Моноамины и подкрепление: становление и созревание системы в онтогенезе Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

МОНОАМИНЫ И ПОДКРЕПЛЕНИЕ: СТАНОВЛЕНИЕ И СОЗРЕВАНИЕ СИСТЕМЫ В ОНТОГЕНЕЗЕ

© Шабанов П.Д., Елисеева А.П., Павленко В.П., Стрельцов В.Ф.

Российская Воєнно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Ключевые слова___________________. __________________

подкрепление, серотонин, дофамин, онтогенез, гормоны ,

Шабанов П.Д., Елисеева А.П., Павленко В.П., Стрельцов В.Ф. Моноамины и подкрепление: становление и созревание системы в онтогенезе // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2004. — Т. 3. —№2. — С. 12-51.

Обзор, посвященный анализу моноаминергических механизмов подкрепления. Основное внимание уделено методологии изучения подкрепления, нейрохимии моноаминергических подкрепляющих систем, созреванию систем подкрепления в раннем онтогенезе, связи между медиаторными системами мозга и гипоталамо-гипофизарными гормонами. Библ. 293 назв.

ФЕНОМЕН ПОДКРЕПЛЕНИЯ КАК ОСНОВА МОТИВАЦИОННОГО ПОВЕДЕНИЯ

С тех пор как более 50 лет назад при электрической стимуляции области перегородки мозга крыс было отмечено их стремление вернуться в тот угол экспериментальной камеры, где проводилось раздражение [Olds J., Milner Р., 1954], проблема эффекта положительного подкрепления («поощрения», «награды», «самостимуляции») стала одной из центральных в нейрофизиологии поведения [Вальд-ман A.B. и др., 1976; Григорян Г.А., 1978; Макаренко Ю.А., 1980].

Подкрепление — это внутримозговой феномен эмоциональной природы, благодаря которому внешний раздражитель становится сигналом. Подкрепление активируется при любых стимулах и лежит в основе сложного мотивационного (целенаправленного) поведения.

Как отмечают Г. А. Вартанян и А. А. Пирогов (1994), безусловнорефлекторный механизм подкрепления лежит в основе главного детерминантно-го начала поведения, причем под безусловнорефлекторным механизмом имеется в виду нечто боль-

шее, чем просто безусловный рефлекс. Дело в том, что безусловнорефлекторный механизм проделал большую эволюцию, особенно в ряду позвоночных животных и их наиболее совершенного класса -млекопитающих. На определенном этапе развития этот механизм органически связывается с эмоциональными процессами, которые у млекопитающих фактически определяют формирование новой условнорефлекторной связи в центральной нервной системе (ЦНС). Схематически развитие безусловно-рефлекторного подкрепления сводится к следующим основным этапам: 1) исходный - безусловный рефлекс «в чистом виде»; 2) безусловнорефлекторный механизм с эмоциональным компонентом; 3) эмоциональный механизм с безусловнорефлекторным компонентом; 4) эмоциональный механизм «в чистом виде» [Вартанян Г.А., Петров Е.С., 1989].

Согласно потребностно-информационной теории П. В. Симонова (1987), «эмоция есть отражение мозгом человека и высших животных какой-либо актуальной потребности (ее качества и величины) и вероятности (возможности) ее удовлетворения, которую субъект непроизвольно оценивает на основе врожденного и ранее приобретенного индивидуального опыта». По мнению П. К. Анохина (1968), возникновение потребности в организме сопровождается возникновением отрицательных эмоций, а ее удовлетворение приводит к положительным эмоциональным состояниям. Таким образом, мотиваци-онно-подкрепляющая парадигма организует поведение животного. Мотивация, эмоционально окрашенная потребность, запускает это поведение, а в результате подкрепления, эмоционально окрашенного удовлетворения потребности, мотивация исчезает [Вартанян Г.А., Пирогов A.A., 1994].

Оба плеча мотивационно-подкрепляющей парадигмы организации поведения имеют эмоциональную основу, но функционально они асимметричны. Мотивация активирует, мобилизует ранее накопленный опыт, уже сформированные программы поведения, которые хранятся в мозге в виде энграмм. Подкрепление их формирует, закрепляет, совершенствует. Обучение происходит на основе подкрепления. Извлечение и реализация приобретенных при обучении навыков происходят на основе мотивации. Ко-

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

нечно, мотивация и подкрепление неразрывно тесно связаны, формируя единый эмоциональный континуум. Без мотивации подкрепление неосуществимо. Мотивация слепа и неполноценна без предшествующего опыта подкрепления. П. В. Симонов (1981) говорит об <<опрёдмеченной потребности», которая может возникнуть только на основе предшествовавшего такой, потребности опыта ее удовлетворения. Однако ^менно подкрепление и связанный с ним эмоциональный градиент приводят к запоминанию способа,1,пути, достижения удовлетворения потребности и фиксации тех нервных связей, которые обеспечили достижение этой главной цели поведения, другими словами — к обучению;

При рассмотрении этой концепции неизбежно возникает вопрос о механизмах подкрепляющего воздействия болевых безусловных раздражителей или отсутствия подкрепления. Как показывает анализ многочисленных работ с «отрицательным» болевым или дискомфортным подкреплением, в этом случае запоминанию способствует не само «негативное» воздействие, а его прекращение. Именно поэтому обучение наилучшим образом происходит тогда, когда животное может активно прекратить такое воздействие или по условному сигналу избежать его. Что касается отсутствия подкрепления (негативное обучение, угашение условного рефлекса), то это негативный, дискомфортный эмоциональный процесс, и угасание способствует его исчезновению, то есть негативное обучение или «забывание» также ведет к исчезновению негативной эмоции, что соответствует поведенческому вектору в той его части, которая обеспечивается исчезновением отрицательных эмоциональных состояний, а это уже «удовольствие».на дискомфортном фоне.

Таким образом, в парадигме мотивация-подкрепление асимметрия составляющих ее «половин» способствует оптимальной организации поведенческого континуума от момента рождения живого организма до самого конца его существования.

Сформировано представление о системе оценки подкрепления, под которой понимают сложноорганизованные эмоциональные системы мозга, являющиеся необходимым фундаментом для выработки условного рефлекса, а ее основным назначением считают|формирование управляющего информационного сигнала на нейроны, получающие «входную» информацию от условных раздражителей [Вартанян Г А.,|Пирогов А. А., 1988]. В этой связи необходимо обратиться к представлениям П. К. Анохина (1968) об истинном и афферентном подкреплении. Истинное подкрепление — это «использование принятого вещества в тканевом обмене, ибо здесь производится окончательная апробация приемности или непри-емностй данного вещества для жизненного процесса». Афферентное же подкрепление — это максимально''достоверный сигнал о будущем участии необходимого вещества в обмене, сигнал, поступающий на рецепторные аппараты и всегда сопровождающийся удовлетворением потребности. Такой

афферентный сигнал имеет эмоциональный и, соответственно, оценочный характер. То есть само эмоциональное переживание носит оценочный характер. Таким образом, по мнению Г. А. Вартаняна и А. А. Пирогова (1994), мозговую систему оценки состояния и потребностей'организма, а также его поведения следует называть системой эмоциональной оценки. Раздражители в этом аспекте можно разделить на действительно индифферентные и афферентно-эмоциональные. К последним следует отнести все парадистантные раздражители (сигналы подкрепления), которые в процессе обучения становятся «частью» биологически значимого, эмоциона-лизированного «предмета» внешней среды.

