CC BY
172
УДК 575.1:[616.11/.14+616.16]
Моногенные аритмические синдромы: от молекулярно-генетических аспектов к постели больного
Е. З. Голухова, О. И. Громова*, Р. А. Шомахов, Н. И. Булаева, Л. А. Бокерия
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ, 121552, Москва,
Рублевское шоссе, 135
*E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 17.10.2015
Принята к печати 03.12.2015
РЕФЕРАТ Резкое прекращение эффективной сердечной деятельности, как правило, аритмической природы, способное при достаточной продолжительности привести к смерти в любом возрасте, относят к синдрому внезапной сердечной смерти (ВСС). Ежегодно только в США регистрируется около 400 000 случаев ВСС, причем после реанимационных мероприятий выживает не более 5% пациентов. Частота ВСС в популяции закономерно увеличивается с возрастом пропорционально распространенности ишемической болезни сердца - наиболее частой причины внезапной остановки сердца. Однако некоторое повышение встречаемости ВСС наблюдается в возрасте до 5 лет и составляет 17 случаев на 100 000 населения. Этот пик приходится на долю врожденных моногенных аритмогенных каналопатий, и случаи эти, несмотря на их относительную редкость, безусловно, наиболее трагичны. Непосредственные причины или механизмы ВСС универсальны. Как правило, это аритмическая смерть, в основе которой лежат желудочковые тахиаритмии - устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) или фибрилляция желудочков (ФЖ). Брадиаритмии и электромеханическая диссоциация составляют не более 40% всех регистрируемых остановок сердца и чаще являются исходом названных аритмий. Современные представления о механизмах ВСС основаны на десятилетиях фундаментальных исследований в области нормальной электрофизиологии сердца, молекулярной физиологии ионных каналов миокарда, патофизиологии аритмий на клеточном и тканевом уровне, в том числе при острой ишемии миокарда, молекулярной генетики моногенных расстройств, лежащих в основе злокачественных нарушений ритма сердца (например, при врожденном синдроме удлиненного QT). Эти работы формируют патофизиологическую основу, позволяющую при тщательном обследовании выявлять предрасположенность к развитию фатального события задолго до его возникновения. Настоящий обзор отражает современное представление о молекулярно-генетических основах ВСС. Подробно рассмотрены врожденные каналопатии: синдром удлиненного QT, синдром Бругада, синдром укороченного интервала QT, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, идиопатическая фибрилляция желудочков, а также аритмогенная дисплазия правого желудочка, стратификация риска и пути профилактики этого фатального осложнения с помощью современных технологий (в том числе имплантируемых карди-овертеров-дефибрилляторов).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА аритмогенная дисплазия правого желудочка, внезапная сердечная смерть, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, моногенные каналопатии, синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка; ВСС - внезапная сердечная смерть; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИКВД - имплантируемый кардиовертер-дефибрилля-тор; КПЖТ - катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия; ЛЖ - левый желудочек; МРТ - магнитно-резонансная томография; ЖТ - желудочковая тахикардия; СБ - синдром Бругада; СПР - саркоплазматический ретикулум; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ФЖ - фибрилляция желудочков; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЭКГ - электрокардиография; ЭМД - электромеханическая диссоциация; ЭФИ - электрофизиологическое исследование; HCN-каналы - hyperpolar-ization-activated channels - каналы, активируемые гиперполяризацией; LQTS - long QT syndrome - синдром удлиненного интервала QT; SQTS - short QT syndrome - синдром укороченного интервала QT.
ВВЕДЕНИЕ
Термин внезапная сердечная смерть (ВСС) используют для обозначения летального исхода, наступившего предположительно от кардиальных причин в течение 1 ч после начала острых симптомов [1]. Как правило, непосредственной причиной такого исхода являются нарушения ритма сердца: желудочковая тахикардия (ЖТ), фибрилляция желудочков (ФЖ), которые нарушают насосную функцию сердца, приводя к острому нарушению кровообращения и, при достаточной продолжительности, к необратимым последствиям с летальным исходом. Ежегодная частота ВСС в США по данным американских регистров составляет 50-100 на 100 тыс. населения [2] или около 350-400 тыс. случаев в год [3]. В России число регистрируемых ежегодно ВСС составляет 200-250 тыс. случаев [4].
Большая часть ВСС (75-80%) регистрируется среди взрослых людей и связана с ишемической болезнью сердца (ИБС). Острый период инфаркта миокарда наиболее уязвим в отношении развития желудочковых нарушений ритма. Согласно популя-ционным исследованиям, частота ВСС изменяется с возрастом пропорционально распространенности ИБС. Так, до 35 лет встречаемость ВСС минимальна (до шести случаев на 100 тыс.), постепенно увеличиваясь в средней и старшей возрастной группе и достигая максимума - 346 случаев на 100 тыс. - среди лиц в возрасте 75-84 года. Среди детей младше 5 лет наблюдается дополнительный пик встречаемости ВСС - 17 на 100 тыс. населения, что обусловлено семейными формами аритмогенных каналопатий [5].
Вторая по частоте встречаемости причина ВСС - кардиомиопатии: гипертрофическая карди-омиопатия и неишемическая дилатационная кар-диомиопатия, на долю которой приходится около 10-15% всех внезапных аритмических смертей [6]. Инфильтративные, воспалительные, клапанные заболевания сердца различной этиологии составляют большую часть оставшихся причин. Дети и молодые люди также подвержены ВСС, как правило, в рамках генетических заболеваний, так называемых канало-патий, которые составляют лишь незначительную часть причин ВСС (не более 1-2%) [6].
Несмотря на различную этиологию внезапной смерти, причины этого события весьма универсальны. Как уже сказано, наиболее часто в основе внезапной остановки сердца лежат устойчивая ЖТ или ФЖ. Первичная электромеханическая диссоциация (ЭМД) или брадиаритмии встречаются реже, составляя не более 40% всех случаев ВСС [5], гораздо чаще являясь исходом желудочковых тахиаритмий. Наибольшей потенциальной обратимостью обладают именно ЖТ и/или ФЖ - только в течение этого ко-
роткого периода, пока не произошел переход в ЭМД или асистолию, нормальный сердечный ритм может быть восстановлен при помощи электрической дефибрилляции. Именно стремление попасть в «терапевтическое окно» диктует необходимость максимально быстрой диагностики и немедленной дефибрилляции.
Широкое применение имплантируемых кардио-вертеров-дефибрилляторов (ИКВД) как для первичной, так и для вторичной профилактики ВСС позволило значительно снизить летальность среди пациентов высокого риска. Тем не менее встречаемость ВСС остается высокой. Даже сейчас - в эру высоких скоростей и новейших способов передачи информации - выживаемость после реанимационных мероприятий в развитых странах не превышает 5% [6].
Настоящий обзор посвящен наиболее редким врожденным причинам внезапной смерти - моногенным аритмическим расстройствам, а также аритмо-генной дисплазии правого желудочка и современным подходам к стратификации риска внезапной смерти у этой категории больных.
КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ
Физиологические процессы формирования и распространения электрического импульса в сердечной мышце, так же как и процесс «возбуждение-сокращение», замечательно слажены и происходят под влиянием гармоничной работы ионных каналов согласовано с множеством регуляторных биоактивных веществ. Ионные каналы представляют собой белки, обеспечивающие избирательную проницаемость клеточной мембраны для того или иного иона. Потенциал-чувствительные ионные каналы открываются и закрываются под влиянием мембранного потенциала, лиганд-чувствительным каналам для открытия ионной поры требуется связывание с внутри- или внеклеточной молекулой. Помимо ионных каналов, в поддержании внутриклеточного гомеостаза ионов принимают участие ионные насосы и обменники, которые осуществляют трансмембранный перенос строго определенного числа ионов с использованием энергии АТР (насосы) или без него (обменники).
