CC BY
23
И.А. Мандель, И.В. Суходоло*, Р.И. Плешко*, А.А. Анищук, В.О. Киселев, Ю.К. Подоксенов, В.М. Шипулин, Л.С. Ляпунова*
Морфофункциональные изменения слизистой оболочки желудка и общая гипоксическая проба: выбор тактики антисекреторной терапии в кардиохирургии
ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН, 634012, Томск, ул. Киевская, 111 А * ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 634050, Томск, ул. Московский тракт, 2
УДК 616-06 ВАК 14.01.15
Поступила в редколлегию 13 мая 2013 г.
© И.А. Мандель, И.В. Суходоло, Р.И. Плешко,
A.А. Анищук,
B.О. Киселев, Ю.К. Подоксенов, В.М. Шипулин, Л.С. Ляпунова, 2013
В проспективном рандомизированном исследовании (95 больных) рассмотрен метод прогнозирования гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических больных на основании результатов общей гипоксической пробы, мониторирования интрагастрального рН и изучения морфофункциональных особенностей эрозивно-язвенных поражений желудка для проведения патогенетически обоснованной профилактики и лечения данных осложнений. Изучена динамика интрагастрального рН на этапах кардиохирургической операции и в раннем послеоперационном периоде, а также корреляция с клинико-лабораторными данными. Предложена тактика оценки риска, профилактики и терапии гастродуоденальных осложнений. Чувствительность метода - 83,3%, специфичность - 88,9%, критический уровень рН <3,7 (р<0,05). Ключевые слова: морфофункциональные изменения слизистой оболочки желудка; общая гипоксическая проба; интрагастральная рН-метрия; гастродуоденальные осложнения; аортокоронарное шунтирование.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при кардиохирургических вмешательствах с применением искусственного кровообращения (ИК) составляют, по данным разных авторов, от 0,8 до 35,0%, и отличаются высокой летальностью, достигающей 70% [1, 2, 5, 15]. Это связано с тем, что во время оперативных вмешательств неадекватная органная перфузия приводит к ишемии слизистой оболочки (СО) ЖКТ, характеризующейся активацией анаэробного метаболизма, увеличением кислородной задолженности и развитием ацидоза в ее подслизистом слое [6, 13].
Известно большое число факторов риска развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. К специфическим факторам риска в кардиохирургии относятся: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45%, сердечный индекс (СИ) менее 2,0 л/ мин, экстренная операция на сердце, длительность ИК (по разным источникам, более 60-120 мин), высокие дозы инотропной поддержки, уровень послеоперационного кре-атинина более 1,7 мг/дл, реторакотомия при хирургических осложнениях [2, 10, 12, 13]. При сочетании двух и более факторов
риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 2 раза [1, 2].
Для предотвращения гастродуоденальных осложнений рекомендуется ранний перевод больных на самостоятельное дыхание и активизацию, а также тщательный контроль за антикоагулянтной терапией и мониторинг функции почек и легких. Необходимо также учитывать сердечный индекс, дозы инотроп-ных и вазопрессорных препаратов [1, 2, 12, 14, 15]. Экстренное эндоскопическое исследование у пациентов после операций на сердце и сосудах не может быть однозначно использовано в качестве критерия для прогнозирования рецидива гастродуоденаль-ного кровотечения и неблагоприятного исхода [1, 5, 15]. Профилактическое применение антисекреторной терапии у всех пациентов до настоящего времени не является обоснованным [5, 14]._Целью нашего исследования было изучение морфофункциональных особенностей слизистой оболочки желудка на фоне проведения общей гипоксической пробы (ОГП) с интрагаст-ральной рН-метрией у кардиохирургических больных в периоперационном периоде.
Таблица 1
Клиническая
характеристика
пациентов
Показатель Основная группа, n = 49 Группа сравнения, n = 46
Средний возраст, лет 54±5 55±4
Мужской пол, п (%) 38 (77,6) 37 (80,4)
Площадь поверхности тела, м2 1,86±0,15 1,87±0,17
Артериальная гипертензия, n (%)
II 16 (32,7) 18 (39,1)
III 33 (67,3) 28 (60,9)
ИМ в анамнезе, п (%) 46 (93,9) 42 (91,3)
ФВ ЛЖ, % 47,0±3,8 49,0±3,3
Длительность ИК, мин 88,0±5,1 87,0±8,2
Окклюзия аорты, мин 53±5 55±6
АРАСНЕ II 7,1±1,4 7,3±1,5
Материал и методы
Проспективное рандомизированное исследование, одобренное этическим комитетом, выполнено в отделении анестезиологии и реанимации ФГБУ «НИИ кардиологии» г. Томска в 2012 г. Исследование включало 95 больных, перенесших операцию реваскуляризации миокарда в условиях ИК.
