CC BY
18257 Steinberg R.M., Walker D.M., Juenger T.E., Woller M.J., Gore A.C. Effects of perinatal polychlorinated biphenyls on adult female rat reproduction: development, reproductive physiology, and second generational effects // Biol. Reprod. 2008. № 78. P. 1091-1101.
58 Teles M.G., Bianco S.D.C., Brito V.N., Trarbach E.B., Kuohung W., Xu S., Seminara S.B., Mendonca B.B., Kaiser U.B., Latronico A.C. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty // New Eng. J. Med. 2008. № 358. P. 709-715.
59 Teles M.G., Trarbach E.B., Noel S.D. A novel homozygous splice acceptor site mutation of KISS1R in two siblings with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism // Eur. J. Endocrinol. 2010. № 163. P. 29-34.
60 Topaloglu A.K., Tello J.F., Kotan L.D. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism // New Eng. J. Med. 2012. № 366. P. 629-635.
61 Uenoyama Y., Inoue N., Pheng V., Homma T., Takase K., Yamada S., Ajiki K., Ichikawa M., Okamura H., Maeda K.I. Ultrastructural evidence of kisspeptingonadotrophin-releasing hormone (GnRH) interaction in the median eminence of female rats: implication of axo-axonal regulation of GnRH release // J. Neuroendocrinol. 2011. № 10. P. 863-870.
62 Vandenberg L.N., Colborn T., Hayes T.B., Heindel J.J., Jacobs D.R. Jr., Lee D.H. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses // Endocr. Rev. 2012. № 33. P. 378-455.
Рукопись получена: 9 сетября 2016 г. Принята к публикации: 13 сентября 2016 г.
УДК 616-001.1
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ РАНЕВОГО ПРОЦЕССА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
© 2016 А.А. Супильников1, А.А. Девяткин2, О.Н. Павлова1, О.Н. Гуленко1
1Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз»
2ГБУЗ «Самарская городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова»
Раневой процесс - это сложный комплекс местных и общих реакций организма, развивающихся в ответ на повреждение тканей и внедрение инфекции. Он является наиболее распространенным типовым патофизиологическим процессом, сочетающим в себе глубокие физико-химические изменения в органах и тканях с выраженными клиническими проявлениями, существенно влияющим на качество жизни пациента. Несмотря на то, что данный процесс является предметом многих научных изысканий, на сегодняшний день отсутствует единство лечебно-диагностической тактики, а также не разработаны универсальные походы к прогнозированию течения ран. Изучение динамики раневого процесса имеет фундаментальное и прикладное значение. Только имея точное представление о функции каждой из клеток, участвующих в раневом процессе, можно разрабатывать рациональные, объективные, патогенетически обоснованные методы лечения ран и предупреждать широкий спектр осложнений. Единство понимания психофизиологических и молекулярных изменений у пациентов с различной локализацией ран может внести ясность в понимание вопросов прогнозирования течения раневого процесса. При анализе сведений литературы складывается определенное впечатление о достоинствах и недостатках различных методик и представляется возможным оценить их перспективы. Учитывая важность проблемы и ее нерешенность в отношении этиологии и патогенеза, а также индивидуальных особенностей механизмов раневого процесса, мы сосредоточили свое внимание на исторической ретроспективе развития взглядов на раневой процесс.
Ключевые слова: рана, раневой процесс, воспаление, травма.
Раневой процесс является наиболее распространенным типовым патофизиологическим процессом, сочетающим в себе глубокие физико-химические изменения в органах и тканях с выраженными клиническими проявлениями. Несмотря на то, что данный процесс является предметом многих научных изысканий, на сегодняшний день отсутствует единство лечебно-диагностической тактики, а также не разработаны универсальные походы к прогнозированию течения ран.
Единство понимания психофизиологических и молекулярных изменений у пациентов с различной локализацией ран может внести ясность в понимание вопросов прогнозирования течения раневого процесса.
Начальным периодом раневого процесса является фаза воспаления, которая определяет весь дальнейший ход заживления [1, 2, 3]. По мнению И.В. Давыдовского на этом этапе происходит очищение раны от физических и микробиологических загрязнений, а также продуктов распада тканей, при этом незавершенность данного процесса тормозит заживлениераны [1].
Некоторые исследователи, В.В. Серов, А. Б. Шехтер, Schilling, Raekallio, Zweifach, в фазе воспаления выделяют две основных составляющих - сосудистую и клеточную реакцию [4, 5, 6].
