CC BY
86
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.248:616.155-076.5
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИЙ КЛЕТОК КРОВИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Денисенко Ю.К.1, Новгородцева Т.П.1, Кондратьева Е.В.1, Жукова Н.В.2 3, Антонюк М.В.1, Кнышова В.В.1, Минеева Е.Е.1
владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» — Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток; 2ФГБУН «Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского» ДВО РАН, 690059, г. Владивосток; 3Школа биомедицины Дальневосточного федерального университета, о. Русский, п. Аякс, Россия
Для корреспонденции: Денисенко Юлия Константиновна — д-р биол. наук, зав. лабораторией; e-mail: [email protected]
Исследовано структурно-функциональное состояние митохондрий клеток крови у 25 больных с контролируемой бронхиальной астмой (БА) легкой степени тяжести. Оценивали уровень насыщения крови кислородом, содержание карбоксигемоглобина в крови и окиси углерода в выдыхаемом воздухе. Методом проточной цитофлюориметрии определяли мембранный потенциал митохондрий лейкоцитов. Состав жирных кислот (ЖК) мембран митохондрий в тромбоцитах исследовали методом газожидкостной хроматографии. Установлено, что при отсутствии клинических симптомов течение БА в период ремиссии сопровождается снижением мембранного потенциала и изменением состава ЖК мембран митохондрий клеток крови. Модификация состава ЖК мембран митохондрий характеризовалась истощением основного пула насыщенных (12:0, 14:0, 18:0) и полиненасыщенных (20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3, 22:4n-6) ЖК. Выявленные изменения структурно-функционального состояния митохондрий у больных БА свидетельствуют о нарушении энергетической активности, мембранной проницаемости и транспорта веществ, что является признаком формирования митохондриальной дисфункции и развития клеточной гипоксии. Уточнение роли структурно-функционального состояния митохондрий в формировании заболеваний системы органов дыхания позволит своевременно выявлять риск развития и осложнения бронхиальной обструкции.
Кл ючевые слова: бронхиальная астма; митохондрия; жирные кислоты; мембрана.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 47—51.
MORPHO-FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF BLOOD CELL MITOCHONDRIA IN BRONCHIAL ASTHMA Denisenko Yu.K.1, Novgorodtseva T.P.1, Kondrat'eva E.V.1, Zhukova N.V.2,3, Antonyuk M.V.1, Knyshova V.V1., Mineeva E.E.1
1Far East Research Centre of Respiration Physiology and Pathology, Research Institute of Medical Climatology
and Rehabilitative Treatment, Vladivostok; 2A.V. Zhirmunsky Institute of Marine Biology, Vladivostok;
3School of Biomedicine, Far East Federal University, Island Russky, Ayaks, Russia Correspondence to: e-mail: Yulia K. Denisenko — doctor boil. Sci.; e-mail: [email protected]
We undertook a structural and functional study of blood cell mitochondria in 25patients with controlled mild bronchial asthma (BA) including evaluation of blood saturation with oxygen, carboxyhemoglobin level in blood and carbon monoxide content in the exhaled air. Membrane potential of leukocyte mitochondria was determined based on the results of flow cytofluorimetry and fatty acid (FA) composition in platelet mitochondrial membranes measured by GLC. It was shown that the absence of clinical symptoms of BA during remission was associated with a reduction of membrane potential and a change of FA composition resulting in the depletion of the basal pool of saturated (12:0, 14:0, 18:0) and polyunsaturated (20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3, 22:4n-6) FA. These changes in the structural and functional state of blood cell mitochondria in patients with BA are signs of disordered energy-producing activity, membrane permeability and transmembrane transport suggesting the development of mitochondrial dysfunction and cellular hypoxia. A deeper insight into the role of the structural and functional state of blood cell mitochondria in the formation of respiratory disorders will facilitate early detection of the risk and complications of bronchial obstruction.