Ведущие представители Павловской школы физиологии практически единодушно связали механизм подкрепления с эмоциональными процессами. Огромный фактический материал исследований высшей нервной деятельности говорит о том, что именно оценка результата реализации биологически значимого действия (безусловнорефлекторной природы), выражающаяся в перепаде эмоционального состояния (собственно подкрепления), является определяющим фактором формирования «новой» условнорефлекторной связи. Этот эмоциональный скачок-подкрепление должен быть переведен в импульсную активность нейронов, чтобы реализовать свое санкционирующее (фиксирующее) воздействие на перестройку межнейронных функциональных связей, обеспечивающую распространение активности с «условнорефлекторного входа» на актуальный «безусловнорефлекторный выход» (так называемое замыкание). Таким образом, теория требует предположения о существовании в ЦНС специального «управляющего сигнала», который, с одной стороны, коррелировал бы с возникновением у животного соответствующих эмоциональных переживаний, связанных с получением/ неполучением подкрепляющего стимула, с другой — являлся бы «функциональным оператором» мозга, определяющим последующее реагирование животного на условные раздражители.

Роль подкрепления (равно эмоционального переживания) заключается в фиксации имеющихся в данный момент времени межнейронных связей во всем множестве активированных нейронов, поэтому ЦНС осуществляет запоминание любого — вызванного сенсорно, идеаторно, искусственно с помощью электростимуляции мозговых структур или в результате патологического процесса — состояния этих связей в том случае, когда их функционирование предшествует или совпадает с активацией подкрепляющих систем мозга, имеющейся в данный момент времени или возникающей в результате безусловнорефлекторного воздействия.

Таким образом,¡в системе эмоциональной оценки реализуются, по крайней мере, следующие функции: 1) кодирование биологической значимости условного раздражителя, в том числе и его «новизны» как инструктирующего сигнала для последую-

щего поведенческого акта; 2) кодирование (отражение?) неопределенности ожидаемых условнорефлекторных событий, равно как и их определенности возникновения во времени; 3) удержание в краткосрочной памяти биологически значимых компонентов условных раздражителей; 4) детекция рассогласования (несовпадения) прошлых и реальных биологических признаков условных раздражителей; 5) детекция согласования (совпадения) биологически значимых признаков ожидаемого и реального подкреплений; 6) формирование эмоциогенного, управляющего сигнала, связанного с переживанием животным положительных и отрицательных эмо-циогенных градиентов.

Как уже упоминалось, феномен подкрепления активируется при любых стимулах. В эксперименте его искусственно вызывают электрической стимуляцией различных областей мозга, а также введением фармакологических агентов, обладающих подкрепляющими свойствами. Активация механизмов подкрепления лежит в основе формирования лекарственной зависимости и аддиктивного поведения. В целях изучения этих клинически и социально значимых явлений были разработаны экспериментальные модели лекарственной зависимости [Handbook of behavioral..., 1999], которые условно подразделяются следующим образом:

1) экспериментальные модели положительных подкрепляющих свойств препаратов:

• оперантное самовведение препарата (operant drug self-administration)-,,

• предпочтение места;

• дифференцировка фармакологического агента (drug discrimination)-,

2) экспериментальные модели отрицательных подкрепляющих свойств синдрома отмены препарата:

• оперантное самовведение препарата у животных со сформированной зависимостью;

• оперантные режимы воздействия нефармакологических подкрепляющих стимулов у животных со сформированной зависимостью;

• избегание места;

• подкрепляющие свойства стимуляции мозговых структур;

• дифференцировка вводимого фармакологического агента;

3) экспериментальные модели с использованием условных подкрепляющих свойств фармакологических агентов (conditioned reinforcing properties of drugs):

• угашение с использованием и без использования стимулов, связанных с самовведением препарата;

• положительные подкрепляющие свойства стимулов, связанных с самовведением препарата;

• условные отрицательные подкрепляющие эффекты синдрома отмены — стимулы, условно-рефлекторно связанные с мотивационными эффектами лекарственного абстинентного синдрома.

Полагают, что мотивирующие факторы развития, формирования и сохранения пристрастия к фармакологическим агентам можно разделить на четыре основных источника подкрепления в рамках лекарственной зависимости: положительное подкрепление, отрицательное подкрепление, обусловленное положительное подкрепление и обусловленное отрицательное подкрепление [Wikler А., 1973].

Положительные подкрепляющие эффекты необходимы для появления реакции самовведения препарата. Хотя уменьшение симптомов отмены (отрицательное подкрепление) может и не быть главным мотивирующим фактором в возникновении непреодолимого влечения к употреблению препарата (compulsive drug use), оно может обусловить психические составляющие лекарственной абстиненции и выступить движущей силой аддикции [Solomon R. L., 1977; Koob G.F., Le Moal М., 1997]. Феномен отрицательного подкрепления играет важную роль в продолжении употребления препарата после того, как зависимость сформировалась. То есть тогда, когда исходное употребление препарата может быть мотивировано положительным аффективным состоянием, вызванным лекарством, продолжающееся употребление ведет к нейроадаптации к присутствию вещества и к появлению другого источника подкрепления — отрицательного подкрепления, связанного с облегчением негативных аффективных последствий прекращения приема препарата.

Хорошо изучены нейрональные субстраты острых положительных подкрепляющих эффектов наркотических веществ. Менее изучены нейрональные субстраты отрицательного подкрепления и обусловленных подкрепляющих эффектов, которые задействованы в синдроме отмены.

Долгое время предполагали, что нейрональные системы реагируют на повреждающее действие хронического введения препарата с помощью контрадаптивных механизмов. Так, попытки организма противостоять острому действию препарата включают развитие толерантности и появление синдрома отмены в отсутствие препарата. Согласно современным представлениям [Handbook of behavioral..., 1999], основной акцент делается на изменении гедонической переработки (hedonic processing), в том числе появлении симптомов гедонической отмены (hedonic withdrawal) с минимальным вкладом сома-то-вегетативных признаков синдрома отмены [Koob G.F., Bloom F.E., 1988; Koob G.F, Le Moal М., 1997]. Другим важнейшим нейроадаптивным процессом является феномен сенситизации — повышения чувствительности организма к действию препарата.