Широко распространен взгляд на воспалительную фазу как на три связанных между собой и одновременно протекающих явления: тканевую дистрофию (альтерацию), расстройство кровообращения (экссудацию и эмиграцию) и размножение клеточных элементов (пролиферацию) [6].
По мнению А.И. Струкова в первой фазе воспаления доминируют катаболические процессы, то есть происходит распад поврежденных тканевых элементов, деполимеризация бел-ково-полисахаридных комплексов, повышение на уровне микроциркуляции сосудистой проницаемости с экссудацией белков в поврежденную ткань и усилением их денатурации [7, 8].
А. И. Абрикосов считает, что для раневого процесса существенное значение имеет характер раны, наличие мертвого субстрата, присутствие инородных тел, а в дальнейшем течении раневого процесса на первый план выступают свойства организма и характер реактивности [7, 8].
Существует взгляд на раневой процесс как на очаг раздражения начинающийся с травмы и продолжающийся процессом некроза. Причем интенсивность воспаления напрямую зависит от начального количества некротических тканей. Дистрофические процессы возникают в очаге воспаления в начале действия вредного агента, вторичные дистрофические процессы протекают при развитии воспаления. Некроз развивается через несколько часов или суток после травмы [2, 7, 9]. Основной причиной продолжающегося некроза в ране служат расстройства кровообращения, аноксия, ацидоз, повышение осмотического давления и инфекция [10, 11, 12].
По мнению Т. Abo, изменение плотности мертвого субстрата в ране происходит в результате ферментативной деятельности клеточных элементов и биологически активных веществ, а также за счет аутолитических процессов. Очищение от погибших тканей может идти, как путем отторжения масс из раны, так и оттока их по лимфатическим и кровеносным сосудам [13, 14].
Вследствие ранения в тканях возникают разрывы сосудов, кровоизлияния и развивается расстройство кровообращения. Этот процесс является клинико-морфологическим проявлением воспаления и обуславливается сосудистым тонусом и сосудистой проницаемостью.
Впервые часы после травмы развивается рефлекторный спазм сосудов, который провоцируется возбуждением вазоконстрикторов. Временное сужение микроциркуляторного русла сменяется стойкой дилятацией сосудов вначале за счет паралича вазоконстрикторов и воз-
буждения вазодилятаторов, а потом в результате действия активных продуктов обмена, тканевого распада и физико-химических изменений среды. Zweifach и соавторы описывают следующий порядок гемодинамических изменений:
1) дилятация артерий;
2) увеличение резистентности вен;
3) повышение капиллярного давления;
4) увеличение поверхности для обмена путем открытия новых сосудов.
Последовательная смена процессов вазоконстрикции и вазодилятации играет заметную
роль в ранних фазах заживления ран. Sandberg и Peacock, vanWinkle наблюдали ухудшение заживления ран при длительном спазме сосудов, вызванном различными факторами (холод, повышенные режимы ГБО) [15, 16].
После дилятации сосудов усиленный кровоток постепенно замедляется, расширенные сосуды переполняются кровью и возникают застойные явления. Замедление кровотока в сосудах, прилегающих к ране областей, вызывается несколькими причинами: параличом нервно-мышечных окончаний и потерей сосудистого тонуса, механическими препятствиями, вызванными сдавлением и тромбированием мелких вен, повышением сопротивляемости кровотоку вследствие набухания эндотелия и адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, сгущением крови, повышением ее вязкости из-за пропотевания жидкой части крови и внутрисосудистой организацией форменных элементов крови. Изменения соотношения белковых фракций, ведущих к увеличению содержания фибриногена в просвете сосуда, вызывают реологические расстройства кровотока, повышение вязкости крови, возникает престаз, стаз и тромбоз сосудов. На фоне этого нарушается проницаемость сосудистой стенки, которая проявляется в экссудации белковой жидкости, что в конечном итоге приводит к отеку тканей [17, 18].
Изменение сосудистой проницаемости на уровне микроциркуляторного русла связано с химическими медиаторами воспаления, гидролитическими лизосомальными ферментами и изменениями рН среды. Разрыхление и дезинтеграция сосудистой стенки способствуют развитию отека, то есть умеренный отек тканей является естественным следствием течения раневого процесса.
Если отек резкий, то происходит сдавление сосудов, усиление гиповолемии тканей, которое может быть одной из причин их омертвления в краях раны [17]. Скопление отечной жидкости в пораженной ткани усиливает сдавление тканей, нарушает кровообращение, понижает сопротивляемость инфекции.