Потенциал действия кардиомиоцита инициируется локальным изменением мембранного потенциала, что активирует потенциал-зависимые натриевые (Na+) каналы и запускает быстрый, но транзиторный натриевый ток (iNa), формирующий типичное восходящее колено кривой потенциала действия, известное как фаза 0 деполяризации (рис. 1). Быстрая фаза 1 ранней реполяризации обусловлена несколькими ионными потоками: кратковременным выходящим током калия (К+) - Ito1 (transient outward) и активи-
А
QRS
Na - быстрый ток натрия
Ca, L
ток кальция
/ - кратковременный ток калия 1Киг - ультрабыстрый ток задержанного выпрямления
/к - медленный ток задержанного выпрямления
/Кг - быстрый ток задержанного выпрямления
/К1 - аномальный ток выпрямления
Поток Белок Ген
'Na Nav 1.5 SCN5A
Xa,L Cav 1.2 CACNA1C
'to K 4.2/K 4.3 v ' v KCND2/KCND3
Tur K 1.5 v KCNA5
'KS KLQT1/minK KCNQ1/KCNE1
Tr HERG/MiRP KCNH2/KCNE2
'k1 K 2.1 ir KCNJ2
Рис. 1. Схематические временные взаимоотношения между поверхностной ЭКГ (А), типичным потенциалом действия желудочков (Б) и ионными потоками через мембрану карди-омиоцита (б). 0 - фаза деполяризации;1 - фаза быстрой реполяризации; 2 - фаза плато; 3 - фаза реполяризации; 4 - состояние покоя(объяснение в тексте). Красным цветом обозначены ионные потоки, направленные внутрь клетки, синим - направленные из клетки
Б
В
руемого кальцием током хлора (Cl-) - J 2 [7]. Во время фазы 0 и 1 Na+-каналы быстро инактивируются, тогда как потенциал-зависимые кальциевые (Са2+) каналы (L-типа) активируются и участвуют в формировании длительного плато деполяризации мембраны. Фаза плато (фаза 2) осуществляется на фоне деликатного баланса между входящим током Ca2+ (ICa) через каналы L-типа, при небольшом резиду-альном токе Na (INa), и появляющемся выходящем токе K+. Активация К+-каналов совместно с инактивацией Са2+-каналов сдвигает этот баланс в сторону выходящих токов, инициируя тем самым фазу 3 ре-поляризации.
Выходящий калиевый ток (так называемый ток задержанного выпрямления) состоит как минимум из трех компонентов: ультрабыстрого (I - ultrarapid), быстрого (IKr - rapid) и медленного (IKs - slow), которые различаются по скорости активации и фармакологической чувствительности [7]. Эти различия обуславливают неодинаковую продолжительность потенциала действия в различных участках миокарда в зависимости от уровня экспрессии каналов [8]. Экспрессия генов, кодирующих субъединицы быстрых К+-каналов (ток I ) - KCNH2, подвержена выраженной суточной изменчивости, играя роль своеобразных «молекулярных часов». Нарушения механизма циркадных часов могут быть связаны с повышенным риском внезапной смерти [9].
Наконец, аномальный входящий ток выпрямления (IK1) завершает процесс реполяризации мембраны
кардиомиоцита. Аномальным этот поток назван потому, что формирующие его К+-каналы активируются только при отрицательном значении мембранного потенциала и обеспечивают в основном именно входящий ток.
Особым механизмом формирования потенциала действия обладают пейсмекерные клетки миокарда (рис. 2), способные самопроизвольно генерировать потенциал действия. Даже отграниченные от всех окружающих тканей кардиомиоциты сино-атриаль-ного узла продолжают спонтанную диастолическую деполяризацию [7]. Подобную способность обеспечивает особый ионный поток, названный funny (от англ. забавный) - If - из-за его необычных свойств. Ток If является входящим смешанным кальциево-на-триевым током, который постепенно инициируется во время гиперполяризации (после завершения фазы 4 реполяризации) при трансмембранном потенциале -40/-50 мВ и полностью активируется при потенциале около -100 мВ, запуская потенциал действия. Пейсмекерный ток осуществляется через семейство ионных каналов, открытых в 1990-х годах и названных HCN-каналы (hyperpolarization-activated channels). Вегетативная модуляция работы пейсмекерно-го тока имеет несомненное значение для нормальной физиологии сердечной деятельности и осуществляется посредством сАМР. Выделяют четыре изофор-мы HCN-каналов, которые отличаются по скорости активации и инактивации, а также по чувствительности к сАМР. Экспериментально показано, что адре-
1 20
с т
Время 800 мс
Рис. 2. Схема потенциала действия пейсмекерной клетки. 1 - фаза спонтанной деполяризации, /(-каналы открыты; 2 - мембранный потенциал достигает порогового значения - открытие транзиторных кальциевых каналов (Т-типа); 3 - открытие кальциевых каналов медленного типа ^-типа) - деполяризация; 4 - закрытие кальциевых каналов L-типа, открытие калиевых каналов, гиперполяризация
нергические и холинергические нейротрансмиттеры вызывают повышение или снижение уровня внутриклеточного сАМР соответственно. Тогда как сАМР непосредственно связывается с НС^каналом, усиливая или ослабляя ток 1(, приводя к ускорению или замедлению спонтанной деполяризации.
В утилизации избытка ионов, возникающего при формировании каждого потенциала действия, а также в поддержании строго определенной концентрации ионов внутри клетки решающую роль играют ионные насосы и обменники. Наиболее изучены два ионных насоса: мембранная Na+-K+-АТР-аза и Са2+-АТР-аза, и два ионных обменника: мембранный Na+-Са2+ и ^+-Н+.
Na+-K+-АТР-аза - активируемый магнием (М^2+) фермент мембраны кардиомиоцита. В физиологических условиях насос поддерживает нормальный потенциал покоя, обеспечивая перенос трех ионов Na+ из клетки в обмен на поступление двух ионов К+ в клетку. Работа Na+-насоса имеет решающее значение в поддержании уровня внутриклеточного Na+, а следовательно, влияет на возбудимость и сократимость кардиомиоцита [7].
Мембранный Са2+-насос (АТР-аза) совместно с Na+-Ca2+-обменником выводит внутриклеточный Са2+. Однако роль ее в утилизации Са2+, по-видимому, невелика. Гораздо большее значение имеет Са2+-АТР-аза саркоплазматического ретикулума. Первостепенная роль в выведении избытка внутри-
клеточного Ca2+ принадлежит Na+-Ca2+-обменнику. Выключение гена, кодирующего этот белок сарколеммы, приводит к гибели эмбриона на 9-10 день после зачатия [7]. Na+-Ca2+-обменник относится к количественным белкам-переносчикам, обеспечивая транспорт Na+ в обмен на Ca2+ (3 : 1). При этом работа Na+-Ca2+-обменника согласована с постоянно меняющимся входящим потоком Ca+ - система выводит столько же Ca2+, сколько вошло в клетку во время текущего кардиального цикла. Во время релаксации миокарда в выведении Са2+ из цитоплазмы участвуют две системы: Na+-Ca2+-обменник и саркоплазма-тический ретикулум (СПР). При этом экспериментально доказано, что каждая из систем способна полностью обеспечить миокардиальную релаксацию. Са2+-АТР-аза саркоплазматического ретикулума может привести к быстрому расслаблению сердечной мышцы, однако не способна работать самостоятельно в течение нескольких последовательных сокращений. Работа Na+-Ca2+-обменника, напротив, обеспечивает повторный выход Ca2+ от сокращения к сокращению. В зависимости от электрохимических градиентов Na+-Ca2+-обменник способен обеспечивать не только поток выходящего Ca2+, но и ток Ca2+ в клетку для повышения или поддержания сократимости миокарда.
Na+-H+-обменник также относится к количественным белкам-переносчикам, он заменяет один внутриклеточный протон на один внеклеточный ион натрия и играет важнейшую роль в поддержании внутриклеточного pH.