Когда феномен подкрепления является проявлением аддикции (патологического влечения), это может быть обеспечено рядом механизмов. Так, генетические факторы или факторы окружающей среды могут вызвать повышенную чувствительность к подкрепляющим эффектам препарата, или в организме может присутствовать какая-либо нейробио-логическая недостаточность, которая требует кор-

рекции, например, с помощью препарата. С другой стороны, длительное употребление препарата само по себе может вызвать повышенную чувствительность к его подкрепляющим эффектам и состояние гедоничёского дефицита, требующего самовведе-ния препарата для купирования этого состояния. Полагаю(т, что описанные явления присутствуют на молекулярном, клеточном и системном уровне и все вместе создают сильную мотивацию для аддиктив-ного поведения (drug-seeking behavior) [Koob G.F., Le MoallVI., 1997].

СТРУКТУРНЫЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

Топографическое изучение зон мозга, в которых возможно воспроизведение феномена подкрепления, в эксперименте осуществляют с помощью методики самостимуляции. Для исследования нейрохимических основ подкрепления используют фармакологические агенты разных групп, способные вызывать зависимость.

Внутримозговая самостимуляция. Анатомическое изучение топографии зон положительного подкрепления показало [Olds М.E., Olds J., 1963], что система «награды» разбросана по большим зонам мозга, включающим ольфакторную кору, прилежащие к ней ядерные образования и гипоталамус, который связывает эту систему с лимбическими отделами среднего мозга. Действительно, как отмечают многие исследователи [Григорян Г.А., 1978; Макаренко Ю.А., 1980; Лебедев A.A., 1986 и др.], реакция самостимуляции вызывается из многочисленных структур, однако она наиболее выражена при локализации стимулирующих электродов в области медиального пучка переднего мозга в гипоталамусе, через который осуществляется связь переднемозговых лимбических структур с лимбической областью среднего мозга.

Различные приемы и варианты нейрофизиологических исследований в этом направлении [Григорян Г.А., 1978; Макаренко Ю.А., 1980] выявляют определенную иерархию структур в соответствии со значимостью и расположением зон подкрепления: гипоталамус > медиальный пучок переднего мозга > орбитофронтальная кора > миндалевидный комплекс > энториальная кора > септальная зона > свод. По мнению ряда авторов [Вальдман A.B. и др., 1976; Yadin E. et al., 1983], это указывает на то, что медиальный пучок переднего мозга не является решающим путем интеграции структур системы «поощрения» и, вероятнее всего, свидетельствует о высокой способности этой системы к реорганизации или компенсации функций. Это заключение находит подтверждение в исследованиях [Григорян Г.А., 1978; Макаренко Ю.А., 1980], где самораздражение получено с образований стволового уровня (черная субстанция, вентральный тегментальный перекрест,

ножки мозжечка, рубро-спинальный тракт), морфологически не связанных с системой положительного подкрепления. Последнее весьма существенно, поскольку позволяет перенести центр тяжести с анатомических на гистохимические исследования, которые выявили чёткое топическое соответствие катехоламинергических систем мозга вышеперечисленным анатомическим зонам, электрическая стимуляция которых инициирует и поддерживает самостимуляцию. Действительно, в перекрывающихся норадренергических и дофаминергических системах мозга локализовано 92% точек самостимуляции [Geman D.C., Bowden D.M., 1974];

Большинство точек мозга, с которых можно вызывать поведение самостимуляции, расположено в области клеточных тел, аксонов илитерминалей восходящих моноаминерг^ических систем. Так, реакция самостимуляции вырабатывается при расположении электродов в ядерных группах либо в исходящих из них волокнах, формирующих ряд катехоламинергических систем: нигро-неостриатной [Corbett D., Wise R.A., 1980], мезолимбической [Simon H. et al., 1977], мезокортикальной [Clavier R.M., Gerten C.R., 1979], дорсальной норадренергической [Clavier R.M., Rottenberg A., 1974], вентральной норадренергической [Ritter S., Stein L., ¡1973]. В других исследованиях [Phillips A.G. et al., 1977] не получено доказательств связи положительного подкрепления с активацией ядерных групп А, и ^2, либо источников вентрального норадренергического пути.

Однако наряду с этим приводятся и другие факты, которые отрицают участие восходящих норадренергических путей в подкрепляющей стимуляции мозга. Так, односторонняя преколликулярная перерезка дорсального'норадренергического пучка, ведущая к его дегенерации, не влияет на вызываемую с него самостимуляцию у крыс [Ornstein К. et al., 1978]. Эти наблюдения согласуются с данными о том, что для 140 точек из 425 тестированных в области каудальной часуи среднего мозга не было обнаружено корреляций между гистохимическими признаками принадлежности к восходящей дорсальной норадренергической системе и качеством самостимуляции. Не удалось наблюдать самостимуляцию и при локализации электродов в синем пятне [Corbett

D., Wise R.A., 1979]. Последнее свидетельствует об отсутствии убедительных доказательств участия не только вентральной, но и дорсальной норадренергической системы в процессе внутримозговой самостимуляции.

Реакция самостимуляции вырабатывается при расположении стимулирующих электродов не только в катехоламинергических системах, но и в непе-рекрывающейся с ними, морфологически отличимой серотонинергической системе, в сфере иннервации которой точки самораздражения выявлены в ядрах шва, уздечке, латеральном гипоталамусе [Phillips A.G. et al., 1977 и др.]. Изложенное дает основание считать, что морфофункциональный субстрат системы положительного подкрепления ха-

рактеризуется определенной нейрохимической топографией и включает источники катехоламин-и серотонинергической иннервации, моноамино-вые тракты и иннервируемые структуры [Талала-енко А.Н., 1989].

Вопрос о том, включает ли морфофункциональный субстрат системы положительного подкрепления ВАК-ергические звенья, остается сегодня открытым, поскольку исследования медиаторной роли ГАМК, глутаминовой кислоты и аспартата в структурах лимбического мозга и неостриатума были в основном направлены на идентификацию функций ВАК-ергических нейронов в условных эмоциональных реакций либо деятельности систем негативного подкрепления [Lane J.D. et al., 1982; Bandler R. et al., 1985 и др.]. Не исключено, что в системе «награды» синаптические аминокислоты выполняют не роль нейромедиаторов, а скорее вовлекаются в пресинаптическию модуляцию моноами-нергической передачи [Талалаенко А.Н., 1989].

Открытие значимости олигипептидов и опиоид-ных пептидов в деятельности экстрапирамидной, лимбической и нейроэндокринной систем и параллельное выявление активирующих влияний опиатов на самостимуляцию явились посылкой к изучению их нейрохимических механизмов в подкрепляющей стимуляции мозга [Ашмарин И.П., 1977; Esposito R.U., Kornetsky C., 1978]. Прямые экспериментальные данные о функциональной значимости опиоидных пептидов мозга во внутримозговой самостимуля-ции показали корреляцию между ослабляющим влиянием налоксона на самостимуляцию латерального гипоталамуса и способностью налоксона уменьшать содержание ß-эндорфина, мет- и лей-энкефалина, уровень которых в гипоталамусе в момент самостимуляции повышается в 3-4 раза [Stein Е. А., 1985]. Эти явления, вероятно, опосредуются дофаминергическим звеном мезолимбичес-кой и мезокортикальной систем мозга, в отношении которых опиоидоподобные пептиды выполняют функции специализированных нейромодуляторов [Талалаенко A. H., 1989].