В результате повышения проницаемости сосудистой стенки, в ткань выходит не только жидкая часть крови, но и её форменные элементы. В раннем периоде воспаления преобладают полиморфноядерные лейкоциты. Лейкоцитарная инфильтрация тканей начинается и нарастает в первые часы после травмы, достигая максимума ко вторым суткам. Нейтрофильные лейкоциты преобладают в ране до 3-4 суток, а с 5-6 начинается их прогрессирующее уменьшение [19]. Нейтрофилы очищают раны от микробов и распадающихся ауто- и гетеро-литических продуктов [8]. При дегрануляции лейкоцитов выделяются гидролитические ферменты, которые способствуют растворению нежизнеспособных тканей. Так же гранулы лейкоцитов могут выполнять роль медиаторов воспаления. По мере реализации своих функций они распадаются и фагоцитируются макрофагами [3, 6].
В 1972 году Simson, Ross, пришли к выводу, что нейтрофилы в ране обеспечивают только защиту против микроорганизмов. Bendit, Hunt также указывают на тот факт, что заживление ран может протекать нормально при относительном отсутствии полиморфноядерных лейкоцитов [19].
Однако, Ross, и Д.И. Маянский считают, что при резко выраженном и длительном воспалении нейтрофилы могут играть разрушительную роль, так как из активных нейтрофилов при их гибели или секреции высвобождается большое количество лизирущих ферментов [2, 19].
Не совсем ясна роль эозинофилов в воспалительном процессе. Часть исследователей говорят о возможной их функции в иммунной реакции, так как в экспериментах отмечалось скопление эозинофилов в местах тканевой регенерации и выделение эозинофилами коллаге-ногеназы [20].
На разных этапах развития раневого процесса меняется состав клеток, участвующих в очищении раны и закрытии раневого дефекта.
В первые 12 часов после травмы в рану поступают моноциты, которые являются основой системы мононуклеарных фагоцитов [20]. Это клетки с большими возможностями диффе-ренцировки, которые трансформируются в макрофаги, эпителиоидные, гигантские многоядерные клетки [4, 6, 14].
Раневые макрофаги чаще всего имеют гематогенное происхождение из моноцитов крови и начинают мигрировать в рану из сосудов вместе с гранулоцитами. Их максимальная концентрация в ране достигается только к 3 дню, а после 6-7 суток, начинается спад [19].
Макрофаги играют важную роль на протяжении всего раневого процесса, в том числе в периоде воспаления и очищения раны, так как их основными функциями являются фаго- и пиноцитоз. Они удаляют большую часть некротизированных клеток, тканей, микробной флоры, поглощая и переваривая их, участвуют в естественном и специфическом иммунитете, секретируют лизосомальные и другие ферменты, большое количество активных веществ, которые влияют на пролиферацию и дифференцировку многих клеток и, в частности, фиброб-ластов, а также на продукцию и резорбцию ими коллагена [19, 20].
В очаге воспаления также присутствуют лимфоциты. Они отвечают за иммунный контроль при регенерации. Лимфоциты появляются в ране одновременно с моноцитами и вместе другими одноядерными клетками превалируют между 12 и 24 часами после ранения [19]. Вторично они появляются вместе с плазматическими клетками в третьей фазе при перестройке рубца [4, 19]. Лимфоциты участвуют в новообразовании клеток соединительной ткани, трансформируются в полибласты. Количество лимфоцитов сокращается в соединительной ткани очага воспаления при лимфопении, что ведет к уменьшению образования макрофагов, фибробластов и, как следствие, снижается процесс волокнообразования. При контакте лимфоцитов с фибробластами они передают информацию о прекращении пролиферации [19].
