CC BY
358
Для корреспонденции
Яглова Наталья Валентиновна - доктор медицинских наук,
заведующая лабораторией развития эндокринной системы
ФГБНУ «НИИ морфологии человека»
Адрес: 117418, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3
Телефон: (499) 120-80-65
E-mail: yaglova@mail.ru
Яглова Н.В., Цомартова Д.А., Обернихин С.С., Назимова С.В.
Морфофункциональные изменения коркового вещества надпочечников крыс пубертатного возраста, потреблявших низкие дозы эндокринного дисраптора дихлордифенилтрихлорэтана с первого дня постнатального онтогенеза
ФГБНУ «НИИ морфологии человека», Москва Research Institute of Human Morphology, Moscow
Цель настоящего исследования - изучение морфофункциональных изменений коркового вещества надпочечников крыс в пубертатном периоде, потреблявших низкие дозы эндокринного дисрегулятора дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) с первого дня постнатального онтогенеза. Потребление ДДТ самцами крыс составило 3,71 ±0,15 мкг на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует уровню потребления ДДТ человеком с пищевыми продуктами с максимально допустимыми уровнями его содержания. Проведено определение концентрации альдостерона, кортикостерона, эстрадиола и эстрона в сыворотке крови крыс методом иммуноферментного анализа, морфологическое исследование надпочечников. После 6-недельного воздействия ДДТ на развивающийся организм выявлено повышение концентрации альдостерона в среднем на 50%, эстрадиола -на 25%, эстрона - на 29% и уменьшение концентрации кортикостерона на 53%. Надпочечники крыс опытной группы имели меньшую массу. Ширина коркового вещества была уменьшена с 897,75±23,31 до 776,25±19,91 мкм, в основном за счет уменьшения сетчатой зоны на 11,35%. Но число клеток в 1 мм2 площади среза сетчатой зоны было пропорционально увеличено, таким образом общее количество клеток в срезе сетчатой зоны надпочечников крыс опытной группы (13 678,20±410,34) не отличалось от значений контрольной (14 085,94±704,30). Были выявлены кровоизлияния на границе клубочковой и пучковой, а также пучковой и сетчатой зон, участки дискомплексации в пучковой зоне, уменьшение размеров и дистрофия эндокриноцитов. Размеры пучковой зоны в срезе были уменьшены. Развитие значительных морфологических и функциональных
Для цитирования: Яглова Н.В., Цомартова ДА., Обернихин С.С., Назимова С.В. Морфофункциональные изменения коркового вещества надпочечников крыс пубертатного возраста, потреблявших низкие дозы эндокринного дисраптора дихлордифенилтрихлорэтана с первого дня постнатального онтогенеза // Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 70-76. Статья поступила в редакцию 02.03.2017. Принята в печать 30.06.2017.
For citation: Yaglova N.V., Tsomartova D.A., Obernikhin S.S., Nazimova S.V. Alteration of rat adrenal cortex after low-dose exposure to endocrine disrupting chemical dichlorodiphenyltrichloroethane since the first day of postnatal development. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 70-6. (in Russian)
Received 02.03.2017. Accepted for publication 30.06.2017.
Alteration of rat adrenal cortex after low-dose exposure to endocrine disrupting chemical dichlorodiphenyltrichloroethane since the first day of postnatal development
Yaglova N.V., Tsomartova D.A., Obernikhin S.S., Nazimova S.V.
изменений в корковом веществе надпочечников при воздействии низких доз ДДТ в постнатальном онтогенезе к пубертатному периоду указывает на необходимость более тщательного изучения безопасности максимально допустимых уровней воздействия веществ, обладающих свойствами эндокринных дисрегу-ляторов.