Основную группу составили 49 больных, страдающих ИБС. Всем больным этой группы проводили общую гипок-сическую пробу [4], которая представляла собой сеанс дыхания гипоксической газовой смесью с 10% содержанием кислорода (ГГС-10) в течение 40 мин. Кислотопро-дуцирующую функцию СО желудка и ее ульцерогенный потенциал определяли во время ОГП путем измерения интрагастрального рН с использованием портативного ацидогастрометра «АГМ-03» и специальных трехканаль-ных зондов-электродов, установленных в разных отделах желудка. Высокую степень риска развития осложнений со стороны ЖКТ (положительная проба) предполагали при снижении показателя интрагастрального рН ниже 4,0 в антральном отделе после 40 мин дыхания ГГС-10 или более чем в два раза от исходного значения. Низкую степень риска (отрицательная проба) предполагали при стабильном уровне рН [8]. Профилактическая антисекреторная терапия назначалась больным с высокой степенью риска развития гастродуоденальных осложнений.
Группа сравнения представлена 46 больными, которые получали традиционную профилактическую антисекреторную терапию (Омепразол, Astra-Zeneca по 40 мг/сут. 7-10 дней до операции).
Критериями исключения больных в обеих группах были: хроническая почечная и печеночная недостаточность, синдром Золингера - Эллисона, синдром Мелори - Вейса, онкозаболевание на момент обследования, резекция желудка в анамнезе. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, объему операции, характеру и степени выраженности сопутствующей патологии (табл. 1).
Структурные особенности СО желудка оценивали на основании морфологического исследования гастробиопта-тов антрального и фундального отделов, полученных в ходе пред- и послеоперационной гастроскопии у больных основной группы. На гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, подсчитывали плотность воспалительного инфильтрата и отдельных клеточных элементов (лимфоцитов, плазмоцитов, нейтрофилов, эози-нофилов, макрофагов) в 1 мм2 собственной пластинки, на срезах, окрашенных по Паппенгейму, оценивали наличие и степень инфицирования СО Helicobacter pylori (Нр).
До операции пациентам обеих групп проводили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) и цветное дуплексное сканирование (ЦДС) чревного ствола (ЧС). Оценивали общее количество желудочного содержимого за время операции, время до появления аппетита, нормализацию перистальтики кишечника при помощи аускульта-ции и УЗИ, наличие или отсутствие тошноты, рвоты, стула и его характера. ЦДС ЧС выполняли натощак в положении больного лежа на спине из эпигастрального доступа в продольной и поперечной плоскостях сканирования электронным датчиком с частотой 3-5 МГц на приборе Esaote MyLab 30 CV (Италия). Регистрацию кровотока в ЧС осуществляли в фазах глубокого вдоха и выдоха с задержкой дыхания. Измеряли значения пиковой систолической скорости (SVp), конечной диастоли-ческой скорости (EDV), рассчитывали индекс периферического сопротивления (RI), оценивали моторику желудка во время ОГП. РН-профиль желудочного содержимого определяли у больных основной группы на всех этапах операции и в раннем послеоперационном периоде.
Статистическую обработку результатов выполняли с применением интегрированной системы статистического анализа и обработки результатов Statistica 6.0. Результаты представляли как среднее и среднеквадратичное отклонение (X±Sx). Для подтверждения статистической значимости полученных данных считали достаточным значение р<0,05.
Рис. 1.
Слизистая оболочка антрального отдела желудка:
а - фиброз межъямочной стромы, умеренная атрофия (уплощение поверхностного эпителия), подэпителиальные кровоизлияния, расширенные гиперемированные сосуды, лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация; б - выраженная нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки. Окраска гематоксилином-эозином, ув. 200 (а), 400 (б).
а
а - гиперплазия обкладочных клеток, атрофия поверхностного эпителия с замещением на соединительную ткань, атрофия желез, мононуклеарный инфильтрат (аутопсийный материал); б - подэпителиальные кровоизлияния, смешанно-клеточная инфильтрация собственной пластинки слизистой. Окраска гематоксилином-эозином, ув. 400 (а), 200 (б).
