CC BY
13
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616. 423 - 006.314
МОРФОИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА В-КЛЕТОЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА: ВОЗРАСТНОЙ АСПЕКТ
A.B. Шибинская, М.А. Френкель1, H.A. Купрышина, Л.Ю. Гривцова, H.H. Тупицын2
ГУ РОНЦ имени H.H. Блохина РАМН, Москва
Проведено исследование морфологических и иммунологических параметров периферической крови и костного мозга у пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом среднего, пожилого и старческого возраста. По данным исследования, у пациентов старшей возрастной группы выше клеточность костного мозга за счет абсолютного увеличения лимфоидного пула, опухолевой популяции клеток свойственна более выраженная экспрессия антигенов СБ19+СБ5+, СБ19+СБ23+, чем таковые у больных среднего возраста. У этих пациентов отмечаются такие неблагоприятные признаки, как большая опухолевая масса и экспрессия антигена СБ38+.
Ключевые слова: B-клеточный хронический лимфолейкоз, мор-фоиммунологическая характеристика, возрастной аспект Key words: chronic lympholeukosis, aged
Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов — B-клеточное лимфопроли-феративное заболевание, субстратом которого является клон морфологически зрелых лимфоцитов с иммунофенотипом, соответствующим дифференцировке рециркулирующих «наивных» B-лимфоцитов. Течение этого заболевания может существенно отличаться у различных паци-
1 Френкель Марина Абрамовна, д-р мед. наук, профессор, тел.: 324-45-60, e-mail: info@onco-need.ru.
2 Тупицын Николай Николаевич, заведующий лабораторией иммунологии и гемопоэза РОНЦ РАМН, д-р мед. наук, профессор, тел.: 324-90-69, e-mail: imhaemo@ronc.ru.
ентов: в части случаев болезнь может не влиять на продолжительность жизни пациента, в других она не поддается терапии и быстро прогрессирует [2].
Хронический лимфолейкоз наиболее распространен у людей пожилого возраста. По данным F. Bosch и соавт. [7], вероятность его увеличивается в 25 раз с возрастом: заболеваемость молодых людей до 30 лет составляет менее 1:100 000, у людей старше 80 - 25:100 000. B результате увеличения продолжительности жизни в популяции увеличилась заболеваемость этим лейкозом: средний возраст пациентов на время диагностики составляет в настоящее вре-
мя 70 лет по сравнению с 60—65 годами несколько десятилетий назад.
С. Rozman и соавт. [35] сравнили две группы пациентов, диагноз которым был поставлен в 1960-1979 и 1980-1989 гг. Оказалось, что диагноз у второй группы устанавливался в более старшем возрасте и на ранней стадии болезни (стадия А по Binet). Выживаемость была более чем в 2 раза выше во второй группе, и влияние болезни на продолжительность жизни было значительно меньше.
В последнее время был проведен ряд исследований о влиянии возраста на течение хронического лимфолейкоза [17,23,24,29,28,30,31,25]. В некоторых из них отмечается преобладание мужчин среди больных младшей возрастной группы (отношение мужчины/женщины 2,85 и 1,29 соответственно) [29,28], в других исследованиях такой связи не обнаружено [30].
В исследовании S. Molica и соавт. установлено, что у молодых пациентов по сравнению с больными старшего возраста выше уровень гемоглобина (131 г/л и 122 г/л соответственно) [30].
Не обнаружена связь возраста со стадией заболевания по Binet и Rai, уровнем лимфоцитов в периферической крови [2,7,35,29], временем удвоения числа лимфоцитов [35,29], типом инфильтрации костного мозга [29,28,30,31], уровнем тромбоцитов [30].
По данным L. Ripolles и соавт. [34] у пациентов старше 60 лет наиболее часто (36,6%) встречалась благоприятная хромосомная аномалия — del (13 q), у пациентов до 60 лет — три-сомия 12, негативно влияющая на прогноз заболевания [10,26,27].
L.F. Diehl и соавт. [12] установили, что уменьшение продолжительности жизни не зависит от возраста. У молодых и старых пациентов с этим лейкозом была сходная общая выживаемость, но причины смерти были различны [29,28,31,8]. Летальный исход у более молодых пациентов обычно связан с лейкозом, в то время как у больных старшего возрасте чаще связан не с ним. Поэтому, по мнению некоторых авторов, у молодых пациентов заболевание неблагоприятно влияет на ожидаемую продолжительность жизни [29,28].