Работа ионных каналов регулируется различными интра- и экстракардиальными факторами, наиболее значимый из которых - Р-адренергическая стимуляция. Так, при физиологической активации симпатической нервной системы - физической нагрузке или эмоциональном стрессе, называемой в англоязычной литературе реакцией «fight or flight«, увеличение частоты сердечных сокращений требует немедленного укорочения потенциала действия кар-диомиоцита, что осуществляется за счет усиления IKs посредством Р-адренергической стимуляции [7]. Кроме того, симпатическая стимуляция усиливает сократимость миокарда, в основном за счет возрастания входящего тока Ca2+ и повышенного накопления Ca2+ саркоплазматическим ретикулумом для последующего большего выброса его внутрь клетки.
Внутриклеточный гомеостаз Ca2+ во многом зависит от нормальной работы СПР. Потенциал-зависимые Са2+-каналы в мембране СПР регулируются так называемыми рианодиновыми рецепторами - RyR2, нарушение функции которых способно привести к перегрузке клетки Са2+ и повышению тем самым триггерной активности миокарда.
МОНОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
Симфония работы ионных каналов нарушается при генетически детерминированных ионных кана-лопатиях. Такие дефекты способны спровоцировать фатальные аритмии, возникающие, как правило, в детском или молодом возрасте. Несмотря на редкую встречаемость, эти заболевания поддаются молекулярной диагностике, поэтому почти за два десятилетия были раскрыты причины наиболее частых из подобных генетических аномалий. К настоящему времени известны более 25 генов, нарушение экспрессии которых способно вызывать склонность к желудочковым тахиаритмиям. Клинически при этом выделяют всего несколько нозологических форм. Основные из них - синдром удлиненного интервала QT (LQTS - long QT syndrome), синдром укороченного интервала QT (SQTS - short QT syndrome), синдром Бругада (СБ), катехоламинергиче-ская полиморфная ЖТ (КПЖТ) и идиопатическая ФЖ. В основе этих заболеваний лежат три патофизиологических механизма: нарушение реполяриза-ции (LQTS, SQTS, синдром Бругада), замедленное желудочковое проведение (синдром Бругада) и нарушение внутриклеточного гомеостаза Ca2+ (КПЖТ).
Врожденный синдром удлиненного QT (LQTS)
Наиболее частый вариант LQTS встречается при синдроме Романо-Уорда, который наследуется по аутосомно-доминантному типу (частота около 1 на 2500 живорождений) [10]. Менее частый, аутосомно-рецессивный, сочетающийся с глухотой вариант, - синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. LQTS генетически весьма гетерогенен - выделяют по меньшей мере 8 его вариантов. Наиболее частый генетический подтип - LQTS1 - обусловлен мутацией гена KCNQ1, кодирующего субъединицу потенциал-зависимого К+-канала, ответственного за медленный выходящий ток К+ (IKs). Мутации гена KCNH2, ответственного за структуру другого варианта K+-канала, обеспечивающего быстрый выходящий ток К+ (IKr), приводят к развитию второго большого подтипа - LQTS2. Гетерозиготные мутации генов KCNQ1 и KCNH2 вызывают потерю функции соответствующих каналов, снижая IKs или IKr соответственно, что замедляет реполяризацию и удлиняет потенциал действия желудочков. Повышение частоты сердечного ритма во время симпатической активации выявляет неспособность кардиомиоцитов таких людей к увеличению I . Это объясняет тот факт, что физические упражнения и эмоциональный стресс провоцируют развитие угрожающих жизни аритмий у пациентов с LQTS1. В то же время у пациентов с LQTS2 триггерным фактором служат резкие акустические
стимулы (крик, звонок будильника и т.д.) [11]. На выборке из 700 пациентов с известным генотипом LQTS показана генетическая специфичность аритмогенных триггеров. Так, 99% аритмических событий во время плавания, произошли у пациентов с LQTS1. Тогда как 80% событий, спровоцированных внезапными звуками, - у пациентов с LQTS2 [12].
Около 10% всех LQTS вызваны мутациями гена SCN5A (LQTS3), кодирующего а-субъединицу Na+-канала, обеспечивающего быстрый входящий ток Na+ в фазу 0 деполяризации. Как правило, это мутации приобретения функции, приводящие к нарушению инактивации канала и увеличению постоянного I [13]. Такой же фенотип обнаружен и при мутациях в других генах (в том числе CAV3, SCN4B и SNTA1), кодирующих белки, прямо или косвенно влияющие на натриевые каналы. Постоянно повышенный ток Na+ нарушает физиологический баланс между входящим и выходящим потоками ионов во время фазы плато, что становится причиной отсроченной репо-ляризации, удлинения потенциала действия и предрасположенности к re-entry аритмии. Селективная блокада постоянного Na+^ока некоторыми анти-аритмиками (например, мексилетином) или антиан-гинальным препаратом ранолазином может служить патофизиологически обоснованным способом лечения LQTS3 [14, 15]. Следует отметить, что именно гены KCNQ1, KCNH2 и SCN5A, мутации в которых вызывают LQTS 1, 2 и 3 соответственно, относятся к так называемым «большим» генам LQTS, и идентификация мутаций в них с большой долей вероятности свидетельствует о врожденном LQTS и имеет значение при стратификации риска (см. ниже).
Приобретенные LQTS встречаются чаще, чем врожденные, и имеют весьма схожие патофизиологические механизмы. Наиболее частый вариант приобретенных LQTS - медикаментозное удлинение интервала QT - происходит при блокаде кардиаль-ными или некардиальными препаратами К+-каналов, обеспечивающих IKr (HERG-каналы), что вызывает замедление реполяризации желудочков. Описаны также варианты генетической предрасположенности к медикаментозному удлинению интервала QT [16]. Такие состояния связаны с частичной потерей функции в отношении I , что приводят к снижению так называемого резерва реполяризации, который может проявиться при медикаментозном ингибиро-вании IKr. Описаны также отдельные наблюдения манифестации латентного врожденного LQTS на фоне приема препаратов, блокирующих HERG-каналы (например, таких антиаритмиков, как амиодарон, соталол, дофетилид, пропафенон) [13], или других патологических состояний, например, при инфаркте миокарда [17].
Таблица 1. Диагностические критерии синдрома удлиненного QT. Шкала P. Schwartz (2011) [19]
Рис. 3. Фрагмент холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентки 13 лет с диагнозом врожденный синдром удлиненного QT. Пароксизм желудочковой тахикардии «пируэт» (собственное наблюдение)
Критерии Баллы
QTc > 480 мс 3
QTc = 460-470 мс 2
QTc = 450 мс (у мужчин) 1
QTc через 4 мин после теста с нагрузкой > 480 мс 1
ЖТ типа «пируэт» 2
Альтернация Т-волны 1
Зазубрина Т-волны в трех отведениях 1
Брадикардия, не соответствующая возрасту 0.5
Стресс-индуцированные синкопе 2
Спонтанные синкопе 1
Врожденная глухота 0.5
Члены семьи с LQTS 1
ВСС по неизвестной причине у членов семьи в возрасте до 30 лет 0.5
Помимо синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена, описано еще два типа LQTS, имеющих экстракарди-альные проявления. Синдром Андерсена - аутосом-но-доминантное заболевание, характеризующееся желудочковыми аритмиями, периодическим параличом и костными проявлениями [12]. Для синдрома Андерсена характерна фенотипическая гетерогенность, зачастую с одним или двумя клиническими признаками. Несмотря на то что желудочковые аритмии можно отнести к главным проявлениям заболевания, они редко заканчиваются внезапной смертью [13]. Синдром Андерсена ассоциирован с мутацией гена KCNJ2, кодирующего К+-канал, который обеспечивает аномальный входящий ток выпрямления -!К1 - важную составляющую фазы 3 реполяризации. Нарушение работы канала приводит к удлинению потенциала действия и повышенной склонности к reentry.