Важную роль в процессе заживления ран играют тучные клетки или тканевые базофилы. Топографически эти клетки связаны с сосудами микроциркуляторного русла, и их число возрастает при таких сосудисто-зависимых событиях, как воспаление. В первые сутки после ранения наблюдается массовая дегрануляция, распад этих клеток и число их резко снижается. Впоследствии, к 5-7 дню количество их нарастает, а в последующие дни превосходит норму [4, 19, 20]. Тучные клетки появляются и в грануляционной ткани, и в формирующемся рубце. Функция тучных клеток на разных этапах раневого процесса меняется благодаря способности секретировать биологически активные вещества и ферменты, такие как гепарин, серото-нин, гистамин. Они накапливаются в метахроматических гранулах тучных клеток и выделяются в окружающую среду при дегрануляции, что приводит к стойкому расширению и повышению проницаемости сосудов [19]. Сразу после травмы тучные клетки выполняют роль пускового механизма при заживлении ран. Они регулируют кровоснабжение тканей. Множе-
ственность продукции их секреции создает многоплановость действия этих клеток. Способность тучных клеток продуцировать цитокины и факторы роста (фибропластический фактор роста, трансформирующий фактор роста, васкулярный эндотелиальный фактор роста) определяет не только процессы ангиогенеза в зоне повреждения, но и привлечение в зону формирующегося рубца фибробластов [19, 20]. Установлено, что тучные клетки участвуют в продукции межуточного вещества и коллагена, а также влияют на активность коллагеногеназы, которая вырабатывается другими клетками. Наиболее вероятно, что стимулирующее влияние тучных клеток на процессы фиброза обусловлено не столько выработкой коллагена самими тучными клетками, сколько активацией ими функции фибробластов. Тучные клетки определяют течение фазы регенерации, так как выделяемые при дегрануляции вещества потенцируют митотические процессы в эндотелиоцитах и фибробластах [19].
Длительность воспалительной фазы раневого процесса вариабельна и зависит от многих причин (характера травмы, инфицирования раны и т.д.). При неосложненном течении раневого процесса период воспаления продолжается до 2-4 дней и переходит во вторую проли-феративную фазу. Но еще в воспалительную фазу в ране начинают развиваться и параллельно протекают регенераторные процессы.
Сущность пролиферативной фазы заключается в новообразовании ткани, постепенно заполняющей раневой дефект. В это период происходит уменьшение количества полиморф-ноядерных лейкоцитов. Основное значение среди клеточных элементов приобретают эндотелий капилляров и фибробласты.
Восстановление сосудистой сети в ране является основной частью процесса ее заживления. Факторами, способствующими новообразованию сосудов и быстрой васкуляризации, являются: ишемия, вызванная повреждением ткани и низкое давление кислорода в них; снижение артериального кровяного давления; изменения, происходящие в основном веществе, и продукция деятельности тучных клеток.
Высокая регенерационная способность клеток эндотелия хорошо известна. Рост их начинается с первых суток. Относительно источника эндотелиальных клеток и механизма развития кровеносных сосудов в заживающей ране нет единого мнения. Мтоока считает, что эндотелиальные клетки развиваются из недифференцированных клеток окружающей ткани. БиеЬег и соавторы придерживаются мнения, что большинство эндотелиальных клеток гематогенного происхождения. Многие авторы, детально изучающие новообразование капилляров, считают, что основное развитие сосудов возможно только путем почкования старых сосудов. В.И. Абрикосов наблюдал развитие капилляров аутогенно, то есть вне связи с ранее существовавшими сосудами [5, 15, 16]. И.К. Есипова установила, что механизм развития кровеносных сосудов в значительной степени зависит от характера раны и её заживления [17]. При вторичном натяжении основным способом формирования сосудистой сети является почкование капилляров. При первичном натяжении щели между фибрином выстилаются эндотелием, пролифирирующим из перерезанных травмированных капилляров. Возникающие сосуды имеют строение синусоид различного калибра и направления. Из эндотелиальных щелей далее формируются мелкие вены и артерии. Присоединение гемодинамического фактора (давление крови, пульсация) упорядочивает общее направление растущих сосудов из глубины на поверхность, где, образуя крутой изгиб, капилляр вновь погружается вглубь грануляций [17].
Быстрый рост капилляров для восстановления микроциркуляции начинается через 48-72 часа. Темп васкуляризации нарастает до 7 дня. На ранних стадиях заживления эта сеть сосудов обеспечивает доставку сравнительно большого количества кислорода, необходимого для
клеток, активно синтезирующих белок в ране. Рана, богатая грануляционной тканью, легко кровоточит. Кроме эндотелиальных клеток грануляционная ткань содержит большое количество фибробластов, число которых прогрессирующе увеличивается, и они быстро становятся основными клетками грануляционной ткани. Цитоплазма макрофагов и фибробластов содержит большое количество нуклеопротеидов, являющихся пластическим и энергетическим материалом, необходимым для регенерации. Они, продуцируя коллаген, обеспечивают рубцевание раны. Ключевыми моментами в репаративной регенерации являются синтез ДНК в фибробластах, а также нейтральных мукополисахаридов и кислых гликозаминогликанов (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат) и связывание их с коллагеном [17]. К концу фазы фиброплазии, когда в основном завершается образование соединительной ткани, большинство новых капилляров регрессирует и исчезает.