У пациентов старшей возрастной группы больше вероятность интеркуррентных заболеваний. Степень коморбидности значительно влия-
ет на их выживаемость и способность переносить лечение [29,28,24,17], у них выше смертность, связанная с инфекциями [14], поэтому возраст является неблагоприятным фактором [24,22,14].
Синдром Рихтера встречается чаще у пациентов младшей возрастной группы, чем у больных старшего возраста (5,9 и 1,2% соответственно [29,28]), но некоторые исследователи не обнаружили этой закономерности [19].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о различном течении болезни в разных возрастных группах, однако в них отсутствуют сведения о морфологических и иммунологических особенностях опухолевых клеток в каждой группе.
Определение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, морфологическое исследование циркулирующих лимфоцитов — всегда начало в диагностике хронического лимфолейко-за. Морфология клеток несет информацию не только о линейной принадлежности и уровне дифференцировки, но и о функциональном состоянии опухолевого клона, которое определяет клиническое течение различных вариантов этого лейкоза. Определение типа клеток и их содержания в периферической крови и костном мозге — важная отправная точка в диагностике, в совокупности с другими прогностическими факторами оно помогает прогнозировать течение болезни. Эти данные приобрели особое значение в настоящее время, так как современные методы лечения способны изменить судьбу больного.
Классификация ФАБ, предложенная в 1989 г. группой ученых Франции, Америки и Британии, выделяет 2 варианта хронического лимфо-лейкоза на основании морфологических особенностей клеток лимфоидного ряда в периферической крови и костном мозге [5]:
1) вариант с типичной морфологией: более 90% лимфоидных клеток мелкие, однообразные, размером менее 14 мкм (двух эритроцитов), с отчетливым узким ободком цитоплазмы. Как ядро, так и очертания цитоплазмы правильные, хотя может быть небольшая неправильность ядра в форме почки. Цитоплазма гомогенна, слегка базофильна,
2) вариант с атипичной морфологией подразделяется на два субварианта:
— хронический лимфолейкоз/пролимфоци-тарный со смешанной диморфной морфологической картиной, определяемой двумя типами клеток — большими пролимфоцитами, размером более 14 мкм с нуклеолами, низким ядерно-ци-топлазматическим соотношением. Количество пролимфоцитов варьирует от 10 до 55%;
— смешанно-клеточный тип включает клетки различного размера, от малых до больших полиморфных пролимфоцитоидных клеток размером более 14 мкм, с отсутствием нуклеол, про-лимфоциты составляют менее 10%.
Отмечена связь между атипичной морфологией и возможностью более агрессивного клинического течения и рефрактерностью к терапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В обследование были включены 162 пациента с В-клеточным хроническим лимфолейкозом, которые наблюдались в ГУ РОНЦ с 2004 по 2007 год. Возраст больных 36—85 лет, средний возраст 59,5 года; мужчин было 90 (57%) и 72 женщины (43%). Пациенты были разделены по возрасту на две группы: I группа — 31 больной в возрасте 70—85 лет (средний возраст 74,2 года), 20 мужчин и 11 женщин, соотношение 1,8; II группа — 131 пациент, возраст 35—69 лет (средний возраст 56 лет), 74 мужчины, 57 женщин, соотношение 1,3.
Морфологическое исследование проведено у всех больных: определение числа миелокариоцитов на гематологическом анализаторе Micros 60 (нормальное значение 41,6 — 195 клеток'109/л), количество ме-гакариоцитов оценивалось в камере Горяева (нормальное количество 50—150 клеток в 1 мкл) [3].
Миелограмму и лимфоцитограмму определяли три независимых эксперта. В лимфоцитограмме на основании ФАБ-классификации выделяли три типа клеток:
1) типичные лимфоциты — малые зрелые лимфоциты;
2) пролимфоциты — клетки более крупные с умеренным ядерно-цитоплазматическим отношением и нуклеолами;
3) атипичные лимфоциты — клетки более крупные, чем малые лимфоциты, с измененной формой ядра и (или) базофилией цитоплазмы.
В периферической крови определяли содержание: гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, лейкоцитарную формулу.