Синдром Тимоти связан с мутацией гена CACNA1C, кодирующего субъединицу потенциал-чувствительного Са2+-канала. Симптомокомплекс при синдроме Тимоти включает нарушения ритма сердца, синдактилию и аутизм [13]. Мутация вызывает выраженное нарушение инактивации Са2+-канала, избыточный ток Ca2+ во время фазы плато.
Для LQTS характерна особая электрокардиографическая картина непосредственно перед началом желудочковой тахикардии - так называемая последовательность short-long-short (SLS), или феномен «каскада», включающая чередование укорочения интервала RR вследствие наджелудочковой экстрасистолы (short), затем следует постэкстрасистоличе-ская пауза (long) и повторная желудочковая экстра-
систола (short), после чего запускается тахикардия «пируэт» (рис. 3) [12, 18]. В 2011 году P. Schwartz представил обновленные диагностические критерии LQTS (табл. 1). При сумме баллов > 3.5 правомочен диагноз LQTS (при отсутствии вторичных причин) [19-21]. Кроме того, диагноз LQTS может быть установлен при обнаружении характерной генетической мутации, вне зависимости от продолжительности QT на ЭКГ [21].
Для стратификации риска аритмических событий у пациентов c LQTS важен как генетический статус, так и клинические данные. Исследователи из клиники Mayo Giudicessi J.R. и соавт. [22] разработали схему стратификации риска первичных или повторных кардиальных событий, в том числе синкопе, внезапной остановки сердца или внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, на основании последних исследований, изучавших неблагоприятные события у пациентов LQTS (рис. 4).
В настоящее время единственный класс медикаментозных препаратов, рекомендованный пациентам с LQTS, - бета-блокаторы [22, 23]. Они особенно эффективны у больных LQTS1, у которых триггерными факторами выступают физические нагрузки, а тонус симпатической нервной системы значительно повышен. Протективный эффект бета-блокаторов ниже при LQTS2 и LQTS3.
Помимо медикаментозного лечения, для снижения частоты аритмических событий у пациентов LQTS применяют экстраплевральную или торакоскопи-ческую левостороннюю сердечную симпатэктомию, включающую удаление нижней половины звездчатого ганглия (Т1) и грудных ганглиев (Т2-Т4). Schwartz
Чрезвычайно высокий риск (>80%)
СТ СДЛН' АР-LQTSI'
>10 аритм. ^событий до 18 лет
Сложная или дигенная * гетерозиготность
Высокий риск (>50%)
QTc>550 мс >2, но < 10 аритм.соб.
QTc>500 мс+ LQTS1, LQTS2/ Мужчины с LQTS3
Промежуточный риск (30-49%)
Q^ 500-549 мс
<2 аритм. событий до 18 лет
QTc<500 мс+ Женщины с LQTS2 LQTS3
QTc>500 мс+ Женщины с LQTS3
Низкий
риск (<30%)
QTc<500 Нет аритм. событий до 18 лет
QTc<500 мс+ Мужской пол, LQTS2/ LQTS1/ «Малые» гены
Рис. 4. Классификация риска у пациентов с синдромом удлиненного QT в зависимости от генотипа и фенотипа (Giudicessi J.R. и соавт.) [22]. Оранжевым цветом обозначены рекомендации, основанные на фенотипе; черным -рекомендации, основанные на фенотипе и генотипе; фиолетовым - рекомендации, основанные на генотипе. LQTS - long QT syndrome - синдром удлиненного QT; Аритм. соб. - аритмические события; АР-LQTSI - аутосом-но-рецессивный синдром удлиненного QT; СДЛН -синдром Джервелла-Лан-ге-Нильсена; СТ - синдром Тимоти
и соавт. показали снижение частоты аритмических событий более чем на 90% в течение 8 лет после хирургической денервации в группе из 147 пациентов LQTS высокого риска (средний QTc 563 ± 65 мс; 99% - симптоматичные) [24]. Согласно современным представлениям, выполнение левосторонней карди-альной симпатэктомии следует рассматривать у пациентов с непереносимостью или неэффективностью Р-блокаторов [22].
Решение об имплантации кардиовертера-дефи-бриллятора (ИКВД) следует принимать индивидуально. Согласно наблюдению 233 пациентов LQTS в течение <5 лет после имплантации ИКВД 28% всех больных перенесли эффективную электротерапию. В то же время, по крайней мере, у 31% пациентов отмечено хотя бы одно осложнение после имплантации [25]. В 2012 году Schwartz и соавт. разработали клиническую шкалу M-FACT для идентификации больных, нуждающихся в ИКВД (табл. 2). По мнению авторов, имплантация КВД оправдана при наличии > 1 балла.
Синдром укороченного интервала QT (SQTS)
Синдром укороченного интервала QT (SQTS) впервые был описан не так давно - в 2000 году. Это расстройство реполяризации характеризуется укорочением QT до 320 мс и менее, высокими зубцами Т и относительным увеличением интервала между
Таблица 2. Шкала риска M-FACT для решения об имплантации кардиовертера-дефибриллятора у пациентов с синдромом удлиненного QT (Schwartz и соавт., 2012)[26]
Примечание. M-FACT означает: M — Minus - минус 1 балл за отсутствие событий в течение 10 лет; F — Five hundred and fifty - 550 мс QTc; А — Age - возраст менее 20 лет на момент имплантации; С — Cardiac arrest - остановка сердца; Т — Therapy - аритмические события на фоне терапии.
Критерий - 1 балл 0 баллов 1 балл 2 балла
Отсутствие событий на терапии > 10 лет Да
QTc, мс < 500 > 500 < 550 > 550
Остановка сердца в анамнезе Нет Да
Аритмические события на терапии Нет Да
Возраст на момент имплантации, годы > 20 < 20
пиком и окончанием Т-волны [27]. Однако, согласно популяционным исследованиям, не всегда укорочение интервала QT свидетельствует об истинном врожденном SQTS и сопровождается склонностью к жизнеугрожающим аритмиям [28]. Помимо стойкого укорочения QT, для пациентов с врожденным SQTS характерно укорочение сегмента ST вплоть до полного отсутствия с началом Т-волны непосредственно из S-зубца.
Укорочение интервала QT, как и его удлинение, ассоциированы с жизнеугрожающими аритмиями и ВСС, часто в детском возрасте. Описаны мутации шести различных генов, кодирующих субъединицы K+ (KCNQ1, KCNH2, KCNJ2) или Ca2+ (CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1) каналов, ответственные за этот фенотип. Многие из этих генов те же, что и при LQTS, однако функциональный исход мутации противоположный. Мутации приобретения функции генов К+-каналов приводят к усилению реполяризации и укорочению потенциала действия. Мутации генов Са2+-каналов, напротив, приводят к потере функции.
Диагноз SQTS может быть установлен при Q^ < 340 мс. Если Q^ < 360 мс, диагноз правомочен при наличии характерной генетической мутации, семейного анамнеза SQTS, семейных случаев внезапной смерти в возрасте < 40 лет или эпизодов ЖТ/ ФЖ без кардиальной патологии [21].
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора, согласно последним Европейским рекомендациям, показана только в качестве вторичной профилактики. В качестве антиаритмической терапии возможно применение соталола или хинидина (класс рекомендаций IIb) [21].
Синдром Бругада (СБ)
Пациенты с синдромом Бругада склонны к развитию фатальных аритмий преимущественно во сне, при отсутствии ишемии миокарда, электролитных нарушений и структурных заболеваний сердца [13]. Хорошо известны характерные для СБ изменения ЭКГ покоя: подъем сегмента ST в правых грудных отведениях, признаки блокады правой ножки пучка Гиса при нормальной продолжительности интервала QT (рис. 5). Назначение блокаторов Na+^аналов (прокаинамида, флекаинида, аймалина), а также лихорадка могут выявить скрытые ЭКГ-нарушения. Типичны случаи необъяснимой внезапной смерти в семейном анамнезе. Распространенность синдрома Бругада в Европе и Америке составляет примерно 1 : 10 000 населения [13].
