CC BY
266
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 612.398.145
DOI 10.178l6/pmj35399-105
МОНОЦИТАРНЫЙ ХЕМОТАКСИЧЕСКИЙ ПРОТЕИН-1 В ФИЗИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ
К.А. Колотов1*, П.Г. Распутин2
'Северная клиническая больница скорой медицинской помощи, 2Кировский государственный медицинский университет, Россия
MONOCYTIC CHEMOTACTIC PROTEIN-1 IN PHYSIOLOGY AND MEDICINE (REVIEW OF LITERATURE)
K.A. Kolotov1*, P.G. Rasputin2
'Southern Clinical Emergency Hospital,
2Kirov State Medical University, Russian Federation
Моноцитарный хемотаксический протеин-1 - цитокин, относящийся к группе хемокинов. Является наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме млекопитающих, а также Т-клеток памяти и дендритных клеток, к фокусам воспаления и продуцируется при повреждении тканей или внедрении инфекции. MCP-1 преимущественно секретируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Клиническое значение MCP-1 заключается в участии в патогенезе ряда заболеваний, в частности псориаза, ревматоидного артрита, атеросклероза. MCP-1 вовлекается в процессы развития заболеваний центральной нервной системы, которые характеризуются нейрональной дегенерацией. Кроме того, данный цитокин играет значительную роль в сосудистых осложнениях сахарного диабета 2-го типа и в формировании резистентности к инсулину при ожирении.
Ключевые слова. Моноцитарный хемотаксический протеин-1, хемокины, физиология, медицина.
Monocytic chemotactic protein-1-cytokin, attributed to the group of chemokins, is the most powerful factor of monocyte chemotaxis in the body of mammalians as well as memory T-cells and dendrite cells to inflammatory foci and is produced upon tissue damages or infection introduced. MCP-1 is mainly secreted by monocytes, macrophages and dendrite cells. Clinical significance of MCP-1 consists in participation of some diseases in pathogenesis: psoriasis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis. MCP-1 is involved into the processes of developing central nervous system diseases, which are characterized by neuronal degeneration. Besides, this cytokine plays a significant role in vascular complications of type 2 diabetes mellitus and formation of obesity insulin resistance.
Key words. Monocytic chemotactic protein-1, chemokins, physiology, medicine.
© Колотов К.А., Распутин П.Г., 2018 тел. +7 8332 25 42 00 e-mail: sgkb@medkirov.ru
[Колотов К.А. (контактное лицо) - кандидат медицинских наук, врач-невролог неврологического отделения; Распутин П.Г. - доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии].
В настоящей статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной моноцитарному хемотаксиче-скому протеину-1: дефиниции, значение в нормальной и патологической физиологии.
Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (monocyte chemoattractant protein 1), моноцитарный хемотаксический и активирующий фактор (MCP-1/MCAF) или CCL2 (C-C motif ligand 2) - цитокин, относящийся к группе CC-хемокинов (р-хемокинов). Является наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме млекопитающих, а также Т-клеток памяти и дендритных клеток, к фокусам воспаления и продуцируется при повреждении тканей или внедрении инфекции [4, 50]. Получен впервые в 1989 г. из линий опухолевых клеток [33, 49].
Как известно, хемокины (англ. chemokines) представляют собой семейство небольших цитокинов, секретируемых клетками позвоночных. Их объединяет небольшой размер (от 8 до 10 кДа) и наличие четырех консервативных цистеинов, являющихся ключевыми аминокислотами, определяющими трехмерную структуру белка. Хемокины способны вызывать хемотаксис чувствительных к ним клеток (отсюда их название хемотак-сические цитокины, сокращенно хемокины). Одна группа хемокинов (например интер-лейкин-8) является провоспалительными цитокинами и стимулирует миграцию иммунных клеток к месту инфицирования. Другая группа функционирует в нормальном гомеостазе и контролирует миграцию клеток в процессе жизнедеятельности и развития тканей организма в норме.
В геноме человека CCL2 и многие другие СС-хемокины находятся на хромосоме 17 (Щ11.2-в21.1) [16, 33]. MCP-1 имеет молекулярную массу в негликозилированной
форме 8685 Да. В процессе гликозилирова-ния масса молекулы может возрасти до 15 кДа, при этом ее лиганд-потенциал несколько уменьшается. Предшественник белка СС12 содержит сигнальный пептид из 23 аминокислот. В свою очередь, зрелый СО,2 составляют 76 аминокислот [6, 32].