По показателям периферической крови — гемоглобина и тромбоцитов больные были разделены на 2 группы: в первую вошли пациенты с уровнем Hb > 100 г/л и тромбоцитов > 100'109/л, во вто-
рую — Hb < 100 г/л и тромбоцитов < 100'109/л. В соответствии с классификацией Binet [6] у больных I группы были стадии A и В, у пациентов III группы — стадия C.
У всех пациентов был определен иммунологический фенотип лимфоидных клеток в проточном цитофлуориметре FACScan методом прямой имму-нофлуоресценции. Использовалась панель из 11 мо-ноклональных антител. Дифференцировочные антигены определялись тройной флуориметрической меткой для анализа коэкспрессии 2—3 антигенов на мембране одной клетки. Использованы монокло-нальные антитела к CD45, CD19, CD5, CD23, CD38, CD20, CD21, CD3, CD4, CD8, CD7. Количество клеток, экспрессирующих эти антигены, определялось в процентах и абсолютном количестве. Экспрессия антигенов CD5 и CD23 оценивалась в гейте CD19-позитивных клеток.
Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS, версия 13. С применением теста Колмогорова—Смирнова проверялась гипотеза о принадлежности выборок к нормальным совокупностям. В случае значимого подтверждения этой гипотезы использовались: тест Стьюдента (при сравнении двух выборок) или дисперсионный анализ (при сравнении большего числа выборок). В противном случае применялись непараметрические тесты: Манна—Уитни (для двух выборок) или Краска-ла—Уоллиса (для более двух выборок).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ показателей периферической крови в группах (табл. 1) не выявил статистически значимых различий в уровне гемоглобина, числе
Таблица 1 Показатели периферической крови в обеих группах больных (М ± т)
Показатель Группа Р
I II
Гемоглобин, г/л 123,9 t 4,4 126,5 ± 2,26 >0,05
Эритроциты, Х1012/л 4,15 0,15 4,19±0,078 >0,05
Тромбоциты, *109/л 185,5 14,9 190 ± 8,92 >0,05
Лейкоциты, Х109/л 43,65 13,9 47,63 ± 5,84 >0,05
Лимфоциты и про- 78,22 ± 3,55 76,23 ± 2,13 >0,05
лимф., %
Лимфоциты и про- 35,98 11,4 38,98 ± 5,59 >0,05
лимф., Х109/л
Нейтрофилы, % 18,18 ± 3,68 19,87 ± 1,96 >0,05
Нейтрофилы, *109/л 4,6 ± 0,64 5,75 ± 0,82 >0,05
Таблица 2 Показатели миелограммы больных обеих групп (M ± m)
Показатель Группа Р
I II
Клеточность, Х109/л 177,3 t 27,1 130,2 ± 8,92 <0,05
Лимфоциты, % 59,56 t 3,42 54,51 ± 1,84 >0,05
Пролимфоциты, % 8,2 ± 1,1 7,24 ± 0,68 >0,05
Лимф. и пролимф., 128± 25,22 88,6 ± 8,37 <0,05
Х109/л
Таблица 3
ФАБ-варианты В-клеточного хронического лимфолейкоза в группах (n, %)
эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, нейтро-филов.
Число пациентов с уровнем НЬ < 100 г/л и (или) тромбоцитов < 100*10 /л (соответствует стадии С по Вте!) было сходным в обеих группах. В I группе таких пациентов оказалось 3 (16,7%), а во II - 11(13,4%)
В миелограмме у всех больных определялось более 30% клеток лимфоидного ряда. В аспиратах костного мозга у больных I группы число миелокариоцитов было достоверно выше, чем у больных II группы. Соответственно абсолютное содержание лимфоидных элементов (лимфоцитов и пролимфоцитов) в пунктате было выше также в этой группе (табл. 2), при том, что процентное содержание лимфоцитов и пролимфо-цитов в миелограмме не различалось.
На основании подсчета лимфоцитограммы выделены 3 варианта лейкоза: типичный хронический лимфолейкоз (вариант I) у 96 человек, хронический лимфолейкоз / пролиморфоцитар-ный (вариант II) — 7 человек, атипичный хронический лимфолейкоз (вариант III) — 59 че-
ловек. Установлено, что все три варианта одинаково часты в обеих группах (табл. 3).