На сегодняшний день описано около 350 различных вариантов генных мутаций, лежащих в основе СБ [29], [30]: в 30% случаев это мутации гена SCN5A, кодирую-
щего а-субъединицу быстрых Na+^аналов, в 5% - мутации остальных генов, в том числе, кодирующих белки Ca2+- и К+-каналов, в 65% генетический субстрат не выявляется [31, 32]. Мутации гена SCN5A приводят к снижению числа Na+^аналов и ускорению их инактивации в клетках эпикарда правого желудочка, что снижает INa локально в эпикарде. Возникающая при этом дисперсия реполяризации стенки желудочка приводит к трансмуральному градиенту напряжения, который проявляется на ЭКГ элевацией сегмента ST и служит субстратом для формирования re-entry в миокарде желудочков [33].
По мнению других исследователей, угнетение входящего натриевого тока замедляет проведение импульса в правом желудочке, вызывая отсроченную активацию миокарда выводного отдела правого желудочка. Это приводит к асинхронной реполяриза-ции и электрической нестабильности в этом отделе сердца с возможным развитием желудочковых аритмий по механизму re-entry [13, 34]. Пока неясно, являются ли эти две гипотезы взаимоисключающими, или все варианты СБ подчинены единому патофизиологическому механизму.
Генетический анализ с целью выявления мутаций типичных генов при СБ полезен для верификации диагноза, однако не имеет самостоятельного значения в стратификации риска. Кроме того, отсутствие мутаций не исключает диагноза.
Стратификация риска у бессимптомных пациентов с синдромом Бругада представляет наиболее важную и вместе с тем противоречивую проблему. Ежегодная частота остановки сердца или синкопальных состояний у пациентов СБ, перенесших в анамнезе устойчивую ЖТ или ФЖ, составляет от 1.9 [35] до 8.8 [36], 7.7 [37] и 13.8% [38] соответственно. Имплантация ИКВД таким больным является единственным по-настоящему эффективным способом лечения [37]. Однако большинство пациентов (64% по данным крупного исследования FINGER) [35] не имеют клинических проявлений заболевания на момент верификации диагноза. Частота же аритмических событий у таких больных значительно ниже и составляет от 0 до 0.8% (0.5% по данным FINGER) [37]. С другой стороны, молодой возраст этих пациентов и отсутствие структурных заболеваний сердца позволяют предположить, что низкий ежегодный риск карди-альных событий лишь временное явление и в течение нескольких последующих десятилетий будет расти.
Роль программируемой желудочковой стимуляции при инвазивном ЭФИ для стратификации риска у бессимптомных пациентов СБ оживленно обсуждается с момента первых описаний СБ. Последние исследования, в том числе наиболее крупные - FINGER и PRELUDE - не обнаружили независимого влияния
t-Арг <Л i '
i. II, t) ,Vt ,LV| .ЛТ iQm/nV ----■-1.-
^Ws riu.Ai-.MI Ji| F-y HIHI VCl 1 -(M
Рис. 5. Электрокардиограмма пациента с синдромом Бругада (собственное наблюдение)
инвазивного ЭФИ на аритмические события в течение в среднем 32 и 18 месяцев [35, 38]. Тем не менее, согласно недавно опубликованному метаанализу 14 исследований, включившему 3536 бессимптомных пациентов с фенотипом синдрома Бругада, спонтанный типичный паттерн ЭКГ типа 1 (т.е. элевация ST в правых грудных отведениях более 2 мм с инверсией зубца Т и J-волной) (рис. 5), а также индукция желудочковых тахиаритмий при программированной желудочковой стимуляции повышали риск аритмических событий в будущем. Срок наблюдения составил от 20 до 77 месяцев [39]. Таким образом, в настоящее время имплантация ИКВД на основании данных ЭФИ относится к классу рекомендаций IIb, т.е. «может быть рассмотрена» при индукции ФЖ во время программируемой желудочковой стимуляции двумя-тремя экстрастимулами в двух точках (Клинические рекомендации по диагностике и лечению желудочковых аритмий, Европейское общество кардиологов, 2015) [21].
В других случаях имплантация ИКВД пациентам с СБ рекомендована в качестве вторичной профилактики (класс рекомендаций I), а также должна быть рассмотрена при спонтанной картине типа I на ЭКГ и синкопе неясного генеза в анамнезе (класс рекомендаций IIa) [21]. В качестве профилактической антиаритмической терапии рекомендованы хинидин и изопротеренол, в том числе для лечения «электрического шторма» (класс рекомендаций IIa). Кроме того, пациентам с СБ рекомендуется соблюдать ряд правил, позволяющих минимизировать известные факторы, провоцирующие аритмию, такие, как исключать прием препаратов, способных усугубить элевацию ST в правых грудных отведениях; избегать
чрезмерного употребления алкоголя и обильной еды; как можно раньше использовать жаропонижающие при лихорадке любого генеза [21].
Катехоламинергическая полиморфная ЖТ (КПЖТ)
Нарушение внутриклеточного гомеостаза Са2+ приводит к серьезным аритмогенным эффектам. Мутации гена RyR2, кодирующего рианодиновые рецепторы, ответственные за высвобождение кальция из сар-коплазматического ретикулума кардиомиоцита, вызывают развитие аутосомно-доминантного варианта катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии. Аутосомно-рецессивные типы расстройства обусловлены нарушениями функции гена CASQ2, кодирующего белок кальсек-вестрин, связывающий Са2+ саркоплазматического ретикулума, или мутациями гена TRDN, кодирующего триадин, который соединяет кальсеквестрин и RyR2-рецепторы [13]. Эти три белка располагаются в терминальной цистерне СПР, где внутриклеточная мембрана находится в непосредственной близости к области поперечных трубочек (Т-трубочек) плазматической мембраны. В норме электрические импульсы поступают в систему Т-трубочек и активируют Са2+-каналы L-типа, вызывая колебание концентрации Са2+, достаточное для того, чтобы вызвать Са2+-индуцированный выход Са2+ посредством риа-нодиновых рецепторов. Выход Са2+ из СПР вызывает сокращение миоцита, которое завершается удалением Са2+ из цитозоля, в основном при помощи Са2+-АТР-азного и ^+/Са2+-насосов. Нарушение функции этих рецепторов приводит к перегрузке кардиоми-оцита Са2+, электрической нестабильности клеток и формированию потенциалов постдеполяризации. Катехоламины, попадающие в кровь в момент стресса и/или физической нагрузки, вызывают сокращение сердечной мышцы за счет фосфорилирования про-теинкиназы рианодинового рецептора [40-42].
Выделены также другие гены, ассоциированные с полиморфной ЖТ. Считается, что мутация в гене KNJ2, связанная с развитием синдрома Андерсена, может быть причиной семейной катехоламинерги-ческой ЖТ. Описаны мутации в гене анкирина В, которые также находят при LQTS4. В последнее время высказываются предположения, что идиопатиче-ская фибрилляция желудочков может быть одной из форм семейной полиморфной ЖТ [43].
Диагноз катехоламинергической полиморфной ЖТ фактически является диагнозом исключения, при котором двунаправленная ЖТ или ФЖ в ответ на физическую или эмоциональную нагрузку возникает у лиц без структурных заболеваний сердца и изменений на ЭКГ покоя.
Медикаментозная терапия заключается в назначении ß-блокаторов. Имеется ряд сообщений об эффективности антагонистов кальция (верапамил) при семейной полиморфной ЖТ. В целом, всем пациентам показано изменение образа жизни - отмена физических нагрузок и занятий спортом.
