CC BY
53В помощь практическому врачу
Морфологические изменения слизистой оболочки рта при воспалительных заболеваниях кишечника
И.Г. Романенко, А.С. Халилова, М.А. Кривенцов, О.Ю. Полещук
Morphological changes of oral mucosa associated with inflammatory bowel disease
I.G. Romanenko, A.S. Khalilova, M.A. Kriventsov, O.Yu. Poleshchuk
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
Ключевые слова: слизистая оболочка рта, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, морфология.
Резюме
Морфологические изменения слизистой оболочки рта при воспалительных заболеваниях кишечника
И.Г. Романенко, А.С. Халилова, М.А. Кривенцов, О.Ю. Полещук
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это группа хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), к ним относят два самых распространённых и инвалидизирующих заболевания прогрессирующего характера - болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Морфология микроскопических изменений слизистой оболочки рта при сопутствующих ВЗК изучалась многими исследователями с помощью различных методов: микроскопии, морфометрии и т. д., при этом ими в основном были обнаружены достоверные отличия морфометрических параметров сосудов микроциркуляторного русла, а также различия в степени гидратации экстрацеллюлярного пространства тканей больных БК. В то же время макроскопические изменения слизистой оболочки рта многообразны и вариабельны, что часто затрудняет дифференциальную диагностику поражений слизистой рта при сопутствующем ВЗК. Для стоматологов важно быть осведомлёнными в отношении этой группы заболеваний, поскольку у пациентов с ВЗК могут наблюдаться внекишечные проявления основного заболевания и в полости рта, причем они могут предшествовать появлению признаков поражения кишечника на месяцы или даже годы. Кроме того, терапия, используемая для лечения такого рода заболеваний, также может повлиять на предоставление рутинной стоматологической помощи.
Романенко Инесса Геннадьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой стоматологии факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: romanenko-inessa@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского»
Халилова Арзы Сервер кызы - студентка 4-го курса стоматологического факультета Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральныйуниверситет имени
B.И. Вернадского». Контактная информация: arzykhalilovaa@gmail.com, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского»
Кривенцов Максим Андреевич - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой патологической анатомии с секционным курсом Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: maksimkgmu@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского»
Полещук Ольга Юрьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики стоматологии Института «Медицинская академия имени
C.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: mail: pol.o.u@inbox.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского»
-Крымский терапевтический журнал-
Ключевые слова: слизистая оболочка рта, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, морфология.
Abstract
Morphological changes of oral mucosa associated with inflammatory bowel disease
I.G. Romanenko, AS. Khalilova, M.A. Kriventsov, O.Yu. Poleshchuk
Inflammatory bowel diseases (IBD) are a group of chronic recurrent inflammatory diseases of the gastrointestinal (GI) tract that includes the two most common and disabling progressive diseases, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). The morphology of microscopic changes in the oral mucosa associated with IBD has been studied by many researchers using different methods: microscopy, morphometry, etc. They have been found significant differences in the morphometric parameters of microcirculatory blood vessels and differences in the degree of hydration of the extracellular tissue space in CD patients. At the same time, macroscopic changes in oral mucosa are diverse and variable, which often complicates the differential diagnosis of oral mucosal lesions with comorbid IBD. It is important for dentists to be aware of this group of diseases because patients with IBD may have extraintestinal manifestations of the underlying disease in the mouth as well, and these may precede the appearance of signs of intestinal lesions by months or even years. In addition, the therapy used to treat this type of disease may also affect the provision of routine dental care.
Key words: oral mucosa, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, morphology.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это группа хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поражающих преимущественно трудоспособное население в возрасте 20-40 лет, причём мужчины и женщины страдают ВЗК в равной степени, от 30 до 50% случаев заболеваний выявляются у детей. Этиология ВЗК до конца не изучена, но общепризнана мультифакториаль-ная природа патологии, а факторы риска включают в себя экологическую обстановку, иммунные и генетические факторы, наличие энтеральных инфекций и т. д. [1-5]. Распространенность ВЗК в мире составляет 396 случаев на 100 тыс. человек в год [1].