Иммунофенотипирование лимфоидных клеток костного мозга позволило установить, что число клеток, экспрессирующих специфические маркеры В-ХЛЛ — CD19+CD5+, как в процентном, так и в абсолютном значении, было значимо выше у пациентов I группы по сравнению со II. У них были значимо выше и абсолютные показатели экспрессии антигенов CD19+CD23+. Экспрессия антигенов CD20 и CD21 в группах существенно не различалась. Следует особо отметить, что число опухолевых клеток, экспресси-рующих антиген CD38, имеющий неблагоприятное прогностическое значение, было существенно более высоким у лиц I группы (табл. 4).
Содержание Т-лимфоцитов костного мозга с антигенами CD3, CD4, CD8 и CD7 было снижено в обеих группах по сравнению с нормой [67] (табл. 5). Процентное содержание Т-лимфоци-тов в группах не различалось.
Таблица 4
Иммунофенотипы лимфоцитов у больных в обеих группах (M ± m)
Иммунологический Группа Р
маркер I II
CD5+, % от CD19+ 81,3 ± 2,39 70,2 ± 1,91 <0,05
CD19+/CD5+ ( Х109/л) 96,12 ± 22,9 65,79 ± 6,83 <0,05
CD23+, % от CD 19+ 66,54 ± 3,47 62,66 ± 1,86 >0,05
CD19+/CD23+ ( Х109/л) 74,17 ± 9,76 57,98 ± 6,83 <0,05
CD20+, % 38,75 ± 4,44 35,82 ± 2,38 >0,05
CD21+, % 56,62 ± 8,23 50,42 ± 3,77 >0,05
CD38 +, % 21,91 ± 4,07 17,44 ± 1,84 >0,05
CD38 + ( Х109/л) 21,23 ± 4,69 14,45 ± 2,24 <0,05
Таблица 5
Показатели Т-клеток костного мозга (%) в норме и в обеих группах больных (М ± т)
Иммунологиче- Группа Норма, %
ский маркер I II
CD3 16,1 ± 2,97 15,78 ± 1,08 21 -51
CD4 7,05 ± 0,86 7,8 ± 0,43 14 -30
CD8 8,42 ± 1,04 8,77 ± 0,67 11- 28
CD7 11,72 ± 1,69 14,55 ± 1,02 17 -31
Вариант Группа Р
I II
I, типичный 17 (55) 79 (60,3) >0,05
II, ХЛЛ/ПЛ 2 (6,5) 5 (3,8) >0,05
III, смешанноклеточный 12 (38,5) 47 (35,9) >0,05
Примечание. ХЛЛ/ПЛ — хронический лимфолейкоз/пролимфо-цитарный.
35-55 лет 56-69 лет 70-! Возрастные группы а
лет 35-55 лет 56-69 лет 70-90 лет Возрастные группы б
Средние значения возрастной клеточности костного мозга:
а — количество клеток в пунктате костного мозга, б — процент СБ5+-клеток в пределах СШ9+-В-лимфоцитов костного мозга.
Данные исследования свидетельствуют, что у больных старше 70 лет заболевание имеет некоторые особенности по сравнению с лицами более молодого возраста. Количество клеток лим-фоидного клона в костном мозге у пациентов I группы оказалось достоверно выше по сравнению со II группой (рисунок). Таким образом, данные аспирата позволяют установить, что величина опухолевой массы больше у больных в I группе, чем во II, несмотря на то, что число лейкоцитов и циркулирующих лимфоцитов у больных обеих групп было одинаковым. Обнаруженная особенность подчеркивает важность изучения костномозгового аспирата для оценки состояния пациентов.
Существенными для характеристики заболевания оказались данные иммунофенотипирова-ния. У больных старшего возраста наблюдалось достоверно более высокое процентное содержание и абсолютное количество СБ5-позитивных В-лимфоцитов. В связи с этим интересны данные исследования иммунофенотипа В-лимфоцитов в норме. По данным Н-О. Hoffkes е! а1. у здоровых людей 20—70 лет число СШ9+СБ5+ клеток крови снижается с возрастом (6,53 ± 2,48 в 60-70 лет и 13,6 ± 6,64 в 20 лет, р < 0,005). Это свидетельствует, что обнаруженное нами повышение уровня СШ9+С05+-лимфоидных элементов - возрастное изменение репертуара В-клеток [20], а характерная биологическая особенность лейкемической популяции этой группы пациентов.