Идиопатическая фибрилляция желудочков
Идиопатическая фибрилляция желудочков - редкое заболевание неизвестной этиологии, манифестирующее синкопальными состояниями и ВСС в отсутствие данных за органическое заболевание сердца или ка-налопатии. Для идиопатической ФЖ характерно спонтанное развитие фатальной аритмии вне связи с нагрузками, часто во сне. Запуск ФЖ осуществляется желудочковой экстрасистолией с очень коротким интервалом сцепления. На сегодня доказано участие волокон Пуркинье в индукции и поддержании аритмии, протекающей по механизму re-entry [44].
Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ)
Аритмогенная дисплазия (или кардиомиопатия) правого желудочка (АДПЖ) относится к редким наследственным заболеваниям, характеризуется желудочковыми аритмиями, внезапной сердечной смертью и дисфункцией правого желудочка. С момента первого подробного описания АДПЖ в 1982 году прошло более 30 лет. За это время опубликовано множество клинических и экспериментальных исследований, посвященных этому заболеванию. В том числе установлено, что наиболее частой генетической причиной АДПЖ являются мутации белков десмо-сом - основных элементов межклеточных структур адгезии, присутствующих в многослойном эпителии и в миокарде. Так, результаты недавно опубликованного исследования, включившего 577 пациентов из американского (Johns Hopkins registry) и Датского регистров АДПЖ, показали, что 80% больных имели мутацию в гене PKP2, кодирующего плакофилин -один из белков десмосом. У остальных участников исследования найдены мутации других генов десмо-сомных белков: DSG2 (десмоглеин), PLN (плакофилин), DSP (десмоплакин), DSC2 (десмоколлин), JUP (соединительный плакоглобин), TMEM43 (трансмембранный белок 43) [45].
Эту дисплазию миокарда можно назвать «карди-омиопатией межклеточных контактов» [11]. Дефект десмосомных белков вызывает нарушение механического соединения соседних миоцитов, что приводит к их разъединению, особенно в условиях растяжения миокарда. Наблюдающиеся при этом воспаление, фиброз и адипоцитоз могут быть неспецифическим ответом на повреждение, аналогичном тому,
что происходит при любом повреждении миокарда [46]. Такая патогенетическая модель объясняет тот факт, что длительное чрезмерное напряжение, сопровождающееся растяжением миокарда, значимо увеличивает риск ранней клинической манифестации заболевания и повышает риск ВСС. Кроме того, это объясняет, почему в патологический процесс при АДПЖ чаще вовлечен более растяжимый и тонкостенный правый желудочек, особенно на ранних стадиях заболевания. Безусловно, механическое разъединение приводит и к электрической неоднородности, формируя идеальный субстрат для развития желудочковых re-entry тахикардий [11].
Для диагностики АДПЖ в 1994 году были выдвинуты критерии Рабочей группы - Task Force Criteria (TFC), в 2010 году TFC были подвергнуты пересмотру [47]. Диагностические критерии АДПЖ включают характерные изменения деполяризации/ реполяризации на электрокардиограмме, данные эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) (рис. 6) в отношении нарушений морфологии и функции правого желудочка, характерные
Рис. 6. Магнитно-резонансная томография сердца у пациента с АДПЖ (собственное наблюдение). На изображениях в проекции выводного отдела правого желудочка (ВОПЖ) в конечно-систолической (А) и конечно-диастолической (Б) фазах сердечного цикла видны микроаневризмы свободной стенки правого желудочка (обозначены стрелками), некоторые видны в обе фазы. Изображения по короткой оси, полученные в конечно-систолическую (б) и конечно-диа-столическую (Г) фазы, показывают дискинез верхушки правого желудочка
изменения ткани миокарда при эндомиокардиаль-ной биопсии, а также наличие желудочковых аритмий, данные семейного анамнеза и генетического тестирования (табл. 3). Диагноз АДПЖ считается правомочным при наличии четырех баллов, при этом один большой критерий соответствует двум баллам, один малый - одному баллу. При наличии трех баллов диагноз АДПЖ считается вероятным, тогда как при числе баллов от одного до двух следует считать, что у пациента АДПЖ нет [47].
Правильное лечение пациентов с АДПЖ в немалой степени зависит от адекватной диагностики. Лечение же определяется следующими стратегиями: стратификация риска ВСС и решение вопроса об имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКВД), минимизация частоты разрядов ИКВД и профилактика прогрессирования заболевания. Согласно общим рекомендациям по профилактике ВСС, имплантация ИКВД показана пациентам АДПЖ, перенесшим фибрилляцию желудочков, устойчивую желудочковую тахикардию или синкопальные состояния. В исследование В^^а1е А. и соавт. вошли 84 пациента с АДПЖ, наблюдавшихся в течение 4.7 ± 3.4 лет после имплантации ИКВД с целью первичной профилактики. Предикторами эффективной электротерапии послужили: симптомы заболевания (т.е. статус обследуемого, а не члена семьи), индукция ЖТ при электрофизиологическом исследовании, наличие неустойчивой ЖТ, число желудочковых экстрасистол (ЖЭС) более 1000 в сутки. Индукция желудочковых тахиаритмий при ЭФИ была независимым фактором риска эффективных разрядов ИКВД [48].
Таким образом, в настоящее время имплантация ИКВД показана пациентам, отвечающим критериям TFC, особенно если в анамнезе у них имеется ВСС, устойчивая ЖТ или аритмогенное синкопе, большое число ЖЭС и/или неустойчивая ЖТ [46]. Клиницистам следует быть особенно внимательны-мы относительно стратификации риска ВСС у лиц, у которых АДПЖ выявлена в результате семейного скрининга. Как правило, такие пациенты находятся на более ранней стадии заболевания. Ограничение физической нагрузки и применение Р-блокаторов, вероятно, позволяют снизить риск ВСС у таких лиц. Однако, если принимается решение о неимплантации ИКВД, требуется тщательный мониторинг состояния больного.
Всем пациентам с АДПЖ показаны Р-блокаторы. В качестве дополнительной антиаритмической терапии рекомендованы амиодарон или соталол. В редких случаях применяют и другие антиаритмические средства. При неэффективности антиаритмиков, повторяющихся разрядах ИКВД рекомендовано
выполнение радиочастотной аблации аритмоген-ных очагов. Следует отметить, что роль катетерной аблации у пациентов с АДПЖ сводится к возможному снижению числа разрядов дефибриллятора и повышению качества жизни. Согласно нескольким исследованиям, посвященным эффективности кате-терной аблации у пациентов с АДЖП, свобода от ЖТ составляет от 25 до 47% в течение первого года наблюдения, 21 и 15% за 5 и 10 лет после операции [46]. Эффективность эпикардиальной аблации несколько выше и составляет 64% в течение первого года и 45% в течение 5 лет [46]. Согласно данным Philips B. и со-авт., свобода от эффективных разрядов ИКВД после эпикардиальной радиочастотной аблации у 30 пациентов с АДПЖ составила 83, 76 и 70% в течение 6, 12 и 24 месяцев соответственно [49].