Способность метода разделять случаи заболевания и условно «здоровых» пациентов оценивали с помощью ROC-анализа (программа MedCalc - Version 12.3.0, Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis graphs). С помощью ROC-кривых сравнивали диагностическую значимость нескольких тестов и методик.
Результаты
По данным ФГДС в основной группе у 34 больных выявлена патология со стороны ЖКТ (69,4%). Из них катаральные изменения СО желудка и ДПК выявлены у 18 человек (36,7%), рубцовые изменения желудка и ДПК - у 11 (22,4%), атрофический гастрит - у 5 (10,2%), без патологии ЖКТ - 15 человек (30,6%). В группе сравнения 30 человек (65,2%) страдали патологией ЖКТ. Катаральные изменения выявлены у 16 человек (34,7%), рубцовые изменения желудка и ДПК - у 9 (19,6%), атрофический гастрит -у 5 (10,9%), без патологии ЖКТ - 16 человек (34,8%).
Морфологические исследования показали, что для всех больных основной группы до операции были характерны признаки хронического гастрита, локализующегося в антральном отделе - 39 (79,6%) больных - или имеющего диффузный характер - 10 (20,4%) - и проявляющегося гиперемией и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. В СО желудка определялись признаки слабо (32
больных, 65,3%) или умеренно (17 больных, 34,7%) выраженной атрофии желез, а также тонкокишечной метаплазии 1-11 степени (14 больных, 28,6%). Инфицирование СО Нр отмечалось у 28 больных (57,1%) и носило чаще слабо выраженный очаговый характер (21 больной, 42,9%), что согласуется с данными литературы [3, 7, 9]. Плотность Нр в пристеночной слизи коррелировала с плотностью воспалительного инфильтрата, в том числе с содержанием эозинофилов и нейтрофилов (коэффициент корреляции R = 0,82; р = 0,05). Как правило это сопровождалось под-эпителиальными кровоизлияниями и деструктивными изменениями поверхностно-ямочного эпителия (рис. 1, 2).
Большинство пациентов основной группы (36 человек, 73,5%) с отрицательным результатом ОГП были отнесены в группу низкого риска развития гастродуо-денальных осложнений, антисекреторная терапия им не назначалась. Пациентам основной группы с положительным результатом ОГП (13 человек, 26,5%), отнесенным в группу высокого риска гастродуоденальных осложнений, назначили курс профилактической антисекреторной терапии - омепразол 40 мг/сутки (табл. 2).
Морфологическое исследование больных группы высокого риска показало, что у 11 из 13 пациентов на гистологических срезах (до назначения антисекреторной терапии) имелись признаки гиперацидности - гипертрофия
Таблица 2 Интрагастральный рН в группе риска
Изменения интрагаст- результат фгдс "высокого", п=Тэ................................................низкого; п=36.......................
рального рН при до операции -до"^-.............................по^От................доОгП.................по^ОгП"
проведении общей Без патологии..................................................................2,2+0,4*.....................................4,7±1 л........
ШПЖШЧ^КШпробы, Катаральные изменения 4,9±1,3 2,7±0,8* 4,8±0,7 4,5±0,9
*p<0,05 в сравнении с
Рубцовые изменения 4,8±0,8 2,3±0,9* 5,3±1,2 4,3±0,8
показателями рН до ОГП -...................................................................................................................................................................................
обкладочных клеток фундальных желез: у 6 из них выявлена атрофия поверхностного эпителия и шеек желез с замещением их соединительной тканью, у 5 - кровоизлияния в СО и более выраженная атрофия желез. У пациентов с потенциальной гиперацидностью отмечалось более высокое (II, III степени) обсеменение СО Hp. На гистологических срезах дооперационных гастро-биоптатов у 5 пациентов группы высокого риска и у 12 пациентов группы низкого риска отмечались подэпите-лиальные кровоизлияния и деструктивные изменения.
При ЦДС у 5 (10,2%) больных основной группы выявлен интравазальный стеноз ЧС более 50%. У них отмечены УЗ-признаки атеросклероза: уплотнение и утолщение стенки артерии, наличие атеросклеротических бляшек, неполное прокрашивание просвета сосуда при ЦДС, увеличение индекса резистентности. Гемодинамические показатели в ЧС у этих больных были значительно выше: так, SVp составила 312±27 см/с в основной группе, что на 53,2% больше нормальных значений, EDV у данных больных выше нормы на 29%, RI увеличился на 14,3%. У троих (4,2%) больных с недостаточным кровотоком в ЧС по данным рН-метрии отмечалось гиперацидное состояние после проведения ОГП, двое из них имели рубцовую деформацию луковицы ДПК, один - без патологии ЖКТ, по данным ФГДС.