Н. Оагу-Ооиу и соавт. отмечают, что антиген СБ5 является негативным регулятором В-кле-точного рецептора, причем эта функция активируется после его стимуляции. Важную роль в этом процессе играет аутокринная продукция !Ь-10 СБ5+-клетками, в дальнейшем эти клетки становятся невосприимчивыми к стимуляции их рецептора и избегают апоптотической гибели [16]. I. Higs и соавт. отмечали неблагоприятное прогностическое влияние высокого уровня экспрессии антигена СБ5: обнаружена корреляция между экспрессией СБ5 > 85% и временем удвоения числа лимфоцитов менее 12 мес. и необходимостью терапии в течение 6 мес. [18].
Достоверно повышенным был уровень СШ9+С023+-лимфоидных элементов в I группе по сравнению со II только в абсолютном показателе, различий в процентном содержании этих клеток не обнаружено. В отдельных работах отмечается благоприятное влияние на выживаемость пациентов количества СШ9+СБ23+ клеток более 40%, напротив, низкая экспрессия этого маркера связана с высоким уровнем про-лимфоцитов в костном мозге, лимфоцитов в периферической крови и продвинутой стадией болезни [21].
Особое место занимают данные изучения экспрессии антигена СБ38. Абсолютный показатель содержания СБ38-позитивных клеток оказался достоверно выше в I группе. Этот маркер играет важную роль в пролиферации лимфоцитов [15]. Отмечают, что позитивная экспрессия СБ38 связана с продвинутыми стадиями В и С по Вте1, меньшей выживаемостью и интервалом, свободным от лечения [9]. Неблагоприятное прогностическое значение положительной экспрессии антигена отмечено и в других публикациях [11,13]. Т.Е. Бялик экспрессию СБ38 считает наиболее значимым прогностическим фактором, негативно влияющим на общую и безрецидивную выживаемость [1].
В обеих группах больных отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов по сравнению с нормой, при этом у пациентов I группы абсолютное содержание Т-клеток: СБ3+, СБ8+, СБ4+ и СБ7+ было достоверно выше. В литературе нам не встретилось сведений, характеризующих Т1-лимфоцитарный пул в костном мозге при В-клеточном хроническом лимфолейко-
зе. В периферической крови у больных имеются уникальные Т-хелпероподобные CDS-клетки, продуцирующие IL-4, что влияет на возникновение резистентности к апоптозу и терапии [32]. В работе D. Serrano и соавт. [36] отмечается, что у большинства пациентов с хроническим лимфолейкозом количество Т-клеток в периферической крови возрастает, преимущественно за счет CD8, и уменьшается соотношение CD4/CD8. Возможно, высокий уровень CD8 и CD4-клeтoк является элементом противоопухолевой защиты [33], но доказательств этому пока не получено [37].
Таким образом, представленные данные позволяют констатировать, что лейкемический процесс у пациентов старшей возрастной группы характеризуется некоторыми биологическими особенностями по сравнению с таковыми у более молодых. У них выше клеточность костного мозга за счет абсолютного увеличения лим-фоидного пула, опухолевой популяции свойственна более выраженная экспрессия антигенов CD19+CD5+, CD19+CD23+. Течение В-кле-точного хронического лимфолейкоза у пациентов старше 7O лет имеет такие отличительные неблагоприятные признаки, как большая опухолевая масса и экспрессия антигена CD38+.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бялик Т.Е. Биoлoгичecкиe мapкepы êaê иpoгнoсти-чecкиe фaктopы пpи xpoничecкoм лимфoлeйкoзe. Дис. ... танд. мeд. нayк. M., 2004.
2. Boлкoвa M.A. Xpoничeский лимфoлeйкoз. B кн.: Kлиничeскaя oнкoгeмaтoлoгия. ^д peд. M.A. Boлкo-вoй. M.: Meдицинa, 2007. С. 771-807.
3. Гpибoвa И.A., Bopoбьeв П.A. Гeмaтoлoгичeскaя ^p-мa. B кн.: Pyкoвoдствo иo гeмaтoлoгии; пoд peд. A.И. Bopoбьeвa. M.: Hьюдиaмeд, 2002. С. 61-63.
4. Лyгoвскaя C.A., Пoчтapь M.E., Туиицын H.H. Имму-нoфeнoтиииpoвaниe в диaгнoстикe гeмoблaстoзoв. M.: Tpиaдa, 2005. С. 165.
5. Bennet J.M., Catovsky D., Daniel M.T. // J. Clin. Pa-tol. 1989. № 42. P. 567-584.
6. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. // Cancer. 1981. № 48. P. 198-206.