МСР-1 преимущественно секретируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Основным индуктором гена СО,2 является тромбоцитарный фактор роста. Источником синтеза МСР-1 также может быть широкий ряд клеток: фибробласты, эндоте-лиоциты, лейомиоциты, поперечнополосатые мышечные волокна, кардиомиоциты, кортикальные эпителиоциты почки, кератиноциты, интестинальные эпителиоциты, клетки ме-зангия, остеобласты, адипоциты печени, хон-дроциты, меланоциты, лютеальные клетки, мезотелиоциты, клетки стромы костного мозга, астроциты, опухолевые клетки (глиомы, гистиоцитомы и др.) [1, 5, 20, 50].
На клеточной поверхности выделяют два вида рецепторов, которые связывают СШ -ССИ2 и ССИ4. Результат активации рецептора МСР-1 может быть как проинфламаторным (опосредован антигенпрезентующими и Т-клетками), так и антиинфламаторным (опосредован регуляторными Т-клетками) [50].
Наиболее изученным является процесс транспорта моноцитов из костного мозга в фокусы воспаления под влиянием СО,2-хемотаксиса. Трафик клеток направлен всегда по градиенту нарастания концентрации хемокина. МСР-1 увеличивает хемотаксиче-скую активность моноцитов и базофилов, однако он не привлекает в очаг воспаления нейтрофилы и эозинофилы. После удаления ^концевого остатка МСР-1 перестает действовать на базофилы и становится хемоат-трактантом для эозинофилов. Базофилы
и тучные клетки, которые взаимодействуют с CCL2, высвобождают свои гранулы в межклеточное пространство. Данный эффект может также потенцироваться предварительным воздействием интерлейкина-3 (IL-3) или других цитокинов [5, 27]. MCP-1 повышает противоопухолевую активностью моноцитов и необходим для формирования гранулем.
CCL2 обнаруживается в местах прорезывания зубов и деструкции костной ткани. Предполагается, что он принимает участие в дифференцировке остеокластов человека [12, 27, 34, 46, 48].
MCP-1 также экспрессируется нейронами, астроцитами и микроглией. Экспрессия CCL2 в нейронах выявляется главным образом в коре полушарий большого мозга, бледном шаре (часть nucleus lentiformis), гиппокампе, паравентрикулярном и супра-оптическом ядрах гипоталамуса, черном веществе (substantia nigra), ядрах лицевого нерва, моторном и спинномозговом ядрах тройничного нерва, клетках Пуркинье в мозжечке [13].
Клиническое значение MCP-1 заключается, в частности, в участии в патогенезе некоторых заболеваний, характеризующихся моноцитарными инфильтратами: псориаз, ревматоидный артрит и атеросклероз [2, 15, 18, 29, 42, 46].
Использование анти-CCL2 антител в модели гломерулонефрита уменьшает инфильтрацию макрофагами и Т-лимфоцитами, а также снижает образование «полулуний», рубцевание и нарушение функции почек [14, 17, 44].
MCP-1 вовлечен в нейровоспалительные процессы, имеющие место при различных заболеваниях центральной нервной системы, которые характеризуются нейрональной дегенерацией [5, 43]. Экспрессия CCL2 в гли-альных клетках возрастает при эпилепсии
[13], ишемии мозговой ткани [26], болезни Альцгеймера [22], экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, ЕАЕ) [38] и черепно-мозговых травмах [41].
Установлено, что MCP-1 играет значительную роль в сосудистых осложнениях сахарного диабета 2-го типа [28, 40] и в формировании резистентности к инсулину при ожирении [8, 24, 36]. CCL2 уменьшает действие инсулина на поперечнополосатую мышечную ткань в дозах, аналогичных его физиологической концентрации в плазме крови (около 200 пг/мл), и понижает стимулированное инсулином поглощение глюкозы в мышечных волокнах [39].
Помимо перечисленных заболеваний, выявлено, что MCP-1 принимает участие в он-когенезе [9, 15, 23, 25], патогенезе бронхиальной астмы [20], СПИДа [37, 45], туберкулеза [19], ишемической болезни сердца [8, 11, 30, 32], фиброза печени [3, 21, 35].
В эксперименте терапия мелатонином пожилых мышей-самцов с воспалением печени, связанным с возрастом, снижала экспрессию MCP-1, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-1 р (ИЛ-1Р) и ряда других цитокинов. Наличием экзогенного ме-латонина удалось уменьшить воспаление [10].
Доступны тест-системы для выявления CCL2 (ИФА). Концентрация в сыворотке крови человека в норме - 228-475 пг/мл.