На основном этапе операции у большинства больных (91,8%) основной группы средние значения показателя кислотности желудочного сока не достигали критической отметки, хотя достоверно снижались до 4,5 относительно исходного уровня (5,6-5,7), р<0,05. У двоих (4,1 %) больных группы низкого риска и у двоих (4,1%) из группы высокого риска во время ИК значения интрагастрального рН снижались до 2,9. Им назначался омепразол 40 мг внутривенно интраоперационно, при сохраняющейся высокой кислотности доза препарата увеличивалась до 80 мг. К концу операции концентрация ионов водорода в желудке значимо увеличивалась до рН 4,7±0,3 (р<0,05) по сравнению с перфузионным периодом. Длительность ИК у больных без осложнений в среднем составила 79,2±8,6 мин, окклюзия аорты 57,9±7,7 мин. Продукция желудочного содержимого за весь период операции у пациентов без осложнений существенно не отличалась и составила 85±10 мл.
Пробуждение пациентов в послеоперационной палате происходило через 2-4 ч после операции, восстановление самостоятельного дыхания - через 4-7 ч. При плановом течении (отсутствие хирургических ослож-
нений, адекватное количество отделяемого по дренажам, ясное сознание, спонтанное дыхание, нормальные лабораторные показатели, нормальный уровень интрагастрального рН, удовлетворительная самооценка состояния) пациенты переводились в общую палату на вторые сутки после операции.
В послеоперационных биопсиях подэпителиальные кровоизлияния видны у 4 больных группы высокого риска и у 5 больных группы низкого риска. Однако клинические признаки гастродуоденального кровотечения в послеоперационном периоде развились лишь у одного больного (2%) группы высокого риска. В группе сравнения желудочное кровотечение развилось у 5 больных (10,9%). Методом ФГДС верифицированы эрозивно-геморраги-ческий гастрит и кровоточащие эрозии ^Па-Ь). Эти пациенты после операции получали антиагрегантную и анти-коагулянтную терапию по поводу предшествовавшего стентирования коронарной артерии; троим проводилась ВАБК в течение 3-5 дней; четверо перенесли длительное ИК, 176±14,4 мин; время ишемии миокарда составило 145±8,6 мин; один пациент получал почечно-замес-тительную терапию на фоне продленной ИВЛ (8-12 суок). Дозы интропной поддержки у осложненных больных были выше средних (допмин 6-8 мкг/(кг • мин), адреналин 0,05-0,1 мкг/( кг • мин)) в течение 5-7 суток после операции. Продукция желудочного содержимого за время операции у этих больных составила 160±15 мл. Для лечения использовались эндоскопический гемостаз и медикаментозное лечение, а также препараты донорской крови.
У пациентов группы низкого риска восстановление перистальтики кишечника происходило раньше (через 7,5±0,5 ч), чем у пациентов группы сравнения (11,5± 1,5 ч), аппетит также возникал быстрее. В группе низкого риска послеоперационная рвота возникала реже - 4,1% случаев (в группе сравнения - 13%). Таким образом, зависимость изменения рН желудочного сока во время ОГП и частоты послеоперационных гастродуоденальных осложнений с коэффициентом корреляции R = 0,61 свидетельствует о достоверной прогностической ценности метода.
Достоверность метода ОГП с рН-метрией оценивали, используя ROC-анализ. С помощью ROC-кривых сравнивали диагностическую значимость результатов ОГП, анамнестических данных, ультразвуковых характеристик сердечно-сосудистой системы больных, особенностей операции. Достоверность метода включает два
Рис. 3.
Сравнение прогностической значимости факторов риска гастродуоденальных осложнений.
100 -
80 '
60 '
40
20
0
20 40 60 80 100 Специфичность, %
ОГП
Анамнез 30 минИК
Длит. ИК ФВ ЛЖ Стеноз ЧС
компонента: чувствительность и специфичность. Чувствительность - это способность диагностического метода давать правильный результат, который определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов. Специфичность - это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов, который определяется как доля истинно отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых. Отношение шансов (OR, odds ratio) - статистический показатель, позволяющий сравнить частоту воздействия факторов риска в исследовании. OR является ретроспективным сравнением влияния фактора риска на две группы лиц.