К ВЗК относят два самых распространённых и ин-валидизирующих заболевания прогрессирующего характера - болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). В мировой структуре заболеваний органов ЖКТ они занимают лидирующие позиции по тяжести течения, частоте возникновения осложнений и летальности [1]. Кроме того, и БК и ЯК зачастую протекают с внекишечными проявлениями - поражениями на фоне ВЗК других органов и тканей: кожи и слизистых оболочек (СО), суставов и костей, внутренних органов [6].
Для стоматологов важно быть осведомлёнными в отношении этой группы заболеваний, поскольку у пациентов с ВЗК могут наблюдаться внекишечные проявления основного заболевания и в полости рта, причем они могут предшествовать появлению признаков поражения кишечника на месяцы или даже годы. Кроме того, терапия, используемая для лечения такого рода заболеваний, также может повлиять на предоставление рутинной стоматологической помощи [7, 8].
По данным литературы, до 35% пациен-
тов с ВЗК имеют внекишечные проявления [9]. Распространенность оральных проявлений при ВЗК варьирует от 5% до 50%; такой широкий диапазон, вероятно, обусловлен включением во многие отчёты сообщений о неспецифических изменениях полости рта, проявление которых просто совпадает с основным заболеванием (ВЗК). Поражения полости рта при ВЗК чаще встречаются у мужчин и детей [10, 11], причём чаще такого рода внекишечные проявления наблюдаются у пациентов с болезнью Крона. Распространенность поражений полости рта при БК составляет от 20% до 50% [8], а при язвенном колите встречаются только у 8% пациентов [12], однако эти показатели вариабельны. Поражения более распространены у пациентов с активной фазой заболевания, однако статистически значимо с активностью заболевания коррелирует лишь один тип поражений слизистой оболочки рта (СОР) - афтозный стоматит [10, 13].
Поражения СОР могут локализоваться в любой части полости рта, а их спектр, описанный в литературе, широк. Некоторые из этих поражений связаны непосредственно с ВЗК, в то время как другие поражения возникают вторично: из-за дефицита питательных веществ, вызванного мальабсорбцией, как побочная реакция на лекарственные препараты, при инфекционных заболеваниях и т.д.
Большинство авторов классифицируют проявления ВЗК в полости рта на две группы - специфические и неспецифические поражения [2, 7, 14]. Katsanos К. Н. (2015) разделил поражения полости рта у пациентов с ВЗК на три категории [12]:
1 - высокоспецифичные, патогномоничные образования, почти всегда возникающие в связи с ВЗК с характерными морфологическими и гистологическими изменениями;
2 - образования, являющиеся весьма вероятными признаком наличия ВЗК (особенно при подозрении на БК);
3 - неспецифические поражения, которые могут возникать не только при ВЗК; такие поражения встречаются чаще всего.
Общие изменения
микроскопической картины СОР при ВЗК.
Морфологию изменений слизистой оболочки полости рта (СОПР) при сопутствующих ВЗК изучали с помощью различных методов: микроскопии, морфометрии и т. д. По данным исследований Цимбалистова А.В и соавт. (2013) у больных ЯК и БК при обследовании СОПР часто выявляется гиперемия слизистой рта, которая в большинстве случаев сопровождается выраженной отечностью. С помощью контактной компьютерной биомикроскопии СОР исследователи также обнаружили достоверные отличия морфометрических параметров сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) между пациентами с ВЗК и группой контроля: диаметры артериолярной и венулярной частей капилляра при ВЗК превышали диаметры этих же сосудов в группе контроля (причем в группе пациентов БК различия были более значительны, чем в группе больных ЯК). Также авторы обнаружили различия в степени гидратации экстрацеллюлярного пространства тканей больных БК (определяется выраженный отек вследствие увеличенной проницаемости ги-стогематического барьера) по сравнению с группой контроля при помощи метода биоимпедансной спектрометрии [15].