Подкрепление фармакологическими агентами. Нейрональные структуры, обеспечивающие подкрепляющие свойства фармакологических препаратов, это те же структуры, поддерживающие механизмы внутричерепной самостимуляции и подкрепляющие свойства природных стимулов.

В нейробиологии лекарственной зависимости главную роль отводят мезокортиколимбической до-фаминергической системе, основными компонентами которой является вентральная область покрышки (местоположение дофаминергических клеточных тел), основание переднего мозга (прилежащее ядро, обонятельный бугорок, лобная кора, миндалина) и дофаминергическиё связи между вентральной областью покрышки и основанием переднего мозга [Лебедев A.A., Шабанов П.Д., 1992; Шабанов П.Д. и др., 2002]. Помимо этого, механизмы подкрепляющего действия фармакологических препаратов обеспечи-

вают опиоидная, ГАМК-ергическая, глутаматергиче-ская и серотонинергическая системы, а также многие другие нейрональные системы, связанные с вентральной областью покрышки и основанием переднего мозга [Koob G.F., 1992]. Активация различных компонентов системы подкрепления мозга определяется классом фармакологического агента.

Психостимуляторы действуют на белки-переносчики моноаминов, которые располагаются на нервных терминалях и обеспечивают обратный захват моноаминов. Кокаин ингибирует все три переносчика — дофаминовый, серотониновый и норадренали-новый, таким образом, усиливая моноаминергиче-скую синаптическую передачу. Фенамин и его производные повышают высвобождение моноаминов. Фенамин транспортируется в моноаминергические нервные окончания всеми тремя переносчиками и нарушает хранение медиаторов. Это приводит к увеличению внеклеточного уровня моноаминов и активации их обратного захвата [Rudnick G., Clark J., 1993]. Мезокортиколимбическая дофаминергиче-ская система оказывается ведущей в реализации психостимулирующих и подкрепляющих свойств фенамина (амфетамина) и кокаина [Kelly RH. et al., 1975; EttenbergA. etal., 1982].

Подкрепляющее действие опиатов (героин, морфин) связывают с активацией ц-опиоидных рецепторов. Нейрохимические и нейрофармакологичес-кие исследования показали, что нейрональные структуры в вентральной области покрышки и прилежащем ядре вовлечены в реализацию подкрепляющих свойств опиатов с помощью дофаминзависи-мых и дофаминнезависимых механизмов [Petit Н.О. etal., 1984; Shippenberg T.S. et al., 1992].

Препараты гипноседативной группы (барбитураты, бензодиазепины, этанол) реализуют свое седативное и анксиолитическое действие комплексно воздействуя на GABAÄ рецепторы [Richards G. et al., 1991]. Они присоединяются к различным участкам этого рецепторного комплекса и с помощью алло-стерического влияния усиливают действие ГАМК на ее рецептор, что потенцирует вызванное ГАМК прохождение ионов CI" через ионофор рецептора. Действие этанола также опосредовано его антагонистическим влиянием на NMDA рецепторы [Hoffman PL. et al., 1989], которое снижает вызванное глута-матом прохождение ионов Na+ и Са2+ через ионофор рецептора. Однако еще не установлен факт вклада именно этого механизма в обеспечение подкрепляющих свойств этанола. Показано, что в подкрепляющих эффектах этанола задействована дофамин-ергическая, серотонинергическая и опиоидная система [Pfeffer А.О., Samson H.H., 1988; Engel J.A. et al., 1992]. Так, Q. S.Yan (1999) вводил внутрибрюшин-но этанол (0,5-1-2 г/кг) и, начиная с первых 5-10 минут после инъекции с помощью микродиализа in vivo, совмещенного с микроколонкой ВЭЖХ, определял уровень внеклеточного серотонина (5-НТ) и дофамина (ДА) в прилежащем ядре. Пики концентраций ДА и 5-НТ были выявлены через 10,15, 20 мин

НАУчПы^РБЗОРьГ™^"!

и 20, 20, 55 мин после введения этанола в дозе 0,5; 1 и 2 г/кг соответственно. Учитывая то, что пики концентраций этанола в головном мозгу и крови наблюдались через 10-20 мин после его введения, можно отметить, что максимальные концентрации этанола регистрировались примерно в тот же промежуток времени после его введения, что и максимальные концентрации 5-НТ и ДА. Полученные данные свидетельствуют о возможном участии этих медиаторов в подкрепляющих эффектах этанола.

Никотин действует как прямой агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Его подкрепляющие эффекты обеспечивают N-холинорецепторы, располагающиеся в мезолимбической дофаминер-гической системе. Самовведение никотина у животных с ограниченным доступом к нему прекращается после введения антагонистов N-холинорецепторов и рецепторов ДА [Malin D.H. et al., 1993, 1994].

Тетрагидроканнабинол — препарат, вызывающий зависимость; связывается с каннабиоидными рецепторами 1типа, которые широко распространены в мозгу крыс с наибольшей плотностью в экстрапи-рамидной двигательной системе. Тетрагидроканнабинол активирует мезолимбическую дофаминерги-ческую систему и избирательно повышает высвобождение ДА в медиальной части прилежащего ядра (shell), так же как и другие вещества, вызывающие зависимость [Chen J.P., 1991].

Современные исследования показали, что в механизмах отрицательного подкрепления задействованы те же нейрональные субстраты, что и в механизмах положительного подкрепления [Parsons L.H. et al., 1995]. При изучении особенностей феномена подкрепления с помощью внутричерепной самости-муляции при хроническом введении фармакологических веществ, вызывающих зависимость, оказалось, что с течением времени порог подкрепления повышается, что говорит об ослаблении подкрепляющих механизмов. Полагают, что в основе этого изменения лежат два нейроадаптивных механизма: сенситизация и гомеостатический адаптивный механизм [Koob G.F., 1996]. В отличие от толерантности, которая возникает при непрерывном употреблении препарата, сенситизация появляется при его периодическом приеме. Гомеостатический адаптивной механизм обеспечивается противонаправленным изменением систем, опосредующих исходные эффекты острого введения препарата. К механизмам межсистемной адаптации при повторяющемся введении веществ, вызывающих зависимость, относится активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы (ГГНС) [PiazzaP.V., LeMoalM.L., 1996].

Исследование процессов нейроадаптации на молекулярно-клеточном уровне показало повышение активности системы вторичного посредника, цАМФ, в прилежащем ядре при хроническом введении некоторых препаратов, вызывающих зависимость [Seif D.W., Nestler E.J., 1995].