Таким образом, MCP-1 широко вовлечен в физиологические (прорезывание зубов, но-цицепция, ангиогенез и др.) и патофизиологические процессы в организме, участвуя в патогенезе ряда заболеваний. Актуальным является исследование MCP-1 при изучении механизмов развития других патологических процессов, а также в связи с морфологией иммунных и жизненно важных органов.
Библиографический список
1. Конович Е.А., Широких К.Е., Шапина М.В., Халиф И.Л. Факторы роста (G-CSF, GM-CSF) и хемокины (MCP-1, MIP-1P) в толстой кишке при тяжелой форме язвенного колита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2016; 26 (5): 74-81.
2. Никитина В.В., Захарова Н.Б. Значение МСР-1 как предиктора сосудистых нарушений. Саратовский научно-медицинский журнал 2010; 6 (4): 786-790.
3. Огарков О.Б., Костюнин К.Ю., Гутни-кова М.Ю., Цинзерлинг В.А Влияние полиморфизма -2518 A/G гена моноцитарного хемотаксического белка 1 типа (MCP-1) на морфологические проявления хронического гастрита. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина 2009; 2: 48-53.
4. Симбирцев АС. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление 2004; 3 (2): 16-23.
5. Banisadr G., Gosselin R.D., Mechighel P., Kitabgi P., Rostene W., Parsadaniantz S.M. Highly regionalized neuronal expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) in rat brain: evidence for its colocalization with neurotransmitters and neuropeptides. The Journal of Comparative Neurology 2005; 489 (3): 275-292.
6. Bielinski S.J., Pankow J.S., Miller M.B., Hopkins P.N., Eckfeldt J.H., Hixson J., Liu Y., Register T., Myers R.H., Arnett D.K. Circulating MCP-1 levels shows linkage to chemokine receptor gene cluster on chromosome 3: the NHLBI family heart study follow-up examination. Genes and Immunity 2007; 8 (8): 684-690.
7. Carr M.W., Roth S.J., Luther E, Rose S.S., Springer T.A Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1994; 91 (9): 3652-3656.
8. Chandrakala AN., Sukul D., Selvarajan K., Sai-Sudhakar C., Sun B., Parthasarathy S. Induction of brain natriuretic peptide and monocyte chemotactic protein-1 gene expression by oxidized low-density lipoprotein: relevance to ischemic heart failure. American Journal of Physiology. Cell Physiology 2012; 302 (1): 165-177.
9. Craig M.J., Loberg R.D. CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases. Cancer Metastasis Reviews 2006; 25 (4): 611-619.
10. Cuesta S., Kireev R., Forman K., García C., Escames G., Ariznavarreta C., Vara E., Tresguerres J.A Melatonin improves inflammation processes in liver of senescence-accelerated prone male mice (SAMP8). Experimental Gerontology 2010; 45 (12): 950-956.
11. Eiras S., Cacina C., Kahraman O.T., Aydogan H.Y., Cakmakoglu B., Kurt O., Can A., Uyar M. Relationship between epicardial adipose tissue adipocyte size and MCP-1 expression. Cytokine 2010; 51 (2): 207-212.
12. Eraltan H., Salgado-Somoza A., Juanatey J.R.G., Teijeira-Fernández E., Couso E., García-Caballero T., Sierra J. MCP-1 and CCR2 gene variants and the risk for osteoporosis and osteopenia. Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2012; 16 (4): 229-233.
13. Fabene P.F., Bramanti P., Constantin G. The emerging role for chemokines in epilepsy. Journal of neuroimmunology 2010; 224 (12): 22-27.
14. Fuentes Y., Hernández A.M., García-Roca P., Medeiros M., Valverde S., Velásquez-JonesL.F., Sosa G., Duarte-Durán U.O., OrtízL., Maldonado R., Faugier E., Ramón-García G. Urinary MCP-1/creatinine in Henoch-Schonlein purpura and its relationship with nephritis. Pe-diatric Nephrology 2014; 29 (6): 1047-1052.
15. Furukawa S., Soeda S., Watanabe T., Nishiyama H., Fujimori K., Kiko Y., Suzuki O., Hashimoto Y., Tasaki K., Hojo H., Abe M. MCP-1 promotes invasion and adhesion of human ovarian cancer cells. Anticancer Research 2013; 33 (11): 4785-4790.
16. Furutani Y., Nomura H., Notake M., Oyamada Y., Fukui T., YamadaM., Larsen C.G., Oppenheim J.J., Matsushima K. Cloning and sequencing of the cDNA for human monocyte chemotactic and activating factor (MCAF). Biochemical and Biophysical Research Communications 1989; 159 (1): 249-255.