Key words: bronchial asthma; mitochondria; fatty acids; membrane.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 47—51. (in Russian)
Бронхиальная астма (БА) остается одной из актуальных проблем пульмонологии, однако вопросы патогенетической основы этого заболевания продолжают обсуждаться [1]. В патогенезе БА важное значения имеет развитие клеточной гипоксии. БА считают наилучшей моделью, иллюстрирующей все грани формирования гипоксии по эндогенному типу, когда пусковым механизмом, приводящим к недостатку кислорода в циркулирующей крови и тканях, становится воспалительный процесс в воздухоносных путях организма [2]. Характер развития гипоксии при БА в острый период
и в период ремиссии имеет существенные различия. Если у больных БА в период обострения имеет место выраженный воспалительный процесс с экссудацией, отеком и спазмом бронхов, что приводит к уменьшению альвеолярной вентиляции и оксигенации крови, то в период ремиссии включаются компенсаторные механизмы, направленные на предотвращение развития тканевой гипоксии. Эти защитно-приспособительные механизмы обеспечивают нормальную доставку кислорода и его потребление тканями. В связи со сложностью диагностики проблеме развития клеточной
гипоксии при БА в период ремиссии уделяется недостаточно внимания.
На клеточно-молекулярном уровне индукция процессов клеточной гипоксии детерминирована нарушением работы важной клеточной органеллы митохондрии. Маркером митохондриальной активности и энергетической обеспеченности клетки является мембранный потенциал митохондрий (МПМ), который характеризует разность электрохимических потенциалов матрикса митохондрий и внутриклеточной среды [3]. Снижение МПМ является показателем угнетения энергетической обеспеченности клетки, развития митохон-дриальной дисфункции. Эффективное функционирование митохондрий связано с интегральной целостностью их структурных компонентов, важнейшими из которых являются жирные кислоты (ЖК). Основной пул ЖК преимущественно вовлечен в окислительные энергетические процессы и поддержание мембранного гомеостаза митохондрий, что способствует нормальному функционированию всей клетки в целом [4 — 6]. В ответ на изменение концентрации и соотношения ЖК происходит реорганизация липидного состава мембраны с целью создания оптимальных условий для сохранения функциональной активности внутриклеточных органелл и клетки. Нарушения состава ЖК мембран митохондрий проявляются в неспособности митохондрий поддерживать электрохимический градиент ионов водорода на внутренней мембране, эффективно осуществлять окислительное фосфорилирование, производство АТФ и сбалансированный митохондри-альный Ca2+-ионный гомеостаз, несмотря на наличие кислорода и субстратов окисления [2, 7]. Повышение проницаемости внутренней мембраны митохондрии является первым нарушением, за которым следует апоптоз клеток или их гибель по типу некроза [6]. Изучение процессов, протекающих в митохондриях, необходимо для понимания механизмов многих физиологических процессов и патофизиологических изменений в органах и тканях, в том числе при заболеваниях органов дыхания.
Цель работы — изучить структурно-функциональное состояние митохондрий клеток крови по уровню МПМ и модификации состава ЖК мембран митохондрий тромбоцитов у больных с контролируемой БА легкой степени тяжести.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 45 человек на условиях добровольного информированного согласия, в том числе 25 больных с контролируемой БА легкой степени тяжести, не курящих, получавших базисную терапию. Заболевания диагностировали на основании данных анамнеза, объективного осмотра, лабораторных исследований, спирометрии с выполнением брон-холитического теста (спирограф FUKUDA, Япония) и результатов тестов ACQ-5. Диагноз БА устанавливали в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA 2011) [1]. Контрольную группу
составили 20 практически здоровых добровольцев в возрасте от 23 до 55 лет (32,2 ± 8,2 года), не курящих и никогда не куривших, без отягощенного аллергического анамнеза. Критерием исключения являлось наличие профессиональных заболеваний бронхолегочной системы, сердечно-сосудистых заболеваний (ишемиче-ская болезнь сердца, гипертоническая болезнь) и их осложнений, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, острых патологических состояний и обострений хронических заболеваний. БА считалась контролируемой при отсутствии ночных пробуждений, ограничения активности, потребности в Р2-агонистах короткого действия, при отсутствии дневных эпизодов или при их частоте менее двух раз в неделю, при показателях объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха более 80% от должного значения. Для частично контролируемого течения БА достаточно было наличия дневных эпизодов и потребности в Р2-агонистах короткого действия более 2 раз в неделю при значении ОФВ1 менее 80% от должного. У пациентов с контролируемой БА определялись нормальные значения ОФВ1 (96,60 ± 5,77% от должного), пиковой скорости выдоха (89,00 ± 2,1% от должного), постбронходилатационный прирост ОФВ1 составлял 100,0 ± 1,1 мл и 8,8 ± 0,4%, показатель ACQ-5 теста — 0,5 балла.