Тытюк С.Ю. и соавт. (2019) проводили качественный анализ данных, полученных методом контактной компьютерной биомикроскопии, с целью изучения изменений сосудов МЦР СОР больных ВЗК. Авторы отметили следующие морфологические изменения: в поверхностном слое СОР в щёчной области обнаруживались признаки вазопареза - расширенные капилляры с замедленным кровотоком (в некоторых участках вплоть до стаза), имеющим маятникообразный характер, отёк тканей; в глуб-жележащих слоях СО определялись расширенные венулы и признаки венозной гиперемии, что даёт ясное понятие об изменении тонуса этих сосудов. В некоторых венулах наблюдались зернистый кровоток и маргинация лейкоцитов, указывающие на начальные стадии развития воспаления и лейкоцитарную инфильтрацию, а также, вместе с сопровождающей замедление кровотока агрегацией эритроцитов, являются признаками изменения реологических свойств крови. При этом обнаружено, что изменения в сосудах МЦР склонны к генерализации: деформации сосудистых стенок, повышенная извитость микрососудов и дупликация капиллярных петель СО являются морфологическими проявлениями атрофических процессов, протекающих на
фоне воспалительного процесса в тканях СОР.
У больных ЯК в сосудах МЦР отмечены аналогичные нарушения, однако частота и степень их выраженности меньше. Таким образом, полученные авторами данные свидетельствуют об ангиопатии сосудов СОР у больных, имеющих ВЗК, что раскрывает патогенетические механизмы, лежащие в основе высокой частоты встречаемости некоторых стоматологических патологий у больных ВЗК (в данном исследовании - катарального стоматита). В свою очередь, при БК патоморфология СОР характеризуется появлением периваскулярного инфильтрата, включающем в себя лимфоцитомоноцитарные скопления, и наличием эпителиоидных фолликулов (гранулём) с гигантскими клетками Лангханса на уровне собственной пластинки СО и подслизистого слоя [16].
При оценке авторами микроструктурных изменений СОР с помощью метода кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (ОКТ) на ОКТ-изображениях у больных БК, при сравнении с контрольной группой и группой пациентов с колитом, обнаружена повышенная интенсивность сигнала от фиброзированного коллагена собственной пластинки СО, свидетельствующая об избыточном накоплении коллагена в соединительнотканной стро-ме [17].
Следует отметить, что при БК макроскопические и микроскопические проявления поражений полости рта часто напоминают поражения СО остальных частей желудочно-кишечного тракта, в то время как у пациентов с ЯК поражения полости рта менее похожи по морфологии с поражениями слизистой толстой кишки [11]. При этом клинические различия между проявлениями болезни Крона и язвенного колита в полости рта могут быть трудноразличимы из-за некоторых совпадающих при обеих нозологи-ях клинических признаков (особенно, если они не высокоспецифичны для того или иного заболевания) [7].
Изменения СОПР при болезни Крона
Распространенность проявлений БК в полости рта варьирует от 0,5 до 80,0%, а проявления в полости рта могут предшествовать началу кишечного заболевания у 60% пациентов [7]. Клинические проявления БК в полости рта включают специфические и неспецифические изменения. Специфическими и патогномоничными для БК считаются такие изменения, как высокоспецифичный конкретно для болезни Крона орофациальный гранулема-тоз, гранулематозный хейлит Мишера, синдром Мелькерссона-Розенталя, локальное гиперпластическое поражение слизистой оболочки полости рта - рельеф СОР приобретает вид «булыжной мостовой», как и СО кишки при болезни Крона, слизистые «метки» и линейные продольные изъязвления (подобный характер язвенных поражений СО кишки наблюдается при болезни Крона) [2, 7, 8, 12, 18].
К неспецифическим изменениям относят афтоз-ный стоматит (рецидивирующий афтозный стоматит (РАС); афтозные язвы), ангулярный хейлит, лихеноидную реакцию в полости рта на медикаментозную терапию ВЗК, глоссит, гиперплазия десен (с развитием мукогингивита) и вегетирующий пиостоматит (чаще встречающийся при язвенном колите, поэтому будет подробно описан ниже) [2, 7, 11, 12, 19, 20].