Проведенный анализ позволил установить критический уровень внутрижелудочного рН <3,7; р <0,05 (кривая 1, рис. 3). Чувствительность метода ОГП с интрагастраль-ной рН-метрией составила 83,3%, специфичность - 88,9%. Рассчитанная вероятность развития гастродуоденальных осложнений у больных основной группы при рН <3,7 по сравнению с больными группы сравнения ниже в 5,8 раза (OR = 5,8). Анализ ROC-кривых (кривые 3 и 4, рис. 3) показал также значимость таких прогностических критериев, как снижение рН желудочного сока менее 3,0 в течение первых 30 минут ИК, длительность ИК более 128 мин (при длительности ИК более 144 мин вероятность развития гастродуоденальных осложнений 91,7%).
Анализируя прогностическую значимость наиболее распространенных факторов риска гастродуоденальных осложнений, мы установили, что заболевания ЖКТ (наличие эрозивно-язвенных поражений СО желудка и ДПК и прием ульцерогенных препаратов, наличие атеросклеро-тического стеноза ЧС) в анамнезе достоверно не влияют на его функцию в послеоперационном периоде (кривые 2 и 6, рис. 3). ФВ ЛЖ несомненно влияет на кровоснабжение ЖКТ, ее значимость доказана во многих исследованиях [10, 12, 13, 15]. По нашим данным (кривая 5, рис. 3), при снижении ФВ ЛЖ <44% риск гастродуоде-
нальных осложнении повышается, невысокая достоверность результата (р = 0,1; OR 3,2), скорее всего, обусловлена малой численностью больных с низкоИ ФВ ЛЖ.
Обсуждение
Превентивное назначение антисекреторной терапии наиболее распространено в настоящее время (антацид-ные средства, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ИПП) [12, 14, 15]. Однако недавно опубликованные исследования, при участии до 10 тысяч пациентов, показали, что ни Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, ни ИПП достоверно не влияют на развитие гастродуоденальных кровотечений после кардиохирургических операций [10, 13, 14]. Кроме того, прием ИПП может приводить к повышению секреции соляной кислоты при увеличении концентрации в крови гормона гастрина по принципу обратной связи и тормозить моторику ЖКТ, способствовать развитию синдрома избыточного бактериального роста [11, 14].
В нашем исследовании предложена тактика проведения профилактики гастродуоденальных осложнений у кардиохирургических больных. По данным литературы, наиболее чувствительна к постперфузионной ишемии и гипоксии стенка ЖКТ, особенно СО антрального отдела желудка. Ишемия СО ЖКТ характеризуется активацией анаэробного метаболизма, увеличением кислородной задолженности и развитием ацидоза в ее подслизистом слое [2, 6, 10, 13]. Интрамуральный ацидоз регистрируется с высокой степенью достоверности в постперфузионном периоде и в течение 12 ч после окончания операции [11, 13]. Изменение кислотности желудочного сока, снижение которой наблюдалось преимущественно во время ИК, несмотря на адекватные параметры АД и объемной скорости перфузии, согласуется с данными литературы [1, 2, 6, 11].
Морфологическая картина гастробиоптатов подтверждает разделение больных на группы высокого и низкого риска, проведенное по результатам ОГП с рН-метрией.
Связь хеликобактериоза с положительной ОГП дает основание отнести инфицирование СО желудка к фактору риска. Известно, что хеликобактериоз способствует стимуляции гастрин-продуцирующих клеток, вызывая усиление продукции соляной кислоты. Помимо деструктивного потенциала гиперацидности желудочного сока существенным фактором эпителиального повреждения может стать воспалительная инфильтрация, индуцируемая хелико-бактерной инвазией [9]. Мощным повреждающим эффектом сопровождается эозинофильная инфильтрация, которая наблюдалась при хеликобактериозе. Подтверждением является преобладание в СО желудка больных низкогра-нулированных форм эозинофилов, что свидетельствует об их дегрануляции, в то время как содержимое гранул (кати-онные белки, эозинофильная миелопероксидаза и т. д.) обладает выраженным гисто- и цитолитическим эффектом [3, 7]. Подобные изменения СО наблюдались у большинства больных группы высокого риска до назначения профилактической антисекреторной терапии. В послеоперационных биопсиях подэпителиальные кровоизлияния видны у меньшего числа больных, что свидетельствует о положительном результате наблюдения и верной тактике лечения.