Функциональные методы оценки гипоксии у больных БА включали определение сатурации крови кислородом с помощью пульсоксиметрии, содержания окиси углерода в выдыхаемом воздухе. Трансмиссионную пульсоксиметрию для экспресс-оценки насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом проводили на пульсоксиметре РМ-60 mindray (Китай). Уровень сатурации крови кислородом у здоровых людей составляет 95—98%. Долю карбоксигемоглобина вычисляли по концентрации окиси углерода в выдыхаемом воздухе с помощью прибора MicroCO Meter (Великобритания). В норме содержание окиси углерода в выдыхаемом воздухе составляет 0—6 ррm, карбоксигемоглобина — 0—1%.
Оценку энергетической и функциональной активности митохондрий проводили по показателю МПМ лейкоцитов. Для определения МПМ в качестве модели использовали лейкоциты периферической крови, выделенные на градиенте фиколл — верографин. Лейкоцит является универсальной моделью клетки для изучения прижизненных внутриклеточных процессов. Уровень МПМ лейкоцитов исследовали ex tempore на проточном цитофлюориметре BD FACSCanto II™ (США) с применением красителя сафранина О,5,5',6,6'-тетрахлоро-1,1',3,3'-йодидтетраэтилбензимидазолил-карбоцианина (JC-1). МПМ оценивали по количеству клеток со сниженным МПМ.
Исследовали качественный и количественный состав ЖК мембран митохондрий в тромбоцитах. Обоснованием выбора тромбоцитов для изучения состава ЖК мембран митохондрий явилось то, что в отличие от лейкоцитов тромбоциты содержат достаточное для
Таблица 1. Содержание кислорода и карбоксигемоглобина в крови и окиси углерода в выдыхаемом воздухе у больных БА (М ± т)
Показатель Контрольная Группа пациен-
группа (n = 20) тов с БА (n = 25)
Окись углерода, ppm 1,66 ± 0,16 3,40 ± 0,45*
Карбоксигемоглобин, % 0,57 ± 0,04 0,87 ± 0,07*
Сатурация крови 97,3 ± 0,34 97,57 ± 0,41
кислородом, %
Примечание. * — статистическая значимость различий с показателями в контрольной группе (р < 0,001).
анализа количество митохондрий. Митохондрии из клеток крови получали стандартным методом дифференциального центрифугирования в сахарозной среде. Экстракцию липидов из мембран митохондрий тромбоцитов осуществляли, используя систему растворителей хлороформ — метанол (1:2 об/об). Анализ состава ЖК проводили методом газожидкостной хроматографии после их метилирования. Метиловые эфиры ЖК получали с помощью трансметилирования липидов 1% раствором натрия в метаноле и затем 5% раствором соляной кислоты в метаноле. Метиловые эфиры экстрагировали гексаном. Гексановый раствор метиловых эфиров ЖК очищали с помощью микротонкослойной хроматографии в бензоле. Зону метиловых эфиров на силикагеле определяли по стандарту с помощью паров йода. Эфиры элюировали хлороформом, раствор упаривали в вакууме на роторном испарителе (Венгрия). Перерастворенные в гексане метиловые эфиры анализировали на газожидкостном хроматографе Shimadzu GC-2010 (Япония), снабженном пламенно-ионизационным детектором, капиллярной колонкой (0,25 мм х 30 м) с привитой фазой Supelcowax 10. Температура колонки и детектора 210°С, температура испарителя 240°С. Газ-носитель — гелий. Расчет площади хромато-графических пиков и обработку результатов проводили на станции Z-Chrom. Идентифицировали метиловые эфиры ЖК по времени удерживания с использованием стандартов и по значениям углеродных чисел. Результаты выражали в процентах от общей суммы ЖК.
Для анализа полученных данных использовали прикладную программу Statists версия 6.1 (серия 1203С для Windows). Проверку нормальности распределения осуществляли с применением коэффициента Колмогорова — Смирнова.