Ключевые слова: эндокринные дисрапторы, дихлордифенилтрихлорэтан, надпочечник, стероидные гормоны
The purpose of the present study was to examine morphological and functional alterations in adrenal cortex of rats exposed to low doses of DDT since the first day of postnatal development till puberty. Daily consumption of DDT was 3.71+0.15 цg/kg bw. This level of exposure corresponds with human daily intake of DDT with food products according to maximum permissive levels of food contamination. Production of steroid hormones of the adrenal cortex was evaluated by quantification of aldosterone, corticosterone, estradiol, and estroш serum levels by enzyme-linked immunosorbent assay. Organometry and light microscopy of the adrenal glands were performed. After six weeks of exposure serum concentration of aldosterone was elevated by 50% in average, estradiol - by 25%, estrone - by 29%, but serum level of corticosterone was decreased by 53% compared to the control values. The adrenal glands had decreased weight and reduced cortex width from 897.75±23.31 to 776.25±19.91 цm mainly due to narrowing of reticularis zona by 11.35%. Histological examination also found proportional increase of cell number in mm2 of reticularis zona and therefore found no differences in total endocrine cell count in reticularis zona between the control (14 085.94+ 704.30) and DDT exposed rats (13 678.20+410.34). Light microscopy revealed hemorrhages between glomerulosa zona and fasciculata zona as well as fasciculate zona and reticularis zona, foci of discomplexity in fasciculate zona, dystrophy and decreased size of fasculata cells. The data obtained demonstrated that low-dose exposure to DDT during postnatal development led to obvious changes in morphology and function of rat adrenal gland. Low doses of DDT disrupt steroid hormone production by all layers of adrenal cortex in puberty. The results show that very low-dose exposure to DDT needs further investigations, and safety of maximum permissible levels of DDT and other endocrine disrupting chemicals in food products should be reassessed.
Keywords: endocrine disrupting chemicals, dichlorodiphenyltrichloroethane, adrenal gland, steroid hormones
Эндокринные дисрегуляторы (дисрапторы) - экзогенные вещества, содержащиеся в почве, воде, воздухе, пищевых продуктах и некоторых промышленных изделиях, которые, поступая в организм, оказывают гормоноподобные эффекты, нарушающие гомеостати-ческие механизмы регуляции эндогенными гормонами процессов жизнедеятельности живых организмов [1]. Одним из первых веществ, для которого были установлены свойства эндокринного дисраптора, является дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ). Его массивное использование в качестве инсектицида в прошлом веке и в настоящее время с разрешения Всемирной организации здравоохранения для борьбы с переносчиками малярии, лейшманиоза и трипаносомоза, а также длительный период распада обусловили его персистенцию во всех экосистемах планеты и стали причиной низко-дозового воздействия на население развитых стран [2]. Персистирование ДДТ и его метаболитов в окружающей среде привело к включению его в пищевые цепи, а следовательно, в продукты питания [3]. Содержание ДДТ в продуктах животного и растительного происхождения регламентировано техническим регламентом Таможенного союза ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». Максимально допустимые уровни содержания для мясной продукции 0,1 мг/кг, для молочной
продукции - 0,05 мг/кг, для рыбы - до 0,3 мг/кг, для зерна продовольственного - 0,02 мг/кг, семян зернобобовых -0,05 мг/кг, овощей и ягод - 0,1 мг/кг [4]. Известно, что воздействие больших доз некоторых метаболитов ДДТ на организм приводит к некротическим изменениям в пучковой зоне коркового вещества надпочечников, вследствие чего они даже рассматривались как потенциальные противоопухолевые препараты [5]. Однако не токсическое, а дисрапторное воздействие низких доз ДДТ, потребляемых с пищевыми продуктами ежедневно, на развитие, строение и функционирование надпочечников является малоизученным аспектом проблемы воздействия эндокринных дисрапторов на организм.
Цель настоящего исследования - изучение морфо-функциональных изменений коркового вещества надпочечников крыс в пубертатном периоде, потреблявших низкие дозы эндокринного дисраптора ДДТ с первого дня постнатального онтогенеза.