Толерантность к подкрепляющему действию веществ может являться важным механизмом в фор-

мировании лекарственной зависимости. В развитии толерантности к этанолу и барбитуратам показана вовлеченность норадрен- и серотонинергической систем мозга [Tabakoff В., Hoffman P.L., 1992]. Сенситизация (усиление поведенческих эффектов препарата при его повторном введении) лучше всего исследована в отношений психостимуляторов, но также было показана при применении опиатов и других веществ [Battoletti М. etal., 1987].

НейроанатомичеЬкие и функциональные исследования подтверждают предположение о том, что в основе подкрепляющих эффектов фармакологических препаратов лежит единая нейрональная система, которая располагается в основании переднего мозга и называется «расширенная миндалина» («extended amygdala»). Впервые это образование было описано J. В. Johnston (1923), который показал, что в комплекс «расширенной миндалины» входят ядро ложа (bed nucleus of stria terminalis), центральная медиальная мийдалина, медиальная часть прилежащего ядра (she'll) и сублентикулярная безымянная субстанция. Эти структуры обладают морфологическим и иммуногйстохимическим сходством. Они получают афферентацию из лимбической коры, гиппокампа, базолатеральной миндалины, среднего мозга и латерального гипоталамуса. Эфферентные проекции из этого Комплекса распространяются на заднемедиальную (сублентикулярную) часть бледного шара, медиальновентральную область покрышки, ствол мозга и, возможно, латеральный гипоталамус [Heimer L. etal., 1991]. Современные исследования показали селективное нейрохимическое и нейро-фармакологическое участие компонентов «расширенной миндалины» как в острых подкрепляющих эффектах препаратов, так и в механизмах отрицательного подкрепления, связанного с лекарственной зависимостью [Handbook of behavioral..., 1999].

УЧАСТИЕ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ФЕНОМЕНЕ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

Интенсивное изучение роли 5-НТ в организме началось с конца 1940-х гг., когда М. Rapport и др. (1948) выделили из сыворотки крови животных 5-НТ и показали его высокую биологическую активность. 5-НТ и его рецепторы локализованы как в головном мозгу, так и вне его [Fozard J.R., 1984; Barnes N.M., Sharp T.A., 1999]. От 80 до 95% всего 5-НТ в организме синтезируется и хранится в энтерохрома-финных клетках желудочно-кишечного тракта. Содержание 5-НТ в крови в норме колеблется от 20 до 200 мкг/л, при карциноидном синдроме количество 5-НТ в крови достигает 5200 мкг/л.

5-НТ в норме не проникает через гематоэнцефа-лический барьер, но его предшественники, метаболиты и антагонисты 5-НТ проникают через него. Если вне ЦНС основным местом синтеза 5-НТ являются энтерохромафинные клетки желудочно-ки-

шечного тракта, а транспортировка этого медиатора осуществляется тромбоцитами, то в ЦНС транспортную функцию тромбоцитов могут играть те или иные вещества, находящиеся в цереброспинальной жидкости. Кроме того, принципиальным отличием является скорость метаболизма 5-НТ. Так, в ЦНС период полувыведения 5-НТ составляет 2-20 мин, в энтерохромафинных клетках — 11—17 ч, в тромбоцитах — 33-48 ч, то есть в сотни и тысячи раз медленнее, чем в ЦНС [Пидевич И.H., 1977; Сергеев П.В. и ДР., 1996].

5-НТ был первоначально известен как вазоконстриктор, синтезирующийся в крови. Нейроанато-мические исследования показали, что серотонинер-гическая система в ЦНС образована двумя популяциями нейронов. Первая состоит из нейронов с миелинизированными аксонами, более толстыми в диаметре, с небольшим количеством ответвлений и узкими синаптическими полями нервных окончаний, что предполагает передачу нервного импульса с помощью классической синаптической нейротрансмиссии. Вторая популяция состоит из нейронов с немиелинизированными более тонкими аксонами и сильно ветвящимися терминалями, что говорит о наличии несинаптической нейротрансмиссии [Jakobs В.L., Azmitia Е.С., 1992]. Клеточные тела серотонин-ергических нейронов находятся в ядрах шва мозгового ствола и некоторых участках ретикулярной формации, а их аксоны иннервируют практически все регионы ЦНС с наибольшей плотностью в коре мозга, лимбических структурах, базальных ядрах, во многих стволовых структурах и сером веществе спинного мозга. Серотонинергическая система мозга состоит из двух частей. Тела нейронов ростральной части располагаются в среднем мозгу и ростральной части моста, а их нервные окончания посылают проекции в передний мозг. Каудальная часть серотонинергической системы локализована в продолговатом мозгу, ее проекции преимущественно направлены к спинному мозгу. Сам ствол мозга и мозжечок иннервируются этими двумя частями вместе [The neuropharmacology..., 1990].

Метаболизм серотонина. 5-НТ синтезируется из L-триптофана пищи с помощью декарбоксилиро-вания в 5-гидрокситриптофан с использованием фермента триптофангидроксилазы, и с помощью декарбоксилирования в 5-гидрокситриптамин (5-НТ) с использованием фермента декарбоксилазы L-ами-нокислот [Fernstrom J.D., 1983]. Триптофангидрокси-лаза — это специфический фермент, участвующий в синтезе 5-НТ, и гидроксилирование L-триптофана является лимитирующим звеном в этом синтезе, тогда как L-аминодекарбоксилаза — общий фермент в заключительной стадии синтеза также и катехоламинов [Rahman М.K. etal., 1981]. Инактивация 5-НТ происходит с помощью моноаминоксидазы типа А, находящейся в несеротонинергических нейронах [SauraJ. etal., 1992].

Рецепторы серотонина. К настоящему моменту у человека клонировано и охарактеризовано 14 раз-

личных рецепторов к 5-НТ. Эти рецепторы разделили на 7 классов от 5-НТ, до 5-НТг Все 5-НТ рецепторы относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-протеином (внеканальные рецепторы), кроме 5-НТ3 рецепторов, которые активируют (открывают) ионные каналы (ligand-gated ion channels) [Linnanen Т., 2000].

Наиболее изучены 5-НТ1Д рецепторы, к которым найдено множество селективных агонистов и антагонистов. Неселективные частичные агонисты 5-НТ1Д рецепторов(буспирон, ипсапирон)используют в терапии тревоги и депрессии. Показано, что блокада пресинаптических 5-НТ|Д рецепторов селективными антагонистами имеет тот же эффект в терапии депрессии, что и использование селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ [Briner K., Dodel R.C., 1998]. 5-НТ1Д рецепторы локализуются как пресинаптически, так и постсинаптически, и в зависимости от локализации оказывают различное действие на функциональное состояние серотонинергической системы. Если стимуляция пресинаптических рецепторов ведет к угнетению системы, то стимуляция постсинаптических рецепторов вызывает изменения, характерные для функциональной активации серотонинергической системы.