Орофациальный гранулематоз (ОФГ) патогномо-ничен для БК и характеризуется хроническим отёком губ, щек, десен или СОР с появлением характерных неказеозных гранулем при гистологическом исследовании. Губы - наиболее частое место поражения; при пальпации обычно безболезненные. Орофациальный гранулематоз включает в себя хейлит Мишера (гранулематозный хейлит) и синдром Мелькерссона-Розенталя. Оба заболевания имеют хроническое течение, при биопсии участков СОР, вовлеченных в такого рода гранулематозное поражение, выявляются неказеозные гранулемы. Эти заболевания макроскопически проявляются в полости рта отеком и индурацией СО; синдром Мелькерссона-Розенталя характеризуется специфической триадой, включающей хронический или периодический рецидивирующий отек лица и губ (синдром Мелькерссона-Розенталя-Мишера), паралич лицевого нерва и складчатый язык. Поражение верхней губы часто приводит к хобото-подобной деформации, называемой «губы тапира». Гранулематозный хейлит (или хейлит Мишера) -это моносимптомное заболевание, рассматриваемое как подострое поражение области рта при БК. Изменения ограничиваются губами, в основном это очаговое гранулематозное воспаление нижней губы, при котором наблюдается хроническая воспалительная инфильтрация с образованием эпители-оидноклеточных гранулем с гигантскими клетками Пирогова-Лангханса; макроскопически: постоянный отек и бугристая припухлость губ. Однако гранулематозным хейлитом могут проявляться и другие заболевания: аллергии различного генеза, саркоидоз, рецидивирующий простой герпес, туберкулёз, грибковые инфекции, рожа, рак и др. [6, 8, 11, 21]. ОФГ чаще встречается у детей, хотя может поражать все возрастные группы [11, 22].
Булыжная мостовая, «метки» на слизистой и глубокие продольные язвы. Рельеф в виде «булыжной мостовой» на СОР возникает в результате появления узелковых гранулематозных образований, особенно частая локализация такого процесса - слизистые щёк и губ. Макроскопическая картина характеризуются утолщенными, отёчными, твердыми розоватыми участками, которые могут быть мультифо-кальными или очаговыми, линейными или полипо-видными. Подобного рода поражения могут быть болезненными и препятствовать нормальному приёму пищи [8, 23].
«Метки» (tags) на слизистой - это индурирован-ные, полиповидные, похожие на метки локализо-
ванные припухлости, представляющие собой выросты слизистой оболочки, между которыми могут наблюдаться щелевидные эрозии [8, 18, 24].
Глубокие продольные язвы с отёчными гиперпластическими границами специфически связаны с ВЗК. Эти язвы могут быть болезненными и препятствовать приёму пищи. Эти поражения не следует путать с афтозными язвами, которые представляют собой неглубокие, круглой или овальной формы поражения [20, 25].
Афтозный стоматит проявляется в виде неглубоких, круглых язв, окруженных эритематозной каймой с фибринозной мембраной по центру. Они могут располагаться в любом участке слизистой рта, но обычно возникают на некератинизирован-ной слизистой. Эти поражения встречаются у 10% пациентов с ЯК и у 20% - 30% пациентов с БК [6, 11, 14, 26]. Большинство авторов относят афтозные язвы к неспецифическим проявлениям ВЗК, поскольку они встречаются у 20% населения в общей популяции; однако афты обычно более обширны, а также обладают большей тенденцией к хрониза-ции, если они связаны с ВЗК. Если у пациента в зрелом возрасте развивается ВЗК, но в анамнезе имеются рецидивирующие афтозные язвы с более раннего возраста, то вполне вероятно, что афтозные язвы представляют собой совпадающее поражение, которое может усугубляться ВЗК или их лечением. Например, противовоспалительные препараты, такие как 5-аминосалицилаты, а также иммуносу-прессоры, являющиеся основой медикаментозной терапии ВЗК, могут вызывать афтозные язвы у некоторых пациентов (хотя и побочные эффекты этих препаратов на сегодняшний день минимизированы). К тому же, некоторые авторы связывают возникновение афтозных поражений с анемией и авитаминозом, развивающимся на фоне дефицита питательных веществ из-за мальабсорбции при ВЗК или действия лекарственных средств [11, 7, 8, 14, 16, 27]. Афтозные изъязвления являются основным компонентом синдрома Бехчета, который также связывают с воспалением толстой кишки, а также синдрома Свита, который может являться редким кожным проявлением язвенного колита или болезни Крона [7]. Частота появления афтозного стоматита у пациентов с болезнью Крона значительно превышает среднестатистическую, в то время как при язвенном колите она соответствует распространенности в общей популяции. При этом течение рецидивирующего афтозного стоматита имеет различный характер: при болезни Крона — определяется активностью основного заболевания, при язвенном колите — протекает как самостоятельное заболевание [11, 28].