Единственным эффективным способом замедления прогрессирования заболевания в настоящее время является ограничение физических нагрузок.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение нам хотелось бы привести опубликованные в 2014 году данные опроса Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association), проведенного среди кардиологов 50 клиник в 23 странах [50]. Опрос был посвящен диагностике и лечению пациентов с врожденными аритмическими синдромами. Согласно результатам этого исследования, большинство пациентов с каналопа-тиями проходят генетическое тестирование: от 70% при LQTS до 36% - среди пациентов с идиопатиче-ской ФЖ. Хотя лишь треть клиницистов обсуждают результаты тестирования с пациентами и генетиками, для диагностики врожденных каналопатий относительно часто применяют фармакологические пробы. Так, для диагностики синдрома Бругада 89% опрошенных используют блокаторы натриевых каналов, а для подтверждения катехоламинергической желудочковой тахикардии 36% пользуются изопро-теренолом. Для диагностики остальных каналопа-тий 80-92% врачей фармакологическую провокацию не используют. В большинстве клиник (82-98%) не прибегают к внутрисердечному ЭФИ для индукции желудочковых аритмий, за исключением случаев СБ (39% клиник используют ЭФИ). От 27 до 54% участников исследования включают МРТ в диагностический протокол пациентов с СБ и иди-опатическими желудочковыми аритмиями, реже у пациентов с LQTS и SQTS (11-17% участников). Коронарография выполняется в 62% случаев идио-патических ФЖ/ЖТ. Эндомиокардиальная биопсия включается в протокол исследования у 8% больных идиопатической ФЖ. В большинстве опрошенных клинических центров среди пациентов с врожден-
Таблица 3. Диагностические критерии аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ) (F. Marcus и соавт., 2010)[47]
Группа Большие критерии Малые критерии
Глобальная и/или региональная дисфункция и структурные нарушения По данным 2D ЭхоКГ: локальная акинезия, дискинезия или аневризма ПЖ И один из следующих параметров, измеренных в конце диастолы: ППДО ВОПЖ > 32 мм ППКО ВОПЖ > 36 мм ИЛИ относительное изменение площади < 33%; По данным МРТ: локальная акинезия, дискинезия или аневризма ПЖ либо диссинхрония ПЖ И один из следующих параметров: отношение КДО ПЖ к BSA > 110 мл/м2 (мужчины) или >100 мл/м2 (женщины) ФВ ПЖ < 40% По данным правой вентрикулографии: локальная акинезия, дискинезия или аневризма ПЖ По данным 2D ЭхоКГ: локальная акинезия, дискинезия, диссинхро-ния ПЖ И один из следующих параметров, измеренных в конце диастолы: ППДО ВОПЖ > 29 и < 32 мм; ППКО ВОПЖ > 32 и < 36 мм ИЛИ относительное изменение площади > 33 и <40%; По данным МРТ: локальная акинезия, дискинезия или диссин-хрония ПЖ И один из следующих параметров: отношение КДО ПЖ к BSA и >110 мл/м2 (мужчины) или >100 мл/м2 (женщины); ФВ ПЖ > 40 <45%
Особенности строения ткани стенки желудочков сердца Менее 60% резидуальных миоцитов при морфоме-трическом анализе (или менее 50%, если определяется) с фиброзным замещением ткани свободной стенки ПЖ (с или без замещения жировой тканью) в одном и более образцах, полученных при ЭМБ От 60 до 75% резидуальных миоцитов при мор-фометрическом анализе (или менее 50-65%, если определяется) с фиброзным замещением ткани свободной стенки ПЖ (с или без замещения жировой тканью) в одном и более образцах, полученных при ЭМБ
Аномалии реполяриза-ции Инверсия Т-волны в правых прекордиальных отведениях (V1-V3) или более у лиц старше 14 лет при отсутствии полной БПНПГ Инверсия Т-волны в отведениях V1-V2 у лиц старше 14 лет (без полной БПНПГ) или в отведениях V4-V6. Инверсия Т-волны в отведениях V1-V4 у лиц старше 14 лет при наличии полной БПНПГ
Аномалии деполяризации/ нарушения проведения Эпсилон-волна в отведениях V1-V3 (воспроизводимые низкоамплитудные сигналы между окончанием QRS и началом Т-волны) Поздние потенциалы при ЭКГ высокого разрешения (> 1 из 3 параметров при отсутствии QRSd > 110 мс при стандартной ЭКГ: fQRS > 114 мс Продолжительность низкоамплитудных (< 40 мВ) сигналов > 38 мс Среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс комплекса QRS < 20 мс Продолжительность поздней активации > 55 мс, измеренной от самой нижней точки окончания QRS, в том числе R' в V1-V3 при отсутствии полной БПНПГ
Аритмии Неустойчивая или устойчивая ЖТ с морфологией блокады ЛНПГ с «северной» осью Неустойчивая или устойчивая ЖТ из ВОПЖ с морфологией блокады ЛНПГ с «южной» или неизвестной осью > 500 ЖЭС за 24 ч ХМ
Семейный анамнез АДПЖ-критерии у родственников первой линии АДПЖ у родственников первой линии, подтвержденная данными аутопсии или во время хирургического вмешательства Выявление генетических мутаций, ассоциированных или возможно ассоциированных с АДПЖ Семейный анамнез АДПЖ при невозможности определения соответствия представленным критериям Случаи ВСС (в возрасте до 35 лет), вероятно обусловленные АДПЖ у родственников первой линии Диагноз АДПЖ подтвержден гистологически или согласно представленным критериям у родственников второй линии
BSA (body surface area) - площадь поверхности тела; БПНПГ - блокада правой ножки пучка Гиса; ВОПЖ - выводной отдел правого желудочка; ЖЭС - желудочковая экстрасистолия; КДО ПЖ - конечно-диастолический объем правого желудочка; ЛНПГ - левая ножка пучка Гиса; ПЖ - правый желудочек; ППДО - парастернальная позиция по длинной оси; ППКО - парастернальная позиция по короткой оси; ФВ ПЖ - фракция выброса правого желудочка; ХМ - холтеровское мониторирование ЭКГ; ЭхоКГ - эхокардиография; ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия.
ными каналопатиями имплантация ИКВД для первичной профилактики выполняется лишь в 0-5% случаев, тогда как для вторичной профилактики частота использования ИКВД возрастает до 90-100%. Лечение повторных желудочковых аритмий, приводящих к множественным разрядам ИКВД, проводят при помощи усиления проводимой терапии, применения Р-блокаторов, различных антиаритмиков (ин-фузия изопротеренола, хинидин при SQTS), карди-альной симпатической денервации. Радиочастотная аблация (РЧА) считается предпочтительным методом при идиопатической фибрилляции желудочков (20%), тогда как при остальных каналопатиях частота применения РЧА не превышает 8%.
Авторы опроса делают вывод об общей приверженности участников исследования к настоящим ре-
комендациям, однако подчеркивают, что более 50% всех центров, участвовавших в опросе, не участвуют в каких-либо регистрах (местных институтских, национальных или международных), что, безусловно, усложняет задачу изучения течения, эффективности терапии, стратификации риска и прогноза среди пациентов с первичными аритмогенными синдромами. •
Работа поддержана грантом Правительства Российской Федерации для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских научных учреждениях и государственных научных центрах Российской Федерации «Молекулярные механизмы фибрилляции предсердий» (№ 14.Z50.31.0026).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Zipes D.P., Rubart M. // Heart Rhythm. 2006. V. 3. Р. 108-113.
2. Fishman G.I., Chugh S.S., Dimarco J.P., Albert C.M., Anderson M.E., Bonow R.O., Buxton A.E., Chen P.S., Estes M., Jou-ven X., et al. // Circulation. 2010. V. 122. P. 2335-2348.
3. Ревишвили А.Ш., Ардашев А.В., Бойцов С.А., Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Давтян К.В., Зенин С.А., Кузнецов В.А., Купцов В.В., Лебедев Д.С. и др. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной аблации и применению имплантируемых антиаритмических устройств. М.: МАКС Пресс, 2013. 596 с.
4. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Неминущий И.М. Внезапная сердечная смерть. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 272 с.
5. Chugh S.S., Reinier K., Teodorescu C., Evanado A., Kehr E., Al Samara M., Mariani R., Gunson K., Jui J. // Prog. Cardiovasc Dis. 2008. V. 51(3). P. 213-228. doi: 10.1016/j. pcad.2008.06.003.
6. Nichol G., Thomas E., Callaway C.W., Hedges J., Powell J.L., Aufderheide T.P., Rea T., Lowe R., Brown T., Dreyer J., et al. // JAMA. 2008. V. 300. P. 1423-1431.