17. Gao J., Wei L., Wang L., Ge H., Fu R., Liu X., Wang M., Tian T., Dai Z., Niu D., Wei J., Yu Q., Jin T. Genetic variants of MCP-1 and CCR2 genes and IGA genetic variants of MCP-1 and CCR2 genes and IGA nephropathy risk. Oncotarget 2016; 7 (47): 77950-77957.
18. Gerard C., Rollins B.J. Chemokines and disease. Nature Immunology 2001; 2 (2): 108-115.
19. Gong T., Yang M., Qi L., Shen M., Du Y. Association of MCP-1 -2518A/G and -362G/C variants and tuberculosis susceptibility: a metaanalysis. Infection, Genetics and Evolution 2013; 20 (3): 1-7.
20. Granata F., Frattini A., Loffredo S., Del Prete A., Sozzani S., Marone G., Triggiani M. Signaling events involved in cytokine and chemokine production induced by secretory phospholipase A2 in human lung macrophages. European journal of immunology 2006; 36 (7): 1938-1950.
21. Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. Hepatology (Baltimore, Md.) 2003; 38 (6): 1468-1476.
22. Hickman S.E., Khoury J. Mechanisms of mononuclear phagocyte recruitment in Alzheimer's disease. CNS & Neurological Disorders Drug Targets 2010; 9 (2): 168-173.
23. Jin D., YangJ.-P., Hu J.-H., Wang L.-N., Zuo J.-L. MCP-1 stimulates spinal microglia via PI3K/AKT pathway in bone cancer pain. Brain Research 2015; 1599 (1): 158-167.
24. Kamei N., Tobe K., Suzuki R., Ohsugi M., Watanabe T., Kubota N., Ohtsuka-Kowatari N., Kumagai K., Sakamoto K., Kobayashi M., Yamauchi T., Ueki K., Oishi Y., Nishimura S., Manabe I., Hashimoto H., Ohnishi Y., Ogata H., Tokuyama K., Tsunoda M., Ide T., Murakami K., Nagai R., Kadowaki T. Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. The Journal of biological chemistry 2006; 281 (36): 26602-26614.
25. Keeley E.C., Mehrad B., Strieter R.M. Chemokines as mediators of neovascularization. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2008; 28 (11): 1928-1936.
26. Kim J.S., Gautam S.C., Chopp M., Zaloga C., Jones M.L., Ward P.A., Welch K.M. Expression of monocyte chemoattractant pro-tein-1 and macrophage inflammatory protein-1 after focal cerebral ischemia in the rat. Journal of Neuroimmunology 1995; 56 (2): 127-134.
27. Kim M.S., Day C.J., Morrison N.A. MCP-1 is induced by receptor activator of nuclear factor-{kappa}B ligand, promotes human osteoclast fusion, and rescues granulocyte macrophage colony-stimulating factor suppression of osteoclast formation. The Journal of Biological Chemistry 2005; 280 (16): 16163-16169.
28. Liu Z.H., Chen L.L., Deng X.L., Song H.J., Liao Y.F., Zeng T.S., Zheng J., Li H.Q. Methyla-tion status of CpG sites in the MCP-1 promoter is correlated to serum MCP-1 in Type 2 diabetes.
Journal of Endocrinological Investigation 2012; 35 (6): 585-589.
29. Maccauro G., Tetè S., Tripodi D., Saggini A., Castellani M.L., Toniato E., Conti P., Conti F., Cianchetti E., Rosati M., Conti C.M., Fulcheri M., Salini V., Caraffa A., Antinolfi P., Frydas S., Torello M., Neri G., Pandolfi F., Theoharides T.C. Induction of CCL2 (MCP-1) by IL-33 in human umbilical cord mast cells. European Journal of Inflammation 2012; 10 (2): 217-226.
30. Mao B., Zhang J., Zhuo F. MCP-1-2518A>G polymorphism and myocardial infarction risk: a meta-analysis and meta-regression. Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2013; 17 (12): 857-863.
31. Matsushima K., Oppenheim J.J. Inter-leukin 8 and MCAF: novel inflammatory cytokines inducible by IL 1 and TNF. Cytokine 1989; 1 (1): 2-13.
32. McDermott D.H., Yang Q., Kathiresan S., CupplesL.A., MassaroJ.M., KeaneyJ.F., LarsonM.G., Vasan R.S., Hirschhorn J.N., ODonnell C.J., Murphy P.M., Benjamin E.J. CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112 (8): 1113-1120.