Поскольку афтозные поражения СОР являются проявлением многих других заболеваний помимо ВЗК, необходимо проводить дифференциальную диагностику с афтозными поражениями при болезни Адамантиадиса-Бехчета (в особенности учитывая то, что поражения ЖКТ при болезни Бехчета и
ВЗК могут быть схожи), с аутоиммунными ревматическими (системной красной волчанкой, синдромом Рейтера) и буллезными заболеваниями (пемфигус, пемфигоид), с афтозными поражениями инфекционного генеза (цитомегаловирусная инфекция, герпес), с травматическими и аллегрическими поражениями слизистой, а также с Т-клеточной лим-фомой [11].
Ангулярный хейлит проявляется в виде эритемы с наличием или отсутствием болезненных трещин в углах рта. Он может возникнуть из-за анемии, дефицита питательных веществ, витаминов и микроэлементов (особенно железа [11]) при развивающейся вследствие ВЗК мальабсорбции, или как проявление грибковой или бактериальной инфекции [12, 20, 29].
Лихеноидная реакция в полости рта - парадоксальная реакция на лекарственные препараты. Установлено, что зачастую такая реакция возникает при приёме сульфасалазина [8], инфликсимаба [30], цертолизумаба пегола [31]. Кандидоз СОПР, ассоциированный с медикаментозной терапией, также может встречаться у пациентов с ВЗК [2, 7, 13, 20].
При болезни Крона часто встречается такое поражение как гиперпластический (гранулематозный) гингивит (мукогингивит), характеризующийся отёком десны, её покраснением и легкой кровоточивостью с изъязвлением или без. Может быть поражена вся десна вплоть до мукогингивальной линии [8, 11].
Изменения СОР при язвенном колите
В целом, для ЯК характерны те же неспецифические проявления основного заболевания в полости рта, что и для БК: афтозный стоматит, глоссит, гингивит, ангулярный хейлит, лихеноидные реакции и кандидоз, ассоциированные с лекарственной терапией [32, 33]. Для язвенного колита единственным специфичным поражением является вегетирующий пиостоматит (pyostomatis vegetans) [2, 7, 8, 14], хотя изредка он может встречаться и у пациентов с БК [2,
7].
Макроскопически вегетирующий пиостоматит (ВП) проявляется доброкачественными образованиями, проявляющимися множественными бело-жёлтыми милиарными пустулами диаметром 2-3 мм на эритематозном и отёчном основании (слизистой оболочке). Пустулы склонны к разрывам, слиянию и формированию эрозий в виде «следов улитки». Микроскопически представляют собой внутриэпителиальные и/или субэпителиальные микроабсцессы, содержащие большое количество нейтрофилов и эозинофилов. Эпителий также изменён, имеют место признаки гиперкератоза, акан-тоза и акантолиза [6, 8, 18, 34, 35]. По мере прогрес-сирования вегетирующих поражений СО может собираться в веррукозные складки. Микроскопически поражения схожи с абсцессами крипт при поражении толстой кишки, причём без признаков грану-лематозного воспаления. В подслизистой визуа-
лизируется отёк с лимфоцитарной, нейтрофиль-ной и эозинофильной инфильтрацией [7, 12, 14]. Вегетирующий пиостоматит может поражать все участки СОР, однако наиболее часто поражаются СО губ и щек, твердого и мягкого нёба, десен, а наименее поражаемыми участками являются язык и дно полости рта [7, 8, 18].