Атеросклеротическое поражение абдоминальных артерий сопровождается симптомами ишемии органов пищеварения и встречается у больных с поражением брюшной аорты и ее ветвей в 2,8%, а у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ в 3,2% [6]. Нами выявлен интравазальный стеноз ЧС более 50% у 5 (10,2%) больных основной группы и у 3 (6,5%) больных группы сравнения. Проведенное исследование не показало статистически значимой связи стеноза ЧС с развитием послеоперационных гастродуоденальных осложнений. Гастродуоденальное кровотечение произошло у одного больного основной группы, который имел большое количество отягощающих факторов.
По данным М. et а1. [10], М. Guler et а1. [12] и Н. Уо^а et а1. [15], независимыми предикторами гастродуоденальных осложнений являются: ИВЛ более 24 ч О 5,5), ОПН О 4,2), длительность ИК более 120 мин О 7,3), высокие дозы инотропной поддержки О 14,3). Однако эти показатели можно оценить только ретроспективно. Наши исследования показывают, что наряду с этими факторами большое значение имеет увеличение кислотности желудочного сока (рН менее 3,0) в течение первых 30 минут ИК. Мониторирование рН желудочного сока во время операции и в раннем послеоперационном периоде позволило проводить патогенетически обоснованную антисекреторную терапию и корригировать дозу препарата на соответствующих этапах лечения.
В группе пациентов, которым не назначалась профилактическая антисекреторная терапия, моторика ЖКТ восстанавливалась раньше, чем в группе сравнения. Это имеет особое значение для пациентов, страдающих ИБС, ввиду необходимости приема большого количества лекарственных препаратов.
Выводы
1. Применение общей гипоксической пробы в комплексе с внутрижелудочной рН-метрией на дооперационном этапе позволяет выделить больных, которым не требуется назначение дополнительного лекарственного средства
в периоперационном периоде. Чувствительность метода - 83,3%, специфичность - 88,9%, критический уровень рН <3,7 (р<0,05).
2. Морфофункциональной характеристикой эрозивно-язвенных процессов, возникающих в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных, является сочетание инфицирования СО желудка Helicobacter pylori с высокой плотностью воспалительного инфильтрата на фоне гиперацидного желудочного сока (коэффициент корреляции R = 0,82; р = 0,05).
3. Использование тактики профилактики гастроинтести-нальных осложнений, основанной на ОГП и рН-метрии, позволяет снизить частоту их развития.
Список литературы
1. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастро-дуоденальные кровотечения в сердечно-сосудистой хирургии. М., 2004.
2. Евсеев М.А., Клишин И.М., Головин Р.А. и др. // Бюл. медицинских 7-Интернет-конференций. 2011. Т. 1. № 5. С. 17-23.
3. Каракешишева М.Б., Бочкарева Н.В., Суходоло И.В. и др. // Сибирский онкологический журнал. 2007. № 4. С. 57-61.
4. Караш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации. М., 1988.
5. Мандель И.А., Киселев В.О., В.М. Шипулин и др. // Вест. анестезиологии и реаниматологии. 2013. Т. 10. № 1. С. 8-14.
6. Новикова О.В., Яворовский А.Г., Аксельрод Б.А. и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012. № 2. С. 90-93.
7. Плешко Р.И., Огородова Л.М., Суходоло И.В., Геренг Е.А. Тяжелая астма и ее структурно-функциональные предикторы. Томск, 2010.
8. Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С., Шипулин В.М., Мандель И.А., Безносов А.О. Способ предоперационного прогнозирования язвенных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта у кардиохирургических больных: Патент РФ № 2404712, опубл. 27.11.10. Бюл. № 33.
9. Шакурова Н.Р., Суходоло И.В., Хващевский А.И. и др. // Естествознание и гуманизм. 2005. Т. 2. № 5. С. 83.
10. Bhat M., Larocque M., Amorim M. et al. // Can. J. Gastroenterol. 2012. V. 26 (6). P. 340-344.
11. Backer D., Dubois M.-J., Schmartz D. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2009. № 88. P. 1396-1403.
12. Guler M., Yamak B., Erdogan M. et al. // J. Cardiothorac. Vascular Anesthesia. 2011. V. 25. Р. 637-641.
13. Hashemzadeh K., Hashemzadeh S. // Minerva Chir. 2012. № 67 (4). Р. 327-335.
14. Moayyedi Р., Leontiadis G.I. // Gastroenterology Hepatology. 2012. V. 9. Р. 132-139.
15. Vohra H.A., Farid S., Bahrami T. et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. 2011. № 19. P. 27-32.