7. Zipes D.P., Jalife J. Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. 4-th ed. Philadelphia. WB Saunders, 2004. 1155 p.
8. Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. // Анналы аритмологии. 2014. № 3. C. 176-184. doi: 10.15275/annaritmol.2014.3.6.
9. Schroder E.A., Burgess D.E., Zhang X., Lefta M., Smith
J.L., Patwardhan A., Bartos D.C., Elayi C.S., Esser K.A., Delisle B.P. // Heart Rhythm. 2015. pii: S1547-5271(15)00198-8. doi: 10.1016/j.hrthm.2015.02.019.
10. Schwartz P.J., Stramba-Badiale M., Crotti L., Pedrazzini M., Besana A., Bosi G., Gabbarini F., Goulene K., Insolia R., Mannarino S., et al. // Circulation. 2009. V. 120. № 18.
P. 1761-1767.
11. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. Т. 3. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. 598 с.
12. Schwartz P.J., Ackerman M.J., George Jr. A.L., Wilde A. // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. V. 62. № 3. P. 169-180. doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.044.
13. Alfred L. George Jr. // J. Clin. Invest. 2013. V. 123. № 1. P. 75-83. doi: 10.1172/JCI62928.
14. Moss A.J., Zareba W., Schwarz K.Q., Rosero S., McNitt S., Robinson J.L. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008. V. 19. № 12. P. 1289-1293.
15. Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. // Pharmacol. Rev. 2010. V. 62. № 4. P. 760-781.
16. Roden D.M. // J. Intern. Med. 2006. V. 259. № 1. P. 59-69.
17. Crotti L., Hu D., Barajas-Martinez H., De Ferrari
G.M., Oliva A., Insolia R., Pollevick G.D., Dagradi F., Guer-chicoff A., Greco F., et al. // Heart Rhythm. 2012. V. 9. № 7. P. 1104-1112.
18. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В. // Анналы аритмологии. 2005. № 4. С. 7-17.
19. Schwartz P.J., Crotti L. // Circulation. 2011. V. 124. P. 2181-2184.
20. Mizusawa Y., Horie M., Wilde A. // Circulation J. 2014. V. 78. P. 2827-2833.
21. Priori S., Blomstrom-Lunqvist C., Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., et al. // Eur. Heart J. 2015. V. 36. № 41. P. 27932867. doi: 10.1093/eurheartj/ehv316.
22. Giudicessi J.R., Ackerman M.J. // Curr. Probl. Cardiol. 2013. V. 38. № 10. P. 417-455. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2013.08.001.
23. Priori S.G., Wilde A.A., Horie M., Cho Y., Behr E.R., Berul C., Blom N., Brugada J., Chiang C.E., Huikuri H., Kannankeril P., Krahn A., Leenhardt A., et al. // Europace. 2013.
V. 15. P. 1389-1406.
24. Schwartz P.J., Priori S.G., Cerrone M., Spazzolini C., Odero A., Napolitano C., Bloise R., De Ferrari G.M., Klersy C., Moss
A.J., et al. // Circulation. 2004. V. 109. P. 1826-1833.
25. Schwartz P.J., Spazzolini C., Priori S.G., Crotti L., Vicen-tini A., Landolina M., Gasparini M., Wilde A.A., Knops R.E., Denjoy I., et al. // Circulation. 2010. V. 122. P. 1272-1282.
26. Schwartz P.J., Crotti L., Insolia R. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. V. 5. P. 868-877.
27. Adeniran I., Hancox J.C., Zhang H. // Front. Physiol. 2013. V. 4. Art. 166. P. 1-16. doi: 10.3389/fphys.2013.00166.
28. Crotti L., Taravelli E., Girardengo G., Schwartz P. // Indian Pacing Electrophysiol. J. 2010. V. 10. № 2. P. 86-95.
29. Nielsen M.W., Holst A.G., Olesen S.P., Olesen M.S. // Front. Physiol. 2013. V. 15. № 4. Art. 179. P. 1—11.
30. Brugada R., Campuzano O., Sarquella-Brugada G., Brugada J., Brugada P. // Methodist Debakey Cardiovasc.
J. 2014. V. 10. № 1. P. 25-28.
31. Kapplinger J.D., Tester D.J., Alders M., Benito
B., Berthet M., Brugada J., Brugada P., Fressart V., Guerchicoff A., Harris-Kerr C., et al. // Heart Rhythm. 2010. V. 7. № 1. P. 33-46.
32. Baroudi G., Pouliot V., Denjoy I., Guicheney P., Shrier A., Chahine M. // Circ. Res. 2001. V. 88. P. E78-E83.
33. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Киртбая Л.Н. // Анналы аритмологии. 2010. № 3. С. 16-30.
34. Laitinen P.J., Brown K.M., Piippo K., Swan H., Devaney J.M., Brahmbhatt B., Donarum E.A., Marino M., Tiso N., et al. // Circulation. 2001. V. 103. P. 485-490.
35. Probst V., Veltmann C., Eckardt L., Meregalli P.G., Gaita F., Tan H.L., Babuty D., Sacher F., Giustetto C., Schulze-Bahr E., et al. // Circulation. 2010. V. 121. № 5. P. 635-643.
36. Brugada J., Brugada R., Antzelevitch C., Towbin J., Nadema-nee K., Brugada P. // Circulation. 2002. V. 105. № 1. P. 73-78.
37. Naseef A., Behr E.R., Batchvarov V.N. // J. Saudi Heart Assoc. 2015. V. 27. P. 96-108.
38. Priori S.G., Gasparini M., Napolitano C., Della Bella P., Ot-tonelli A.G., Sassone B., Giordano U., Pappone C., Mascioli G., Rossetti G., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. V. 59. № 1. P. 37-45.
39. Letsas K.P., Liu T., Shao Q., Korantzopoulos P., Giannopoulos G., Vlachos K., Georgopoulos S., Trikas A., Efremidis M., Deft-ereos S., et al. // Am. J. Cardiol. 2015. V. 116. № 1. P. 98-103. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.03.044.
40. Priori S.G., Napolitano C., Memmi M. // Circulation. 2002. V. 106. P. 69-74.
41. Liu N., Colombi B., Memmi M., Zissimopoulos S., Rizzi
N., Negri S., Imbriani M., Napolitano C., Lai F.A., Priori S.G. // Circ. Res. 2006. V. 99. № 3. P. 292-298.
42. Бокерия Е.Л. // Анналы аритмологии. 2005. № 4. С. 30-35.
43. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Заварина А.Ю., Кудзоева З.Ф. // Анналы аритмологии. 2010. № 4. C. 5-16.
44. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Киртбая Л.Н. // Анналы аритмологии. 2009. № 4. С. 7-20.
45. Bhonsale A., Groeneweg J.A., James C.A., Dooijes D., Tich-nell C., Jongbloed J.D., Murray B., te Riele A.S., van den Berg M.P., Bikker H., et al. // Eur. Heart J. 2015. V. 36. № 14. P. 847-855. doi: 10.1093/eurheartj/ ehu509.
46. Calkins Н. // Circ. J. 2015. V. 79. № 5. P. 901-913. doi: 10.1253/ circj.CJ-15-0288.
47. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D., Basso C., Bauce B., Bluemke D.A., Calkins H., Corrado D., Cox M.G., Daubert J.P., et al. // Circulation. 2010. V. 31. P. 1533-1541.
48. Bhonsale A., James C.A., Tichnell C., Murray B., Gagarin D., Philips B., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. V. 58. P. 1485-1496.
49. Philips B., Te Riele A.S., Sawant A., Kareddy V., James C.A., Murray B., et al. // Heart Rhythm. 2015. V. 12. P. 716-725.
50. Hocini M., Pison L., Proclemer A., Larsen T.B., Madrid A. // Europace. 2014. V. 16. P. 600-603. doi: 10.1093/europace/euu074.
