулов макрофагов в эту зону. Еще одним доказательством усиленной клеточной гибели является повышение экспрессии антигена СБ45ЯО, что и наблюдается в наших экспериментах.
Следует также обратить внимание на некоторую активацию гуморального иммунитета, что выражается в увеличении количества СБ12+-лимфоцитов во внутренних периваскулярных пространствах и их появлении в кортико-медуллярной зоне. Подобная реакция может быть вызвана активацией полиоксидонием ТИ2-лимфоцитов и В-лимфоцитов непосредственно ИЛ-1 или опосредованно через участие в этом процессе дендритных клеток.
Таким образом, из наших экспериментов и по литературным данным мы можем с уверенностью сказать, что полиоксидоний оказывает стимулирующее влияние на все звенья иммунной системы, включая первичный орган иммуногенеза - тимус. Основными его мишенями являются клетки макрофагально-моноцитарной системы, дендритные клетки, натуральные киллеры, которые через ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и а-интер-ферон влияют на клеточный и гуморальный иммунитет. Большое значение, по нашему мнению, в этом процессе принадлежит и биогенным аминам.
Литература
1. Гордон Д.С. Участие простагландин-позитивных структур тимуса в инициации иммунного ответа // Морфология. 1993. № 7-8. С. 26-27.
2. Динамика экспрессии синаптофизина в тимусе человека / В.В. Руденок, В.А. Антипова,
B.Д. Кюнель и др. // Достижения медицинской науки Беларуси: сб. науч. тр. Минск: Изд-во Белорусского гос. мед. ун-та, 2002. С. 34.
3. Кветной И.М., Полякова В.О., Линькова Н.С. Роль дендритных клеток в формировании субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов тимуса при его старении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. № 4. С. 439-441.
4. Лопатина В.А., Ширшев С.В. Иммуно-эндокринные механизмы полиоксидония в терапии бронхообструктивного синдрома у детей // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 2-3.
C. 351-352.
5. Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Тимус, иммунодефициты, иммунокоррекция // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: материалы 1-й На-
циональной конф. Рос. ассоц. аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997. С. 113-120.
6. Лукьянчиков В.С. АПУД-теория в клиническом аспекте // Русский медицинский журнал. 2006. № 13. С. 1808-1812.
7. Любовцева Л.А. Локализация гистамина в структурах вилочковой железы в норме и условиях эксперимента у лабораторных животных: aвтореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1980. 23 с.
8. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, А.А. Яриллин, В.О. Полякова и др. СПб.: ДЕАН, 2005. 157 с.
9. Пащенков М.В., Пиненин Б.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки // Иммунология. 2006. № 6. С. 368-378.
10. Сергеева В.Е., Гордон Д.С. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур тимуса на антигенные воздействия. Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 1992. 352 с.
11. Сибилева Е.Н. Синдром увеличения вилочковой железы у детей раннего возраста // Педиатрия и неонатология. 2008. № 1. С. 36-47.
12. Стручко Г.Ю. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических покзателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции: aвтореф. дис. ... докт. мед. наук. Саранск, 2003. 23 с.
13. Сысоева Л.А., Гунин А.Г. О принадлежности люминесцирующих моноаминосодержащих клеток селезенки к АПУД-системе // Экспериментальная и прикладная морфология: сб. науч. тр. Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 1987. С. 16-20.
14. Хаитов Р.М. Иммунология М.: Медицина, 2006. 320 с.
15. Яглова Н.В. Тучные клетки и врожденный иммунитет // Иммунология. 2009. № 2. С. 139-143.
16. ЯрилинА.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
17. Bockman D.E., Kirly M.L. Neural crest ruteraitions in the development of the immun system // J. Immunil. 1985. Vol. 60. P. 173-175.
18. Dendritic cells and their role in pathology / S. Coronato, G. Laguens, O. Spinelli et al. // Medicina (B Aires). 1998. № 58(2). P. 209-218.
19. Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. Positive selection of T cells // Nat. Med. 1999. Vol. 5. P. 1249-1255.
20. SaltezM. Immune cells express endocrine markers // Neuroendocrinol. Lett. 2002. Vol. 23. P. 1246.
СТРУЧКО ГЛЕБ ЮРЬЕВИЧ. См. с. 422.
МЕРКУЛОВА ЛАРИСА МИХАЙЛОВНА. См. с. 423.
КОСТРОВА ОЛЬГА ЮРЬЕВНА. См. с. 422.
МИХАЙЛОВА МАРИНА НИКОЛАЕВНА. См. с. 422.
МОСКВИЧЕВ ЕВГЕНИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной и топографической анатомии с оперативной хирургией, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.
MOSKVICHEV EVGENIY VASILYEVICH - candidate of medical sciences, associate professor of of Normal and Topographic Anatomy with Operative Surgery Chair, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