Материал и методы
Исследование проведено на новорожденных самцах (п=20) крыс линии Вистар. Моделировали воздействие низких доз ДДТ, аналогичное воздействию на организм
ребенка: в период молочного вскармливания новорожденные крысы опытной группы (п=10) потребляли ДДТ с молоком матери, получавшей вместо воды раствор с концентрацией о,п-ДДТ («Sigma-Aldrich», США) 20 мкг/л, а c 3-недельного возраста - самостоятельно аналогичный раствор ДДТ ad libitum вместо питьевой воды до достижения пубертатного возраста. Учет потребления ДДТ рассчитывали ежедневно. Потребляемую дозу ДДТ рассчитывали согласно требованиям National Toxicology Problem (США) [6] по определению низких доз и пороговых значений низких доз для ДДТ (50 мкг на 1 кг массы тела в сутки) [7] и нормативам содержания ДДТ в пищевой продукции [4]. Среднесуточное самостоятельное потребление ДДТ самцами крыс составило 3,71±0,15 мкг на 1 кг массы тела, что соответствует уровню потребления ДДТ человеком с пищевыми продуктами с учетом особенностей метаболизма этого вещества в организме крысы [8]. Животные контрольной группы (п=10) получали водопроводную воду. Отсутствие в воде и стандартном корме для лабораторных животных ДДТ, его метаболитов и родственных хлорор-ганических соединений было подтверждено методом газожидкостной хроматографии.
Животных выводили из эксперимента передозировкой золетила в возрасте 6 нед, что соответствует пубертатному периоду. Эксперимент выполнен в соответствии с Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных, утвержденными приказом Минздрава СССР № 577 от 12.08.1977, и этическими принципами, установленными Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей.
Определяли массу тела крыс и массу надпочечников с помощью полуаналитических весов («Сартогосм», Россия), рассчитывали относительную массу надпочечника как отношение его массы к массе тела, выражали в процентах. Для оценки секреторной активности эндок-риноцитов клубочкового и пучкового слоев коркового вещества в сыворотке крови крыс методом иммуно-ферментного анализа с помощью коммерческих наборов определяли концентрации альдостерона («Cusabio», Китай) и кортикостерона («DBC», США). Секреторную активность клеток сетчатого слоя коркового вещества оценивали по концентрации в сыворотке крови женских половых гормонов - эстрадиола и эстрона («IDS», США). Надпочечники фиксировали в растворе Буэна. После стандартной гистологической проводки готовили экваториальные срезы органа, которые затем окраши-
вали гематоксилином и эозином. Исследование гистологических препаратов проводили методом световой микроскопии и компьютерной морфометрии с использованием программы «ImageScope» («Leica Microsystems», Австрия).
Статистическую обработку осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 (Statsoft Inc., США). Центральные тенденции и рассеяния количественных признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, описывали средним значением М и стандартной ошибкой среднего значения т. Сравнение независимых групп по количественному признаку выполняли с помощью f-критерия Стьюдента с учетом значений критерия Левена о равенстве дисперсий. Различия считали статистически значимыми при р<0,01.
Результаты и обсуждение
Исследование продукции стероидных гормонов коркового вещества надпочечников крыс контрольной группы и группы крыс, подвергавшихся воздействию низких доз ДДТ с первого дня постнатального развития, выявило статистически значимые отличия по всем изучаемым показателям. Концентрация альдостерона в сыворотке крови крыс, подвергавшихся воздействию ДДТ, в пубертатном периоде превышала значения контрольной группы почти в 1,5 раза. Концентрация основного глю-кокортикоида крыс кортикостерона, напротив, снизилась более чем на 50%. Уровень эстрадиола повысился в среднем на 25%, а эстрона - на 29% (табл. 1).
В пубертатном периоде масса надпочечников, как абсолютная, так и относительная, у животных опытной группы была статистически значимо ниже значений контрольной группы (табл. 2).