Результаты и обсуждение
В табл. 1 представлены данные, полученные функциональными методами оценки гипоксии у больных БА. Показано, что уровень насыщения крови кислородом у больных контролируемой БА был в пределах нормы. Содержание карбоксигемоглобина у больных БА увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с показателями в контрольной группе, однако его уровень не превышал значений нормы (до 1%). Полученные данные указывают на отсутствие гипоксических нарушений у больных БА в стадии клинической ремиссии.
В то же время оценка МПМ лейкоцитов в исследуемых группах выявила значительное повышение этого показателя у больных БА. Доля клеток со сниженным МПМ у больных БА составила 2,6 ± 0,4%, что в 2,5 раза превышает (р<0,001) показатели в контрольной группе (1,08 ± 0,10%). Полученные результаты указывают на уменьшение энергообеспечения клетки, кислородное голодание и предрасположенность к развитию клеточной гипоксии. Гипоксическое повреждение клетки сопровождается дефицитом АТФ и является начальным звеном в процессах, которые приводят к митохондри-альной дисфункции [3].
Результаты исследования состава ЖК мембран митохондрий тромбоцитов у больных БА представлены в табл. 2. Показано, что у больных БА в мембране митохондрий происходит истощение основного пула насыщенных ЖК. Так, содержание лауриновой (12:0) и миристиновой (14:0) ЖК уменьшалось в 1,3 раза по сравнению с показателями в контрольной группе. Уро -вень стеариновой кислоты (18:0) снижался в 1,26 раза (р<0,001). В то же время содержание пальмитиновой
Та б л и ца 2. Состав ЖК мембран митохондрий тромбоцитов (в %) у больных БА (М ± m)
ЖК митохондрий Контрольная группа (n = 20) Группа пациентов с БА (n = 25)
12:0 0,56 ± 0,05 0,43 ± 0,03**
14:0 2,90 ± 0,16 2,19 ± 0,10***
16:0 28,25 ± 0,75 29,08 ± 0,94
16:1n9 1,65 ± 0,07 1,06 ± 0,10***
16:1n7 1,68 ± 0,10 2,40 ± 0,15***
18:0 18,71 ± 0,33 14,75 ± 0,74***
18:1n9 14,39 ± 0,43 18,82 ± 0,56***
18:1n7 1,78 ± 0,07 1,65 ± 0,12
18:2n6 9,56 ± 0,72 9,37 ± 0,62
18:3n6 0,36 ± 0,02 0,33 ± 0,01
18:3n3 0,51 ± 0,04 0,53 ± 0,04
20:0 0,69 ± 0,04 0,80 ± 0,04*
20:3n6 0,62 ± 0,06 0,44 ± 0,14
20:4n6 6,31 ± 0,44 3,87 ± 0,47***
20:5n3 0,80 ± 0,07 0,64 ± 0,06*
22:0 0,92 ± 0,07 0,50 ± 0,05***
22:4n6 0,83 ± 0,09 0,48 ± 0,14**
22:5n6 0,24 ± 0,04 0,20 ± 0,06
22:5n3 0,67 ± 0,06 0,45 ± 0,04***
22:6n3 1,45 ± 0,13 1,45 ± 0,20
Сумма n6 15,14 ± 0,97 9,92 ± 1,05***
Сумма n3 3,19 ± 0,22 2,11 ± 0,24**
n3/n6 0,23 ± 0,02 0,24 ± 0,04
П р и м е ч а н и е. Статистическая значимость различий с показателями в контрольной группе: * — р< 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
кислоты (16:0) не изменялось. На фоне уменьшения доли насыщенных ЖК выявлено увеличение доли моноеновых кислот: пальмитоолеиновой (16:1п-7) на 43% (р<0,001) и олеиновой (18:1п-9) на 31% (р<0,001). Возможно, накопление моноеновых кислот в митохон-дриальной мембране при БА — это проявление компенсаторной реакции в ответ на уменьшение доли средне -цепочечных насыщенных ЖК, поскольку олеиновая, пальмитолеиновая кислоты являются следующими субстратами, которые митохондрии предпочитают окислять и для которых в митохондриях существуют все ферментные и транспортные системы [6].