Вегетирующий пиостоматит чаще встречается у пациентов мужского пола, соотношение мужчин и женщин составляет почти 3:1. Поражения могут возникать в любом возрасте, но чаще встречаются от 20 до 59 лет, средний возраст проявления поражений - 34 года. Обычно вегетирующий пиостома-тит проявляется в полости рта уже после появления кишечных проявлений ВЗК. Дифференциальная диагностика проводится с такими заболеваниями как буллёзные поражения СОР (пемфигус и пемфигоид, при этом используют метод прямой иммунофлюо-ресценции, которая при ВП отрицательна для отложений ^А, ^ и С3 в эпителии СОР), герпес, болезнь Бехчета, многоформная эритема [8, 33, 35].
Важным вопросом в клинической практике врача-стоматолога является проблема распространенности раковых и предраковых поражений полости рта при ВЗК. До сих пор данных, которые могли бы дать однозначный ответ на этот вопрос, нет. В систематическом обзоре Katsanos К. Н. и соавт. (2015) после поиска и анализа информации из крупных ко-гортных исследований, клинических испытаниях и клинических случаях пришли к предположению о том, что распространенность рака полости рта при ВЗК низкая, так как риск развития рака полости рта при ВЗК оценивается в диапазоне (отношение рисков [95% доверительный интервал] от 1,08 [0,313,70] до 1,78 [0,37-5,21]. Причём пациенты, получающие иммунодепрессанты, теоретически могут быть подвержены более высокому риску развития онкологических заболеваний, однако величина этого риска в настоящее время точно неизвестна [36]. Очевидно, что для более детального и доказательного подхода к этому вопросу необходимы тщательно спланированные проспективные исследования, а это, в свою очередь, оставляет широкое поле для дальнейших научных изысканий.
Таким образом, важность информированности врачей-стоматологов о ВЗК и их возможных проявлениях в полости рта очевидна. Хотя и развитие поражения кишечника при ВЗК может предшествовать проявлению соответствующей симптоматики в полости рта, в некоторых случаях выявление одного из вышеописанных проявлений может стать поводом для проведения дополнительных исследований, направленных на выявление субклинических признаков ВЗК, что позволит установить диагноз своевременно и будет способствовать более эффективному лечению основного заболевания. В этом аспекте особенно необходимо сотрудничество врача-стоматолога и врача-гастроэнтеролога, поскольку диагностика поражений СОПР, характерных для ВЗК, требует настороженности и знаний
доктора, знакомого с патологией слизистой рта, что в ряде случаев облегчает работу гастроэнтерологов и позволяет вовремя начать лечение (при условии маршрутизации стоматологом пациента к гастроэнтерологу). Более того, терапия ВЗК может влиять на оказание рутинной стоматологической помощи, так как перед назначением некоторых препаратов (антибиотиков, НПВС, системных кортикостерои-дов) необходимо проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом.
Многие вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза и клиники самих ВЗК, и течения их внекишеч-ных проявлений, остаются нерешенными, что на данный момент затрудняет работу клиницистов и представляет собой тему для будущих исследований.
Литература
1. What is the global prevalence of inflammatory bowel disease (IBD)? William A Rowe. 2020.
2. Vasovic, M, Gajovic, N., Brajkovic, D., Jovanovic, M., Zdravkovaic, N., & Kanjevac, T. (2016). The relationship between the immune system and oral manifestations of inflammatory bowel disease: a review. Central-European journal of immunology, 41(3), 302-310. https://doi.org/10.5114/ ceji.2016.63131
3. Cho, J. H., & Brant, S. R (2011). Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 140(6), 1704-1712. https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2011.02.046
4. Marks, D. J., Rahman, F. Z., Sewell, G. W, & Segal, A. W. (2010). Crohn's disease: an immune deficiency state. Clinical reviews in allergy & immunology, 38(1), 20-31. https://doi.org/10.1007/s12016-009-8133-2
5. Baumgart, D. C., & Sandborn, W. J. (2012). Crohn's disease. Lancet (London, England), 380(9853), 1590-1605. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(12)60026-9
6. Жилин С. А., Радченко В. Г., Добрица В. П. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И..И.. Мечникова. Т. 5, №2 Год: 2013 С. 111-117.