Надпочечник крыс контрольной группы имел типичное строение. Корковое и мозговое вещество имело четкие границы. В корковом веществе отчетливо выделялись клубочковая, пучковая и сетчатая зоны. У крыс, потреблявших низкие дозы ДДТ с первого дня постнаталь-ного развития, в начале периода полового созревания надпочечники имели немного меньший диаметр, чем у животных контрольной группы. На срезах корковое и мозговое вещество были хорошо выражены. Однако ширина коркового вещества была статистически значимо меньше, чем у контрольных крыс. Клубочковая зона была выражена менеe равномерно. В некоторых случаях отмечалось очаговое отсутствие клеток клу-
Таблица 1. Концентрации гормонов коркового вещества надпочечников крыс контрольной группы и крыс, потреблявших низкие дозы дихлор-дифенилтрихлорэтана (ДДТ) с первого дня постнатального онтогенеза, в пубертатном периоде (М±т)
Гормон Контрольная группа Группа крыс, потреблявших ДДТ
Альдостерон, пг/мл 138,59±12,11 202,57±18,27*
Кортикостерон, нг/мл 376,40±22,32 176,95±18,97*
Эстрадиол, пг/мл 12,99±1,42 16,21 ±1,68*
Эстрон, пг/мл 88,97±5,65 114,67±5,35*
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 2, 3: * - статистически значимые (р<0,01) отличия от значений контрольной группы.
Таблица 2. Органометрические характеристики надпочечников и морфологические характеристики коркового вещества надпочечников крыс контрольной группы и крыс, потреблявших низкие дозы дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) с первого дня постнатального онтогенеза, в пубертатном периоде (М±т)
Показатель Контрольная группа Группа крыс, потреблявших ДДТ
Масса надпочечника, г 0,021±0,0005 0,019±0,0006*
Относительная масса надпочечника, % 0,008±0,0002 0,007±0,0002*
Диаметр надпочечников, мкм 2670,30±67,81 2571,50±64,59
Толщина коркового вещества, мкм 897,75±23,31 776,25±19,91*
Площадь клубочковой зоны, мм2 0,44±0,02 0,43±0,02
Площадь промежуточной зоны, мм2 0,09±0,002 0,04±0,002*
Площадь пучковой зоны, мм2 2,32±0,11 2,31±0,12
Площадь сетчатой зоны, мм2 2,02±0,09 1,79±0,06*
Таблица 3. Изменения морфологических характеристик эндокриноцитов различных зон коркового вещества надпочечников крыс, потреблявших низкие дозы дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) с первых дней жизни (М±т)
Показатель Контрольная группа Группа крыс, потреблявших ДДТ
Клубочковая зона Площадь эндокриноцита, мкм2 94,67±2,99 90,16±2,40
Площадь ядра эндокриноцита, мкм2 26,72±0,56 27,30±0,35
Пучковая зона Площадь эндокриноцита, мкм2 121,98±2,14 114,70±2,67*
Площадь ядра эндокриноцита, мкм2 29,51 ±0,49 28,63±0,50
Сетчатая зона Площадь эндокриноцита, мкм2 66,70±3,07 71,85±2,08
Площадь ядра эндокриноцита, мкм2 22,00±0,51 22,89±0,15
Рис. 1. Строение клубочковой и пучковой зон коркового вещества надпочечника крыс контрольной группы (А) и крыс, подвергавшихся воздействию дихлордифенилтрихлорэтана с первого дня постнатального онтогенеза (Б)
А - клубочковая зона хорошо выражена, представлена клетками с просветленной цитоплазмой, клетки пучковой зоны формируют трабекулярные структуры, имеют более крупные размеры, оксифильную цитоплазму; Б - целостность клубочковой зоны нарушена, на границе клубочковой и пучковой зон видны очаговое кровоизлияние, гибнущие и дистрофически измененные эндокриноциты пучковой зоны. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
бочковой зоны, вместо которых под капсулой располагалась промежуточная зона. Площадь клубочковой зоны в экваториальных срезах надпочечника, тем не менее, не имела статистически значимых отличий от контрольных значений (см. табл. 2). Клетки клубочковой зоны формировали типичные структуры. Размеры эндокриноцитов клубочковой зоны и их ядер не отличались от таковых в контрольной группе (табл. 3), но в отличие от контроля цитоплазма клеток проявляла слабобазофильные тинк-