Предположение о вовлеченности серотонинергической системы в патогенез шизофрении было высказано еще 50 лет назад [Wooley D.M., Shaw E., 1953]. Новое поколение антипсихотических препаратов одной из мишеней действия рассматривает 5-НТ^ рецепторы серотонина даже была сформулирована гипотеза [Huttunen М., 1995], согласно которой нейролептики должны обладать антагонистическими свойствами с высоким сродством к 5-НТ^ рецепторам серотонина и более низким сродством к D2 рецепторам дофамина. Однако согласно современным исследованиям [Eastwood S.L. et al., 2001], большинство рецепторов 5-НТ^ мозжечка человека находится в цитозоле, а не на плазматической мембране. С этим фактом согласуются и экспериментальные данные о клеточном расположении этих рецепторов в мозгу крыс [Cornea-Hebert V. et al., 1999]. Предполагают, что б-НТ^ рецепторы, находящиеся на клеточной мембране, представляют собой высокоафинное состояние рецептора, тогда как не связанные с клеточной мембраной формы являются низкоафинными [Cornea-Hebert V. et al., 1999]. Учитывая то, что с помощью позитронного эмиссионного томографа (ПЭТ) визуализируются в основном высокоафинные рецепторы, можно предположить, что в патогенезе шизофрении задействованы преимущественно низкоафинные рецепторы, не связанные с клеточной мембраной [Dean В., 2003].

Наименее изученные 5-НТ7 рецепторы имеют относительно высокий уровень экспрессии в таламусе, гипоталамусе и гиппокампе, а на периферии — преимущественно в венах. Выделено 3 подтипа этого рецептора, различающихся по длине С-конца и по числу фосфорилированных участков. Известно, что 5-НТ7 рецепторы участвуют в регуляции цирка-

дианных ритмов, эмоционального поведения, сосудистого тонуса и играют роль в патогенезе мигрени [Barnes N.M., Sharp Т.А., 1999].

Убедительно показаны взаимосвязи серото-нинергической и дофаминергической систем [Vanhatalo S., 1995]. Установлено, что дегенерация дофаминергических нейронов при экспериментальном паркинсонизме вызывает усиленное прорастание серотонинергическихтерминалей в денервиро-ванную область стриатума крыс [Molina-Holgado Е. et al., 1994]. Хотя функциональная целесообразность этого феномена не ясна, взаимодействие дофаминергических и серотонинергических нейронов в этой области не вызывает сомнений.

На пресинаптическом уровне исследования показали, что ДА и 5-НТ могут регулировать высвобождение друг друга через пресинаптические рецепторы [Starke K., 1989]. Кроме того, известно декарбо-ксилирование с помощью L-аминодекарбоксилазы L-ДОФА в ДА в серотонинергических нейронах [Arai R. et al., 1994] и L-5-гидрокситриптофана в 5-НТ в дофаминергических нейронах [Lichtenstei-ger W. et al., 1967].

На постсинаптическом уровне при действии на один и тот же ионный канал оба медиатора имеют синергичное действие [Schotland J. etal., 1995]. Показано, что ДА ингибирует триптофангидроксилазу и таким образом регулирует синтез 5-НТ [Naoi М. etal., 1994].

Что касается поведенческих аспектов взаимодействия дофаминергической и серотонинерги-ческой систем, продемонстрировано, что 5-НТ ослабляет дофаминзависимое поведение, вызванное амфетамином, кроме того, регуляцию моторной функции и многие ее нарушения связывают с взаимодействием между 5-НТ nflA[GabaiS., 1981].

В ряде исследований была доказана возможность ложной трансмиссии (false transmission) 5-НТ в периферической нервной системе [Cohen R.A., 1988; Barrus М.Т, 1990]. Работа S. Vanhatalo (1995) подтверждает наличие этого механизма передачи нервного импульса в ЦНС. Автор продемонстрировал, что эта передача возможна с помощью экзоци-тоза, а также с помощью неэкзоцитозного высвобождения. Он предполагает существование нескольких возможностей повышения концентрации внеклеточного 5-НТ, достаточного для возникновения ложной трансмиссии..Во-первых, может быть увеличён синтез, высвобождение 5-НТ или снижена инактивация 5-НТ, что может быть следствием действия лекарственных веществ. Во-вторых, повреждение сосудов может привести к массивному выбросу 5-НТ из тромбоцитов крови в кровоток, и если это связано с повышением проницаемости гемато-энцефалического барьера, 5-НТ сможет локально достигать достаточно высоких концентраций. В некоторых участках ЦНС, например, в медиальном возвышении, дофаминергические нейроны непосредственно контактируют с кровотоком, создавая связь между своими нервными окончаниями и цир-

кулирующим 5-НТ. Что касается везикулярной сортировки, то если 5-НТ после попадания в цитоплазму конкурирует с эндогенным ДА за транспорт в синаптические пузырьки, то единственным фактором, ограничивающим объем ложной трансмиссии 5-НТ, будет специфичность переносчика клеточной мембраны. Каждый нейрон экзоцитирует пузырьки с медиатором так, как он передает сигнал с помощью своего собственного медиатора. То есть с функциональной точки зрения специфичность переносчика клеточной мембраны является необходимым условием для обычной химической нейротрансмиссии. Ложная трансмиссия, таким образом, будет результатом неспецифического и, возможно, случайного захвата 5-НТ, в избытке присутствующего во внеклеточном пространстве. На основании этого S. Vanhatalo (1995) предполагает, что ложная трансмиссия является в большей степени патологическим, нежели физиологическим феноменом.

5-НТ вовлечен в регуляцию и обеспечение различных функций: поддержание артериального давления, настроения,' аппетита, интеллектуальной деятельности, медленноволнового сна; нисходящие проекции серотонинергических нейронов мозга играют важную роль в регуляции нейротрансмиссии в болевых проводящих путях [Barnes N.M., Sharp Т.А., 1999; Steward О., 2000]. Дисфункция серотонинер-гической системы может вызывать такие патологические состояния, как депрессию, тревогу, расстройства пищевого поведения, болезнь Альцгеймера, мигрень, бессонницу [Buhot М.С., 1997; Busatto G.F., Kerwin R.W., 1997; Heninger G.R., 1997; Wolfe B.E. etal., 1997; BadgyG., 1998; Meitzer C.C. etal., 1998].

Особого внимайия заслуживают исследования К К. Поповой (1997). Автор, учитывая участие 5-НТ в регуляции как ряда видов агрессивного поведения [Lagerspetz K.M., Lagerspetz K.Y, 1974; Попова H.K. и др., 1978], так и в регуляции каталепсии [Kost-rowski W. et al., 1972], изучал особенности метаболизма и рецепции 5-НТ в генетических моделях. Был использован набор инбредных линий мышей для выявления генотипических корреляций между особенностями метаболизма 5-НТ и предрасположенностью к возникновению реакции замирания. Кроме того, были изучены линии животных, селектированных по поведенческому признаку.