Среди полиненасыщенных ЖК (ПНЖК) в мембране митохондрий пациентов с БА отмечалось уменьшение доли арахидоновой (20:4п-6) и эйкозапентаеновой (20:5п-3) ЖК в 1,6 (р<0,001) и 1,25 (р<0,05) раза соответственно по сравнению с показателем в контрольной группе. Уровень докозапентаеновой (22:5п-3) и докоза-тетраеновой (22:4п-6) ЖК у больных БА снижался на 33% (р<0,001) и 42% (р<0,01) соответственно. Выявленное уменьшение доли полиеновых ЖК отразилось и в понижении показателей суммарных значений п-3 и п-6 ПНЖК.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что течение контролируемой БА сопровождается снижением МПМ и изменением состава ЖК мембран митохондрий клеток крови, что может указывать как на компенсаторные реакции, так и на патологические процессы, детерминирующие основные механизмы формирования заболеваний легких. При отсутствии клинических симптомов у больных БА сохранялись метаболические нарушения, обусловленные уменьшением энергетической активности и нарушением ультраструктуры митохондрий. Так, снижение МПМ свидетельствует о нарушении трансмембранного переноса ионов, энергетической функции, угнетении клеточной дыхательной активности, что детерминирует развитие гипоксии и гибель клетки по механизму апоптоза. Клеточная гипоксия и кислородное голодание способствуют формированию разнообразных патологических изменений [8]. В результате гибели клеток происходит замещение нормальной легочной ткани на фиброзную, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции. В свою очередь развитие обструктивного синдрома по принципу обратной связи детерминирует усиление дыхательной недостаточности при хронических заболеваниях легких [7, 9].
Предполагаемым механизмом угнетения митохон-дриальной энергетической функции является нарушение ее ультраструктуры, характеризуемой качественным и количественным составом ЖК. Для митохондрий основным источником энергии и предпочтительными для окисления являются короткоцепочечные 6:0-10:0, среднецепочечные 12:0-14:0 и длинноцепочечная 16:0 насыщенные ЖК [5]. При недостатке указанных ЖК митохондрии в качестве субстрата для Р-окисления начинают использовать глюкозу. Снижение насыщенности митохондриальной мембраны всегда свидетель-
ствует об энергодефиците клетки в целом, что является предиктором клеточной гипоксии [6]. Энергодефицит в результате недостатка окислительного субстрата приводит к нарушению процесса окислительного фосфори-лирования, активации на его фоне процессов перекис-ного окисления липидов, фосфолиполиза, вызывающих повреждение мембранной структуры митохондрий и апоптоз клетки [3, 5]. По-видимому, в качестве компенсаторной реакции при БА в митохондриях происходит накопление моноеновых ЖК, что проявилось в увеличении доли 16:1п-7 и 18:1п-9 ЖК. Дефицит ПНЖК п-3, выявленный у больных БА, свидетельствует об изменении физико-химических свойств митохондриальной мембраны, нарушении мембранной проницаемости и транспорта веществ [10], что является признаком формирования митохондриальной дисфункции как фактора развития патологических состояний (гипоксия, окислительный стресс, воспаление).
Можно предположить, что митохондриальная дисфункция, развивающаяся вследствие нарушения состава ЖК мембран митохондрий, играет важную роль в формировании клеточной гипоксии при БА в период ремиссии. Развитие клеточной гипоксии приводит к деструктивным процессам в ключевых структурных компонентах дыхательной системы (в слизистой оболочке бронхиальных путей) и создает условия для формирования структурно-функциональной базы постоянного обструктивного состояния [2]. Полученные результаты необходимо учитывать при разработке и выборе соответствующих профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение или устранение выявленных нарушений в митохондриях при БА. Уточнение роли структурно-функционального состояния митохондрий в формировании заболеваний системы органов дыхания позволит своевременно выявлять риск развития и осложнения бронхиальной обструкции.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ (контракт N 14-50-00034) для Н.В. Жуковой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 года) / Под ред. А.С. Белевского. М.: Росийское респираторное общество; 2012.
2. Луценко М.Т., Надточий Е.В. Морфофункциональная характеристика слизистой бронхов при бронхиальной астме на фоне гипоксии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008; 28: 38—43.