ториальные свойства. Промежуточная зона в корковом веществе надпочечника была очень слабо выражена (см. табл. 2). У некоторых животных обнаруживались очаговые кровоизлияния между клубочковой и пучковой зонами (рис. 1), участки дистрофии клеток пучковой зоны и появление в пучковой зоне участков дискомплексации, не имеющих радиального трабеку-лярного строения, а состоящих из скопления клеток, в том числе гибнущих. Площадь, занимаемая пучковой
е 8000,0 ai 7500,0
0
1 7000,0
§ 6500,0
Ü 6000,0 ч:
« 5500,0 о
S3 5000,0 | 4500,0 £ 4000,0
g 15000,0 | 14000,0 § g 13000,0 -1 1 12000,0 t 'II 11000,0
0 ir 10000,0 -
§ | 9000,0-
| Л 8000,0
1 f 7000,0" 6000,0 -
5000,0
3
о
□ Контрольная группа
□ ДДТ 3,71 ±0,15 мкг/кг/сут
Рис. 2. Изменения морфологических характеристик эндокрино-цитов сетчатой зоны коркового вещества надпочечников крыс, потреблявших низкие дозы дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ) с первых дней жизни, в пубертатном периоде (М±т)
* - статистически значимые отличия от контрольной группы.
зоной, соответствовала значениям контрольной группы (см. табл. 2). Размеры эндокриноцитов в пучковой зоне были меньше, чем у крыс контрольной группы (см. табл. 3). У некоторых животных на границе пучковой и сетчатой зон также имелись очаги кровоизлияний. Площадь сетчатой зоны у крыс, подвергшихся действию ДДТ, была статистически значимо меньше, чем у контрольных животных (см. табл. 2). Размеры эндокриноцитов сетчатой зоны и их ядер не отличались от таковых в контрольной группе (см. табл. 3), но цитоплазма клеток имела менее оксифильную окраску. Отличием было более плотное строение сетчатой зоны. Количество клеток в 1 мм2 площади среза сетчатой зоны было увеличено пропорционально уменьшению площади сетчатой зоны, таким образом, общее количество клеток в сетчатом веществе в экваториальном срезе надпочечника не имело статистически значимых отличий от значений контрольной группы (рис. 2).
Исследование показало, что длительное воздействие низких доз эндокринного дисрегулятора ДДТ, соответствующих его содержанию в пищевых продуктах, в развивающемся организме оказывает влияние на морфогенез и функционирование надпочечников, что может быть причиной нарушений деятельности различных систем организма, в первую очередь иммунной и сердечно-сосудистой. Анализ органометрических характеристик и особенностей гистологического строения показывает, что причиной уменьшения размеров надпочечника является меньшая толщина коркового вещества, что, в свою очередь, обусловлено уменьшением площади сетчатой зоны и, в меньшей степени, промежуточной зоны. Одновременно с меньшими размерами органа наблюдаются различные по характеру и выраженности изменения функциональной активности зон коркового вещества. Выявленное повышение концентраций альдостерона и эстрогенов и понижение уровня кортикостерона указывают на
различный механизм дисрапторного действия ДДТ. Синтез стероидов в надпочечниках крыс отличается очень низкой активностью 17р-гидроксилазы, вследствие чего в сетчатой зоне практически не образуется дегидроэпиандростерон, а в пучковой - корти-зол. Синтез гормонов в эндокриноцитах клубочковой и пучковой зон отличается только последней реакцией - гидроксилированием дезоксикортикостерона с образованием кортикостерона в пучковой и гидрок-силированием и окислением последнего с превращением в альдостерон - в клубочковой. Считается, что адренолитическое действие метаболитов ДДТ на клетки пучковой зоны связано с повреждающим действием на митохондрии и нарушением функции 11р-гидроксилазы [9], катализирующей образование кортикостерона и 18-оксикортикостерона - непосредственного предшественника альдостерона, что должно вызывать снижение продукции и кортикостерона, и альдостерона. Различия в реакциях эндокриноцитов клубочковой и пучковой зон и их морфологические отличия позволяют предположить, что основным механизмом снижения продукции кортикостерона было нарушение гемоциркуляции в пучковой зоне, приведшее к дистрофическим изменениям и гибели клеток. Известно, что уменьшение продукции кортикостерона, по принципу обратной связи повышает секрецию адренокортикотропного