33. Mehrabian M., Sparkes R.S., Mohandas T., Fogelman AM., Lusis AJ. Localization of monocyte chemotactic protein-1 gene (SCYA2) to human chromosome 17q11.2-q21.1. Genomics 1991; 9 (1): 200-203.
34. MorrisonN.A., Day C.J., Nicholson G.C. Dominant negative MCP-1 blocks human oste-oclast differentiation. Journal of Cellular Biochemistry 2014; 115 (2): 303-312.
35. Mühlbauer M., Bosserhoff AK., Hartmann A., Thasler W.E., Weiss T.S., Herfarth H., Lock G., Schölmerich J., Hellerbrand C. A novel MCP-1 gene polymorphism is associated with
hepatic MCP-1 expression and severity of HCV-related liver disease. Gastroenterology 2003; 125 (4): 1085-1093.
36. Panee J. Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in obesity and diabetes. Cytokine 2012; 60 (1): 1-12.
37. Ragin A.B., Wu Y., Storey P., Cohen B.A., Edelman R.R., Epstein L.G. Monocyte chemoattractant protein-1 correlates with subcortical brain injury in HIV infection. Neurology 2006; 66 (8): 1255-1257.
38. Ransohoff R.M., Hamilton T.A., Tani M., Stoler M.H., Shick H.E., Major J.A., Estes M.L., Thomas D.M., Tuohy V.K. Astrocyte expression of mRNA encoding cytokines IP-10 and JE/MCP-1 in experimental autoimmune encephalomyelitis. FASEB Journal 1993; 7 (6): 592-600.
39. Sell H., Dietze-Schroeder D., Kaiser U., Eckel J. Monocyte chemotactic protein-1 is a potential player in the negative cross-talk between adipose tissue and skeletal muscle. Endocrinology 2006; 147 (5): 2458-2467.
40. Sell H., Eckel J. Monocyte chemotactic protein-1 and its role in insulin resistance. Current Opinion in Lipidology 2007; 18 (3): 258-262.
41. Semple B.D., Bye N., Rancan M., ZiebellJ.M., Morganti-KossmannM.C. Role of CCL2 (MCP-1) in traumatic brain injury (TBI): evidence from severe TBI patients and CCL2-/- mice. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2010; 30 (4): 769-782.
42. Sheikine Y., Hansson G.K. Chemokines and atherosclerosis. Annals of medicine 2004; 36 (2): 98-118.
43. Song G.G., Lee Y.H. The CTLA-4 and MCP-1 polymorphisms and susceptibility to systemic sclerosis: a meta-analysis. Immunologi-cal Investigations 2013; 42 (6): 481-492.
44. TitanS.M., VieiraJ.M., Dominguez W.V., Barros R.T., ZatzR., Moreira S.R.S., Pereira A.B.
Urinary MCP-1 and RBP: independent predictors of renal outcome in macroalbuminuric diabetic nephopathy. Journal of Diabetes and its Complications 2012; 26 (6): 546-553.
45. Wahl S.M., Greenwell-Wild T., Hale-Donze H., Moutsopoulos N., Orenstein J.M. Permissive factors for HIV-1 infection of macrophages. Journal of Leukocyte Biology 2000; 68 (3): 303-310.
46. Xia M., Sui Z. Recent developments in CCR2 antagonists. Expert opinion on therapeutic patents 2009; 19 (3): 295-303.
47. Xu L.L., Warren M.K., Rose W.L., Gong W., Wang J.M. Human recombinant monocyte chemotactic protein and other C-C chemokines bind and induce directional migration of dendritic cells in vitro. Journal of Leukocyte Biology 1996; 60 (3): 365-371.
48. Yang X.-W., Wang X.-S., Cheng F.-B., Wang F., Wan L., Huang H.-X. Elevated CCL2/MCP-1 levels are related to disease severity in postmenopausal osteoporotic patients. Clinical Laboratory 2016; 62 (11): 2173-2181.
49. Yoshimura T., Yuhki N., Moore S.K., Appella E., Lerman M.I., Leonard E.J. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Full-lenght cDNA cloning, expression in mito-gen-stimulated blood mononuclear leukocytes, and sequence similarity to mouse competence gene JE. FEBS letters 1989; 244 (2): 487-493.
50. Yoshimura T., Leonard E.J. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Advances in Experimental Medicine and Biology 1991; 305: 47-56.
Материал поступил в редакцию 1.04.2018