3 Лобанова Е.Г., Кондратьева Е.В., Минеева Е.Е., Караман (Денисенко) Ю.К. Мембранный потенциал митохондрий тромбоцитов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 6: 13—6.
4. Денисенко Ю.К., Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Кондратьева Е.В., Жукова Н.В., Борщев П.В. Спектр жирных кислот мембран митохондрий тромбоцитов больных хроническим необструк-тивным бронхитом. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013; 50: 34—8.
5. Новгородцева Т.П., Караман (Денисенко) Ю.К., Антонюк М.В., Кнышова В.В., Жукова Н.В. Взаимосвязь модификации состава жирных кислот с формированием системного воспаления при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013; 49: 16—23.
6. Титов В.Н. Функция митохондрий, карнитин, коэнзим-А, жирные кислоты, глюкоза, цикл Рендла и инсулин (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 2: 32—42.
7. Aravamudan B., Thompson M.A., Pabelick C.M., Prakash Y. S. Mitochondria in lung diseases. Expert Rev. Respir. Med. 2013; 7(6): 631—46. doi: 10.1586/17476348.2013.834252
8. Mabalirajan U., Balaram G. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome and asthma J. Allergy (Cairo). 2013; doi: 10.1155/ 2013/340476
9. Novgorodtseva T.P., Denisenko Yu.K., Zhukova N.V., Anto-nyuk M.V., Knyshova V.V., Gvozdenko T.A. Modification of the fatty acid composition of the erythrocyte membrane in patients with chronic respiratory diseases. Lipids Hlth Dis. 2013; 12: 117. doi: 10.1186/1476-511X-12-117.
10. Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Светашев В.И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. Владивосток: Дальнаука; 2002.
REFERENCES
1. The global initiative for asthma, global strategy for asthma management and prevention (GINA) 2011. Available from: http://www. ginasthma.org. (in Russian)
2. Lutsenko M.T., Nadtochiy E.V. Morphofunctional characteristic of bronchus mucosa at bronchial asthma against hypoxia. Byulleten' fiziologii ipatologii dykhaniya. 2008; 28: 38—43. (in Russian)
3. Lobanova E.G., Kondrat'yeva E.V., Mineeva E.E., Karaman (Denisenko) Yu.K. Mitochondrial membrane potential of thrombo-
cytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Klini-cheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 6: 13-6. (in Russian)
4. Denisenko Yu.K., Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Kondrat'yeva E.V., Zhukova N.V., Borshchev P.V. Fatty acid spectrum of mito-chondrial membranes thrombocytes patients with chronic nonob-structive bronchitis. Byulleten'fiziologii ipatologii dykhaniya. 2013; 50: 34—8. (in Russian)
5. Novgorodtseva T.P., Karaman (Denisenko) Yu.K., Antonyuk M.V., Knyshova V.V., Zhukova N.V. Relationship of the modification of fatty acid formation systemic inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Byulleten' fiziologii i patology dykhaniya. 2013; 49: 16—23. (in Russian)
6. Titov V.N. The function of mitochondrion, carnitine, coenzyme-a, fat acids, glucose, the randle cycle and insulin: a lecture. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2012; 2: 32—42. (in Russian)
7. Aravamudan B., Thompson M.A., Pabelick C.M., Prakash Y. S. Mitochondria in lung diseases. Expert Rev. Respir. Med. 2013; 7(6): 631—46. doi: 10.1586/17476348.2013.834252
8. Mabalirajan U., Balaram G. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome and asthma. J. Allergy (Cairo). 2013; doi: 10.1155/2013/340476
9. Novgorodtseva T. P., Denisenko Yu. K., Zhukova N. V., Antonyuk M. V., Knyshova V. V. Gvozdenko T. A. Modification of the fatty acid composition of the erythrocyte membrane in patients with chronic respiratory diseases. Lipids Hlth Dis. 2013, 12: 117. doi: 10.1186/1476-511X-12-117.
10. Endakova E.A., Novgorodtseva T.P., Svetashev V.I. Modification of the fatty acid composition of blood for cardiovascular diseases. Vladivostok: Dal'nauka; 2002. (in Russian)
Поступила (received) 03.03.15