гормона, который оказывает стимулирующее влияние на синтез половых гормонов и пролиферацию эндокриноцитов в сетчатом слое [10]. Это позволяет прийти к выводу, что в увеличении концентрации эстрогенов у самцов играет роль и действие ДДТ, и гипоталамо-гипофизарная регуляция. Синтез альдостерона регулируется ренин-анги-отензиновой системой, а также имеет субстратную регуляцию, связанную с изменением концентрации ионов калия в системном кровотоке. Адренокорти-котропный гормон оказывает очень слабый эффект на клетки клубочковой зоны, соответственно, усиление продукции альдостерона, которое было наиболее выраженным функциональным изменением, указывает на стимулирующее действие о,п-ДДТ на стероидоге-нез. Ранее проводившиеся in vitro исследования продукции стероидных гормонов в культуре клеток коркового вещества надпочечников H295R при воздействии о,п-ДДТ не выявляли изменения секреции альдостерона [11], однако результаты нашего исследования показывают, что синтез альдостерона in vivo характеризуется высокой чувствительностью к воздействию низких доз ДДТ. Появление участков кровоизлияний в корковом веществе типично для острых токсических поражений, в том числе высокими дозами ДДТ [12] и его производных, однако потребляемая крысами доза ДДТ была крайне низкой и соответствовала уровню фонового воздействия ДДТ на организм человека, что указывает на небезопасность доз, соответствующих максимально допустимым уровням в пищевых продуктах с учетом его способности накапливаться в жировой ткани [13].
А
Заключение
Воздействие низких доз ДДТ в пределах максимально допустимых уровней его содержания в пищевых продуктах с первых дней постнатального периода онтогенеза приводит к развитию значительных изменений морфо-функционального состояния коркового вещества надпочечников крыс к пубертатному периоду.
Дихлордифенилтрихлорэтан оказывает негативное воздействие на эндокриноциты пучковой зоны, что при-
водит к дистрофическим изменениям, гибели клеток, нарушениям цитоархитектоники пучковой зоны коркового вещества и снижению продукции кортикостерона. ДДТ не вызывает аналогичных изменений в клубочковой и сетчатой зонах и стимулирует стероидогенез в них.
Полученные данные указывают на необходимость более тщательного изучения безопасности максимально допустимых уровней воздействия веществ, оказывающих не только токсическое действие, но и обладающих свойствами эндокринных дисрегуляторов.
Сведения об авторах
ФГБНУ «НИИ морфологии человека» (Москва):
Яглова Наталья Валентиновна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией развития эндокринной системы
E-mail: yaglova@mail.ru
Цомартова Дибахан Асланбековна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории развития эндокринной системы E-mail: dtsomartova@mail.ru
Обернихин Сергей Станиславович - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории развития эндокринной системы E-mail: ober@mail.ru
Назимова Светлана Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории развития эндокринной системы E-mail: pimka@mail.ru
Литература
1. Яглова Н.В., Яглов В.В. Эндокринные дизрапторы - новое направление исследований в эндокринологии // Вестн. РАМН. 2012. № 3. С. 56-61.
2. State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals - 2012. An assessment of the state of the science of endocrine disruptors prepared by a group of experts for the United Nations Environment Program and World Health Organization. 2012. 289 р.
3. Turusov V., Rakitsky V., Toamtis L. Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT): ubiquity, persistence, and risks // Environ. Health Perspect. 2002. Vol. 110. P. 125-128.
4. Технический регламент Таможенного союза ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». СПб. : ГИОРД, 2015. 176 с.
5. Lindhe O., Skogseid B., Brandt I., Cytochrome P450-catalyzed binding of 3-methylsulfonyl-DDE and o,p'-DDD in human adrenal zona fasciculata/reticularis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 1319-1326.