Серотонин и активно-оборонительная агрессия. Агрессия животных на человека, для которых человек не является жертвой, является защитной агрессией, вызванной страхом [Moyer K.E., 1968]. На серебристо-черных лисицах, которые в течение более 30 лет селектировались по единственному признаку — слабой выраженности защитной агрессивной реакции на человека — и в результате длительной селекции полностью ее утратили, были выявлены существенные изменения в серотонинерги-ческой системе мозга. Было установлено, что низко агрессивные лисицы отличаются от своих агрес-

сивных сородичей более высоким уровнем 5-НТ и 5-ОИУК в гипоталамусе, гиппокампе и среднем мозгу. Измененной оказалась и активность основных ферментов биосинтеза 5-НТ — моноаминоксидазы и триптофангидроксилазы — у низко агрессивных лисиц активность этих ферментов было повышена. Сходные изменения уровня 5-НТ и его метаболизма были зарегистрированы и у другого вида животных — селектированных на низкую агрессивность крысах-пасюках (Norway rats). Поразительное совпадение изменений метаболизма 5-НТ, отмеченное на столь далеких видах животных, является весомым доказательством, подтверждающим гипотезу Н. К. Поповой и др. (1965, 1975) о том, что серотонинергическая система мозга вовлечена в ключевые механизмы доместикации, в процессе которой происходит превращение агрессивного дикого животного в дружелюбное одомашненное. В основе этих эффектов 5-НТ, по-видимому, лежит его участие в регуляции аффективной агрессивности.

Были исследованы кинетические характеристики 5-НТ1Д рецепторов. С использованием радиолиганд-ного метода было проведено определение специфического рецепторного связывания 3[Н]8-ОН-ДПАТ в структурах мозга у крыс-пасюков, селектированных в течение более 40 поколений на отсутствие аффективной агрессивности к человеку. Наиболее отчетливые различия между агрессивными и не проявляющими агрессии крысами были выявлены во фронтальной коре, гипоталамусе и миндалевидном комплексе (структурах лимбической системы с преимущественной постсинаптической локализацией 5-НТ1Д рецепторов), в которых плотность 5-НТ1Д рецепторов у высоко агрессивных крыс была существенно ниже, чем у крыс, не проявляющих агрессивности по отношению к человеку. В то же время в среднем мозгу, представляющем область основного скопления пресинаптических соматодендритических 5-НТ1Д рецепторов, изменений в специфическом связывании 3[Н]8-ОН-ДПАТ отмечено не было.

Участие гипоталамуса в регуляции агрессивного поведения не вызывает сомнения и подтверждено многочисленными данными [Попова Н.К. и др., 1978]. С повышением числа серотониновых 5-НТ1Д рецепторов в гипоталамусе может быть связана и измененная гормональная регуляция, отмеченная у этих животных. У крыс, селектированных по признаку сниженной агрессивности, найдено снижение функциональной активности гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы [Naumenko E.V. et al., 1989] и гипоталамо-гипофизарно-семенниково-го комплекса [Shishkina G.T. et al., 1993].

Серотонин и пассивно-оборонительная реакция замирания. Изменения в серотонинергической системе мозга были найдены и у животных с наследственной предрасположенностью к другому виду защитной реакции — замиранию (каталепсии). Этот вид защиты представляет собой поведение, сочетающее неподвижность с высокой пластичностью мышечного тонуса. Полагают, что в естественных условиях она

связана со страхом и проявляется в защитной реакции замирания или «мнимой смерти» при возникновении внезапной опасности, например появлении хищника [Wallnau L.B. etal., 1981].

На разных моделях каталепсии — «щипковой»

(pinch-induced) каталепсии мышей и каталепсии крыс, селектированных в течение более 30 поколений на высокую предрасположенность к реакции замирания [KolpakovV.G. etal., 1981], было установлено, что возникновение каталепсии сопровождается повышением активности триптофангидроксилазы в стриатуме — структуре экстрапирамидной системы мозга, играющей роль центрального регулятора мышечного тонуса и автоматических движений.

Обращает на себя внимание отсутствие отличий в активности триптофангидроксилазы в среднем мозгу, где происходит синтез этого фермента, после чего он аксоплазматическим током распространяется в структуры мозга, иннервируемые серотонинергической системой. Это дало основание полагать, что изменения, закрепленные в результате направленной селекции крыс на предрасположенность к каталепсии или в результате мутации у мышей, не затронули структуру фермента или интенсивность его синтеза, а связаны с локальным изменением его активности в стриопаллидарной системе.

Наиболее выраженные изменения в сторону понижения в специфическом связывании 3[Н]8-ОН-ДПАТ отмечены в областях мозга, где локализованы преимущественно постсинаптические 5-НТ1Д рецепторы — во фронтальной коре и гиппокампе [Попова Н.К. и др., 1996]. Авторы полагают, что со снижением

5-НТ)Д рецепции в этих областях мозга в определенной степени связана не только предрасположенность к каталепсии, но и некоторые поведенческие особенности крыс с наследственной предрасположенностью к реакции замирания, например, понижение двигательной активности, повышение эмоциональной реакции на человека, более длительный период неподвижности в «тесте отчаяния» Порсолта.

То есть полученные данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая система мозга вовлечена в экспрессию генетической предрасположенности обоих видов защитного поведения - и агрессии, и замирания. По-видимому, плотность серотониновых рецепторов во фронтальной коре определяет выраженность защитного поведения вне зависимости от его вида, тогда как функциональное состояние серотонинергической системы мозга включено в механизмы, обусловливающие определенную стратегию защитного поведения — замирание или агрессию.

Серотонин и системы подкрепления. В обзорной статье, касающейся нейрохимических механизмов самостимуляции, А. Н. Талалаенко (1989) указывает на то, что экспериментальные данные о значении серотонинергической медиации в деятельности системы «поощрения» весьма противоречивы. В ряде работ не получено данных, подтверждающих функциональную значимость 5-НТ в эф-

фектах самостимуляции [Deakin J.F.W., King A.J., 1980 и др.]. В других же исследованиях, напротив, получены факты, свидетельствующие как об активирующей [Stark P., Boyd R.W., 1964 и др.], так и ингибирующей [Poschel В., Ninteman F., 1971 и др.] роли

5-НТ в опосредовании эффектов позитивной стимуляции мозга. Изменение различных аспектов серотонинергической передачи, включая повышение синаптического уровня 5-НТ путем введения его предшественника, блокада обратного захвата 5-НТ, а также блокада определенных подтипов рецепторов

5-НТ снижало потребление алкоголя [Sellers Е.М. et al., 1992]. Противоречивые данные были получены при изучении участия серотонинергической системы в поведении животных в условиях отмены стимула, вызывавшего подкрепление. Как повышение, так и понижение уровня 5-НТ вызывало снижение частоты нажатий на педаль в этих условиях [Тгап-Nguen T.L. et al., 1999; Baker D.A. et al., 2001].

Современные литературные данные позволяют судить ововлеченности различных типов серотонин-ергических рецепторов в подкрепляющие эффекты тех или иных психоактивных веществ.