7. Bosch F., Montserrat E. Prognostic Indicators of Chronic Lymphocytic Leukemia. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Ed. by Guy B. Fagvet. New Jersey: Humana Press Inc. Totowa, 2004. P. 201-218.
8. Call T.G., Philiky R.L., Noel P. et al. Mayo Clin. // Proc. 1994. Vol. 69. № 4. P. 323-328.
9. Chevalier P., Penther D., Avet-Loiseau H. et al. // Brit. J. Haematol. 2002. № 116. P. 142-150.
10. Criel A., Wlodarska I., Meeus P. et al. // Brit. J. Haematol. 1994. № 87. P. 523-528.
11. D'Arena G., Musto P., Cascavilla N. et al. // Leukemia and Lymphoma. 2001. № 42. P. 109-114.
12. Diehl L.F., Karnell L.H., Menck H.R. et al. // Cancer. 1999. № 86. P. 2684-2692.
13. Durig J., Nashan M., Schmucer U. et al. // Leukemia. 2002. № 16. P. 30-35.
14. Francis S., Karanth M., Pratt G. et al. // Cancer. 2006. Vol. 107. № 5. P. 1023-1033
15. Funaro A., Reini M., Trubiani O. et al. // The journal of Immunology. 1998. № 160. P. 2238-2247.
16. Gary-Gouy H., Harriagve J., Bismuth G. et al. // Blood. 2002. № 100. P. 4537-543.
17. Hallec M., Stahel R.A., Griel R. // Annals of Oncology. 2005. № 16. P. i50-i51.
18. Hings I., Neil E. Kay, Ranheim E. et al. // Leukemia and Lymphoma. 1993. № 12. P. 59-67.
19. Hisada M, Biggar R.J., Greene M.H. et al. // Blood. 2001. № 98. P. 1979-1981.
20. Hoffkes H.-G., Schmidtke G., Uppenkamp M. et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 1996. № 3. P. 30-36.
21. Jurisic V., Colovic N.,Kraguliac N. et al. // Med. Oncol. 2008. Online First.
22. Kalil N., Cheson B.D. // The Oncologist. 1999. № 4. P. 352-369.
23. Khouri I.F., Keating M.G., Champlin R. et al. // Curr. Opin. Hematol. 1998. № 5. P. 454-459.
24. Kozuch P., O'Brien S., Kantarjian H. et al. Anderson Cancer Center Experience in CLL patients aged 70 years and older. Programme and Abstract Book 61, Paris; 8 International Workshop on CLL, 1999.
25. Lima M., O'Brien S., Lerner S. et al. // 1998. Vol. 25, № 1. P. 107-116.
26. Matutes E. // Leukemia Res. 1996. № 5. P. 375-377.
27. Matutes E., Oscier D., Garcia-Marco J. et al. // Brit. J. Haematol. 1996. № 92. P. 382-388.
28. Mauro F.R., Foa R., Gianarelli D. // Blood. 1999. № 94. P. 448-454.
29. Mauro F.R., Foa R. Young. Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. In: CLL: Molecular, Genetics, Biology, Diagnosis, and Management. Ed. by Guy B. Faguet. 2004. P. 401-413.
30. Molica S., Brugiatelly M., Callea V et al. // Europ. J. Haematol. 1994. Vol. 52. № 4. P. 216-221.
31. Montserrat E., Gomis F., Vallespi T. et al. // Blood. 1991. № 78. P. 1545-1551.
32. Mu X., Kay N.E., Gosland M.P. et al. // Brit. J. Haematol. 1997. № 96. P. 733-735.
33. Rezvany M.R., Jeddi-Tehrani M., Rabbani H. et al. // Brit. J. Haematol. 2000. № 111. P. 230-238.
34. Ripolles L., Ortega M., Ortuno F. et al. // Cancer genetics and cytogenetics. 2006. № 171. P. 57-64.
35. Rozman C., Bosch F., Montserrat E. // Leukemia. 1997. Vol. 11. № 6. P. 775-778.
36. Serrano D.,Monteiro J., Allen S.L. et al. // J.Immunol. 1997. № 158. P. 1482-1489.
37. Van den Hove L.E., Vandenberghe P., Van Gool S.W. et al. // Leuk. Res. 1998. № 22. P. 175-184.
Поступила 12.10.2008