6. National Toxicology Program. National Toxicology Program's report of the endocrine disruptors low dose peer review. Research Triangle Park, NC : National Institute of Environmental Health Sciences, 2001.
7. Vandenberg L., Colborn T., Hayes T. et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses // Endocr. Rev. 2012. Vol. 33. P. 378-455.
8. Yamazaki H., Takano R., Shimizu M. et al. Human blood concentrations of dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) extrapolated from metabolism in rats and humans and physiologically based pharma-cokinetic modeling // J. Health Sci. 2010. Vol. 56, N 5. P. 566-575.
9. Lund B., Lund J. Novel involvement of a mitochondrial steroid hydroxylase (P450c11) in xenobiotic metabolism // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 20 895-20 897.
10. Stachowiakl A., Nussdorfe G., Malendowicz L. Proliferation and distribution of adrenocortical cells in the gland of ACTH- or dexametha-sone-treated rats // Histol. Histopathol. 1990. Vol. 5. P. 25-29.
11. Asp V., Ulleras E., Lindstrom V. et al. Biphasic hormonal responses to the adrenocorticolytic DDT metabolite 3-methylsulfonyl-DDE in human cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. Vol. 242. P. 281-289.
12. Yarrington J., Latendresse J., Capen C. Toxic responses of the adrenal cortex // Comprehensive Toxicology / eds I. Sipes, C. McQueen, A. Gandol. A. Oxford : Elsevier Science, 1996. P. 637-649.
13. Jaga K., Dharmani C. Global surveillance of DDT and DDE levels in human tissues // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 2003. Vol. 16, N 1. P. 7-20.
References
Yaglova N.V., Yaglov V.V. Endocrine disruptors are a novel direction of endocrinologie scientific direction. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Annals of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2012; (3): 56-61. (in Russian)
State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals - 2012. An assessment of the state of the science of endocrine disruptors prepared by a group of experts for the United Nations Environment Program and World Health Organization. 2012: 289 p.
Turusov V., Rakitsky V., Toamtis L. Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT): ubiquity, persistence, and risks. Environ Health Perspect. 2002; 110: 125-8.
Technical regulations of the Customs Union TR CU 021/2011. Saint Petersburg: GIORD, 2015: 176 p. (in Russian) Lindhe O., Skogseid B., Brandt I. Cytochrome P450-catalyzed binding of 3-methylsulfonyl-DDE and o,p'-DDD in human adrenal zona fasciculata/reticularis. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1319-26.
3
2
6. National Toxicology Program. National Toxicology Program's report 10. of the endocrine disruptors low dose peer review. Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 2001.
7. Vandenberg L., Colborn T., Hayes T., et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose 11. responses. Endocr Rev. 2012; 33: 378-455.
8. Yamazaki H., Takano R., Shimizu M., et al. Human blood concentrations of dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) extrapolated from 12. metabolism in rats and humans and physiologically based pharma-cokinetic modeling. J Health Sci. 2010; 56 (5): 566-75.
9. Lund B., Lund J. Novel involvement of a mitochondrial steroid 13. hydroxylase (P450c11) in xenobiotic metabolism. J Biol Chem. 1995;
270: 20 895-7.
Stachowiakl A., Nussdorfe G., Malendowicz L. Proliferation and distribution of adrenocortical cells in the gland of ACTH- or dexamethasone-treated rats. Histol Histopathol. 1990; 5: 25-9.
Asp V., Ulleras E., Lindstrom V., et al. Biphasic hormonal responses to the adrenocorticolytic DDT metabolite 3-methylsulfonyl-DDE in human cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2010; 242: 281-9. Yarrington J., Latendresse J., Capen C. Toxic responses of the adrenal cortex. In: I. Sipes, C. McQueen, A. Gandol (eds). Comprehensive Toxicology. Oxford: Elsevier Science, 1996: 637-49. Jaga K., Dharmani C. Global surveillance of DDT and DDE levels in human tissues. Int J Occup Med Environ Health. 2003; 16 (1): 7-20.