7. Mancheno-Franch, A. & Jimenez, Yolanda & Perez Maria Gracia. (2010). Dental management of patients with inflammatory bowel disease. Journal of Clinical and Experimental Dentistry. 2010;2(4):e191-5.
8. Lankarani, K. B., Sivandzadeh, G. R., & Hassanpour, S. (2013). Oral manifestation in inflammatory bowel disease: a review. World journal of gastroenterology, 19(46), 8571-8579. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i46r.8571
9. Ardizzone, S., Puttini, P. S., Cassinotti, A., & Porro, G. B. (2008). Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver, 40 Suppl 2, S253—S259. https://doi.org/10.1016/S1590-8658(08)60534-4.
10. Chandan, J. S., & Thomas, T. (2017). The impact of inflammatory bowel disease on oral health. British dental journal, 222(7), 549-553. https://doi.org/10.1038/sj.bdj.2017.318
11. Katsanos, K H., Torres, J., Roda, G., Brygo, A., Delaporte, E., & Colombel, J. F. (2015). Review article: non-malignant oral manifestations in inflammatory bowel diseases. Alimentary pharmacology & therapeutics, 42(1), 40-60. https://doi.org/10.1111/apt.13217
12. Muhvic-Urek, M., Tomac-Stojmenovic, M., &Mijandrusic-Sincic, B. (2016). Oral pathology in inflammatory bowel disease. Worldjournal of gastroenterology, 22(25), 5655-5667. https://doi.org/10.3748/wjg.v22. i25.5655
13. Laranjeira, N., Fonseca, J., Meira, T., Freitas, J., Valido, S., & Leitao, J. (2015). Oral mucosa lesions and oral symptoms in inflammatory bowel disease patients. Arquivos de gastroenterologia, 52(2), 105-110. https://doi. org/10.1590/S0004-28032015000200006
14. Mortada, I., Leone, A., Gerges Geagea, A., Mortada, R., Matar, C., Rizzo, M, Haj Hussein, I., Massaad-Massade, L., & Jurjus, A (2017). Oral manifestations of inflammatory bowel disease. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 31(3), 817-821.
15. Цимбалистов, А. В., Робакидзе, Н. С., Тытюк, С. Ю. (2013). Состояние органов полости рта у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по данным функциональных и лабораторных исследований. Тихоокеанский медицинский журнал,
16. Робакидзе Н. С., Щукина О. Б. Патогенетические аспекты поражения полости рта при воспалительных заболеваниях кишечника.
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(4):15-21. htps://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-4-15-21
17. Тытюк С. Ю., Пихур О. А., Тишков Д. С., Иорданишвили А. К Морфофункциональные особенности слизистой оболочки полости рта лиц, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2016;(3):49-55. https://doi.org/10.21626/vestnik/2016-3/08
18. Jurge, S, Hegarty, A. M., & Hodgson, T. (2014). Orofacial manifestations of gastrointestinal disorders. British journal of hospital medicine
(London, England: 2005), 75(9), 497-501. https://doi.org/10.12968/ hmed.2014.75.9.497.
19. Pereira, M. S., & Munerato, M. C. (2016). Oral Manifestations of Inflammatory Bowel Diseases: Two Case Reports. Clinical medicine & research, 14(1), 46-52. https://doi.org/10.3121/cmr.2015.1307.