Восстановление соединительной ткани играет ведущую роль в процессе заживления раны. Фибробласты составляют около 90 % клеток соединительной ткани, их пролиферация и функция имеет определенное значение в восстановительных процессах соединительной ткани. Пролиферация фибробластов начинается на 2 день после травмы, максимальное содержание их в ране выявляется на 5-7 день заживления. С быстрой пролиферации фибробластов начинаются регенераторные процессы и заживление раны. Фибробласты происходят из стволовых клеток мезенхимного происхождения [20]. Среди фибробластов различают несколько форм [19, 20]: малодифференцированные клетки; дифференцированные или зрелые клетки, или собственно фибробласты; старые фибробласты (дефинитивные) фиброциты, а также специализированные формы фибробласты; миофибробласты; фиброкласты.
Преобладающей формой являются зрелые фибробласты, функция которых заключается в синтезе и выделении в межклеточную среду белков - коллагена и эластина, а также глико-зоаминогликанов, из которых внеклеточно осуществляется образование различных типов волокон и аморфного вещества.
Коллагеновые волокна появляются в ране примерно на 4-5 день, их количество быстро нарастает, достигая максимума к 7-10 дню, а затем интенсивность синтеза ослабевает. Коллаген, после выделения его фибробластами, соединяется в межклеточном веществе в пучки фибрилл и пучки волокон, постепенно заполняя все пространство между клетками. Начинается инволюция соединительной ткани и раневой процесс переходит в третью фазу - фазу рубцевания и реорганизациии рубца, которая при неосложненном течении раневого проходит обычно с 10-12 по 20 сутки. В этот период, начиная с 12-14 суток, уменьшается число сосудов, они запустевают, уменьшается количество клеточных элементов.
Фибробласты в условиях физиологической и патологической инволюции соединительной ткани могут функционировать как фиброкласты, участвуя в резорбции коллагеновых волокон.
Часть активных фибробластов превращается в фиброциты, которые погружаются между волокнами коллагена. Большая часть фибробластов подвергается разрушению. Число макрофагов хотя и уменьшается, но они остаются и участвуют в фагоцитозе коллагеновых волокон.
Интенсивность синтеза коллагена постепенно снижается, а формирование коллагеновых волокон сопровождается частичным разрушением их, в следствие чего обеспечивается более тонкая регуляция процесса образования фиброзной ткани. Меняющийся баланс между синтезом коллагена и его разрушением лежит в основе механизма заживления раны [20]. В фазе ремоделирования распад коллагена нарастает, а синтез падает.
В растворении коллагена принимает участие фермент коллагеназа, который продуцируют эпителий, эозинофилы и фибробласты. В регуляции этого процесса принимают участие
факторы других клеток (тучных, лимфоцитов). Однако основная роль принадлежит взаимодействию между фибробластами, макрофагами и коллагеном. В.В. Серовым и А.Б. Шехте-ром разработана теория ауторегуляторного роста соединительной ткани. Распадающиеся коллагеновые волокна фагоцитируются макрофагами. Это, по мнению А.Б. Шехтера, и соавторов, является первым звеном обратной связи на избыточную продукцию коллагена в ране. Вторым звеном является угнетение биосинтеза коллагена в фибробластах, гибель самих клеток и частичная резорбция волокон (особенно дефектных) коллагена фибробластами, превращающимися в фиброкласты. О возможности фиброклазирования писали Л. Штраух, Д.С. Саркисов, Тen-Cate и другие, однако Л.Л. Шимкевич, Popper и соавторы не подтверждают эту теорию [4, 19, 20].
Образующийся рубец представляет собой ткань со сложной, гетерогенной, лабильной системой, с возможностью трансформироваться под влиянием меняющихся условий.
При образовании келоидных тканей нормальный ход рубцевания нарушается, что связано с задержкой перехода фибробластов в фиброциты. В результате в фибробластах усиливаются обменные процессы, и они пролонгированно продуцируют избыточное количество коллагена. Такая динамика обменного процесса приводит к формированию химически неполноценного коллагена, который легко подвергается дезорганизации.
В случае обширного поражения в раневой процесс вовлекается и мышечная ткань [20]. Формирование мышечных волокон осуществляется из миобластов и за счет мышечных почек.
Выделяют два пути регенерации при травме: в результате роста и дифференцировки одноядерных миобластов и за счет мышечных почек - симпластов.
Мышечная регенерация детерминируется деятельностью одноядерных миобластов [14]. Схема раневого процесса включает следующие стадии: заживление первичным натяжением, вторичным натяжением и заживлениепод струпом [6].