20. Tan, C. X., Brand, H. S., de Boer, N. K., & Forouzanfar, T. (2016). Gastrointestinal diseases and their oro-dental manifestations: Part 1: Crohn's disease. British dental journal, 221(12), 794-799. https://doi.org/10.1038/ sj.bdj.2016.954
21. Grave, B., McCullough, M., & Wiesenfeld, D. (2009). Orofacial granulomatosis--a 20-year review. Oral diseases, 15(1), 46-51. https://doi. org/10.1111/j.1601-0825.2008.01500.x
22. Rowland, M., Fleming, P., & Bourke, B. (2010). Looking in the mouth for Crohn's disease. Inflammatory bowel diseases, 16(2), 332-337. https:// doi.org/10.1002/ibd.20983
23. Zbar, A. P., Ben-Horin, S., Beer-Gabel, M., & Eliakim, R. (2012). Oral Crohn's disease: is it a separable disease from orofacial granulomatosis? A review. Journal of Crohn's & colitis, 6(2), 135-142. https://doi. org/10.1016/j.crohns.2011.07.001
24. Коломиец С. В. Дебют болезни Крона в полости рта. Клинический случай / К. А. Удальцова, В. И. Шинкевич // Стоматология. — 2017. — Т. 96 (.5). — С. 28-30.
25. Chi, A. C., Neville, B. W., Krayer, J. W., & Gonsalves, W. C. (2010). Oral manifestations of systemic disease. American family physician, 82(11), 1381-1388.
26. Trikudanathan, G., Venkatesh, P. G., & Navaneethan, U. (2012). Diagnosis and therapeutic management of extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Drugs, 72(18), 2333-2349. https://doi. org/10.2165/11638120-000000000-00000
27. Mancheño Franch, Aisha; Jiménez Soriano, Yolanda; Sarrión Pérez, María Gracia. Dental management ofpatients with inflammatory bowel disease. En: Journal of Clinical and Experimental Dentistry, 2010, Vol. 2, No. 4: 191-195.
28. Робакидзе, Н.С. Анализ течения рецидивирующего афтозного стоматита у больных с воспалительными заболеваниями кишечника / Н.С. Робакидзе, А.Ю. Барановский// Институт стоматологии. — 2016. — №1. — С. 58-59.
29. Boirivant, M., & Cossu, A. (2012). Inflammatory bowel disease. Oral diseases, 18(1), 1-15. https://doi.org/10.1111/j.1601-0825.2011.01811.x
30. Worsnop, F., Wee, J., Natkunarajah, J., Moosa, Y., & Marsden, R. (2012). Reaction to biological drugs: infliximab for the treatment of toxic
j.1365-2230.2012.04357x
31. Mocciaro, F., Orlando, A., Renna, S, Riz^uto, M. R., & Cottone, M. (2011). Oral lichen planus after certolizumab pegol treatment in a patient with Crohn's disease. Journal of Crohn's & colitis, 5(2), 173-174. https'j/doi. orgl10.1016lj.trohns.2011.01.003
32. Elahi, M, Telkabadi, M, Samadi, V., & Vakili, H. (2012). Association of oral manifestations with ulcerative colitis. Gastroenterology and hepatology from bed to bench, 5(3), 155-160.
33. Tan, C. X., Brand, H. S., de Boer, N. K., & Forouzanfar, T. (2017). Gastrointestinal diseases and their oro-dental manifestations: Part 2: Ulcerative colitis. British dental journal, 222(1), 53-57. https:lldoi.org/10.1038l sj.bdj.2017.37
34. Nico, M. M., Hussein, T. P., Aoki, V., & Lourenço, S. V (2012). Pyostomatitis vegetans and its relation to inflammatory bowel disease, pyoderma gangrenosum,pyodermatitis vegetans, and pemphigus. Journal of OralPatholo-gy & Medicine: Official Publication of the International Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral Pathology, 41(8), 584-8. https:l]doi.orgl10.1111lj.1600-0714.2012.01152.x
35. Daley T. D., Armstrong J. E. Oral manifestations of gastrointestinal diseases. anadian Journal of Gastroenterology 21(4): 241-244 2007.
36. Katsanos, K. H., Roda, G., Brygo, A., Delaporte, E., & Colombel, J. F. (2015). Oral Cancer and Oral Precancerous Lesions in Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review. Journal of Crohn's & colitis, 9(11), 10431052. https:fldoi.orgl10.1093lecco-jccljjv122