На всех стадиях в раневом процессе принимают участие одни и те же клеточные элементы, обеспечивающие принципиально сходную и общую динамику раневого процесса.
Все изменения в ране характерны как для простой линейной раны, заживающей первичным натяжением, так и для раны, заживающей вторичным натяжением.
Разделение единого процесса заживления на заживление первичным и вторичным натяжением не всегда соответствует действительности, так как почти в любой зашитой ране можно найти разной величины участки, где нет непосредственного прилегания краев раны или где они разделены кровоизлияниями, заживление на таких участках идет с явным и довольно значительным развитием грануляционной ткани, то есть вторичным натяжением [20].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Дмитриев А.Е., Крюков Б.Н. Способ профилактики осложнений путем ранней диагностики бактериального загрязнения послеоперационных ран. Профилактика осложнений в хирургии. Сборник научных трудов. -М., 1983. - С. 26-28.
2 Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина, 1991. - 272 с.
3 Гаркави A.B., Елисеев А.Т. Раны и раневая инфекция, ее профилактика и лечение // Медицинская помощь. -2000. - № 5. - С. 3-7.
4 Луцевич О.Э., Толстых П.И., Тамразова О.Б., Плешков А.С., Воротилов Ю.В., Исмаилов Г.И., Шикунова А.Ю. Современный взгляд на патофизиологию и лечение гнойных ран // Хирургия. 2011. - № 5. - С. 72-77.
5 Rackallio, J. Enzyme histochemistry of wound healing. Stuttgart: Portland (USA): Fischer, 1970. - P. 270.
6 Кузин М.И., Костюченок Б.М. Объективные критерии оценки течения раневого процесса. В кн. «Раны и раневая инфекция». - М., 1990. - 190 с.
7 Альперн Д.Е. Воспаление (вопросы патогенеза). - М.: Медгиз, 1959. - 286 с.
8 Белокрицкий Д.В., Кудряшова И.И., Смирнов Н.Г., Смирнова В.М. Роль некоторых факторов неспецифической резистентности в возникновении гнойных послеоперационных осложнений. Профилактика осложнений в хирургии : сборник научных трудов. - М., 1983. - С. 7-9.
9 Алиев А.А., Мамедов Х.П., Меджидов Ф.А., Керимов Р.Б., Аллазов В.И. Эффективность применения перекиси водорода для профилактики послеоперационных раневых нагноений // Хирургия. - 1989. - № 7.— С. 61-62.
10 Шимкевич Л.Л. Гистохимическое изучение соединительной ткани в очаге асептического воспаления : авто-реф. дис. ... к. мед. наук. - М., 1965. - 20 с.
11 Мирский М.Б. Хирургия от древности до современности (Очерки истории). - М.: Наука, 2000. - 798 с.
12 Мамедов Л.А., Гусейнов Л.М. Новый способ диагностики гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран. Рана и раневая инфекция. Сборник тезисов. - Андижан, 1995. - С. 28.
13 Abo Т., Kawamura Т., Watanabe Н. Physiological responses of extrathymic T cells in liver // Immunol. Rev. -2000. - Vol. l74. - P. l35-149.
14 Камаев М.Ф. Инфицированная рана и её лечение. - М.: Медицина,1970. - 159 с.
15 Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Egormin P.A., Yurova M.N., Semenchenko A.V., Tyndyk M.L., Panchenko A.V., Trashkov A.P., Vasiliev A.G., Khaitsev N.V. Sex differences in aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/sv mice neonatally exposed to metformin. CellCycle. 2015; 14 (I, 1): 46-55.
16 Broughton G., Janis JE, Attinger CE. The basic science of wound healing // Plast. Reconstr. Surg. 2006. Vol. 117. No 7. Suppl. P. 12S-34S.
17 Гудынская Ц.Я., Депутович С.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с облитерирующим эндартериитом. Профилактика осложнений в хирургии : сборник научных трудов. - М., 1983. - С. 16-19.
18 Николаев Н.Е. Значение способа ушивания операционной раны для предупреждения раневых осложнений // Хирургия. - 1984. - № 6. - С. 7-9.
19 Росс Р. Заживление ран. В кн.: Молекулы и клетки. - М.: Мир, 1970. - С. 134-152.
20 Слуцкий Л. И. Биохимия нормальной и патологически изменённой соединительной ткани. - Ленинград : Медицина, 1969. - 374 с.
Рукопись получена: 19 августа 2016 г. Принята к публикации: 9 сентября 2016 г.