Вовлеченность 5-НТ3 рецепторов в подкрепляющие эффекты этанола исследовали Z.A. Rodd-Henricks и др. (2002). Они показали, что антагонисты этих рецепторов подавляют вызванное этанолом соматодендритическое высвобождение ДА в задней вентральной области покрышки. Кроме того, антагонист 5-НТ3 рецепторов подавлял внутримозговое самовведение этанола.

Иной аспект участия серотонинергической системы в механизмах подкрепления продемонстрировали Р. J. Fletcher и др. (2002). Они показали, что активация серотонинергической системы в прилежащем ядре подавляет дофаминзависимые виды поведения, причем особенно важное значение в этом имеет активация 5-НТ1В рецепторов. Было установлено, что активация 5-НТ1В рецепторов в прилежащем ядре ослабляет положительные подкрепляющие свойства фенамина (амфетамина). Ответ на внутривенное введение фенамина (60 мкг/кг), подаваемого в прогрессивном режиме подкрепления, дозозависимо снижался при введении в прилежащее ядро как 5-НТ (2,5; 5 и 10 мкг), так и селективного агониста 5-НТ,д рецепторов, СР93129 (0,625; 1,25 и 2,5 мкг). Подкрепляющий эффект пищи в прогрессивном режиме подкрепления уменьшился только после введения 5|-НТ. На самовведение фенамина не повлияло введение агониста 5-НТ1Д рецепторов 8-OH-DPAT (5 мкг) и неселективного агониста 5-НТ, рецепторов

DOI (10 тивного (3 мг/кг)'

мкг)*. Предварительное введение селек-антагониста 5-НТ,

, 1В/Ш рецепторов GR127935 j снизило способность 5-НТ и агониста 5-НТ)В рецепторов, введенных в прилежащее ядро, уменьшать самовведение фенамина.

К. J. Frantz и др. (2002) изучали действие антагониста 5;НТ6 рецепторов, SB258510A, на поведенческие эффекты психостимуляторов. Активирующий эффект фенамина (1 мг/кг) на двигательную актив-

ность дозозависимо усиливался в случае предварительного введения SB258510A (3 и 10 мг/кг). Аналогично, антагонист 5-НТ6 рецепторов увеличивал подкрепляющие эффекты фенамина при его самовве-дении в фиксированном и прогрессивном режимах подкрепления. Такое действие SB258510A на подкрепляющие формы поведения не было зарегистрировано в отношении кокаина. С использованием микродиализа in vivo исследователи показали, что предварительное введение SB358510А (3 мг/кг) усилило зависимое от фенамина повышение уровня внеклеточного ДА, причем указанный эффект был более выражен во фронтальной коре, чем в прилежащем ядре.

Серотонин и исследования с нейротоксинами. Последовательность патологических процессов, происходящих при повреждении моноаминерги-ческих систем, можно проследить в эксперименте, используя селективные нейротоксины, — 5,7-ди-гидрокситриптамин (5,7-ДГТ), избирательно разрушающий нейроны и терминали серотонинергической природы [Baumgarten H.G. etal., 1992; Lytle L.D. et al., 1974], и 6-гйдроксидофамин (6-ОНДА), повреждающий катехоламинергические нейроны. Эти состояния используют не только для изучения роли моноаминов в механизмах подкрепления, но и рассматривают как модели различных неврологических симптомов и психических расстройств, в основе которых лежит дефицит соответствующих медиаторов [Frisoni G.B. et al., 1995; Lahti А.С., Tamminga С.A.., 1995]. В. А. Отеллин и др. (1998) изучали реакции клеток-мишеней моноаминергической иннервации в неокортексе в ответ на введение нейротоксинов, уделив особое внимание изменениям в структуре ядер этих клеток. Селективное повреждение серотонинергической системы мозга исследователи вызывали путем интрацистернального однократного введения 200 мкг 5,7-ДГТ. Подопытным животным за 1 ч до эксперимента внутрибрюшинно вводили блокатор высокоафинного захвата катехоламинов дезипрамин (25 мг/кг). Для одновременного повреждения катёхоламинергических (дофамин-и норадренергической) систем мозга животным вводили интрацистернально однократно 300 мкг

6-ОНДА. Объектом исследования являлись участки фронтальной, париетальной и окципитальной областей неокортекса. Материал для микроскопического исследования брали через 1,2,5,7,11,14,16, 33 сут и 6 мес от момента введения нейротоксинов.

Снижение уровня моноаминов в мозгу крыс после интрацистернального введения 5,7-ДГТ и

6-ОНДА, как показали предыдущие исследования тех же авторов [Григорьев И.П. и др., 1985, 1996], развивается уже на вторые сутки после инъекции и составляет около 30% от исходного уровня. Начиная с этого времени в ряде нейронов коры большого мозга наблюдаются изменения ультраструктуры как цитоплазматических органелл, так и клеточного ядра. Такие нейроны можно рассматривать как се-ротонин- и катехоламинчувствительные. Исследо-

вателями установлено, что эти нейроны реагируют на дефицит соответствующего нейромедиатора сходным образом, причем в обоих случаях можно выявить клетки с ультраструктурными признаками активации компенсаторно-приспособительных процессов и клетки, находящиеся на различных стадиях дегенерации. Уменьшение концентрации 5-НТ приводит к более глубоким изменениям, чем дефицит НА и ДА. Более слабый эффект сочетанного дефицита катехоламинов может быть связан с физиологически.антагонистическими влияниями НА и ДА на клетки-мишени в неокортексе.

Изменения в ядрах кортикальных нервных клеток появляются со вторых суток после введения нейротоксинов, достигают максимальной степени выраженности к концу второй недели, несколько уменьшаются через 1 мес после воздействия и сохраняют^ ся вплоть до шестого месяца. Проявляются они в том, что в первую неделю после введения 5,7-ДГТ и

6-ОНДА наблюдается частичная сегрегация компонентов ядрышка, которое нередко приближается к кариолемме (что для крупных нейронов неокортекса нехарактерно), происходит распыление перимем-бранного гетерохроматина, и в то же время появляются агрегаты гетерохроматина в глубине ядра. К

16-м сут эти изменения проявляются в полной мере. В это время в ядрах некоторых крупных нейронов наблюдается образование ядерной мембраной глубоких складок. Цитоплазма внутри складки отличается обилием свободных рибосом и полисом и малым количеством элементов эндоплазматической сети, причем в околоядерной цитоплазме у этих клеток рибосом намного меньше, чем в области складки. В.местах изгибов ядерной оболочки локализованы скопления гетерохроматина. В таких ядрах вблизи кариолеммы появляются пузырьки диаметром 0,2-0,4 мкм. Они окружены двойной мембраной и имеют светлое гомогенное содержимое. Нейроны, содержащие мелкие ядерные пузырьки, в условиях дефицита 5-НТ чаще встречаются в V—VI слоях неокортекса, а при снижении концентрации ДА и НА — в III—IV слоях. В контроле подобные структуры в ядрах нервных клеток встречаются крайне редко.

Через 1 мес глубокие инвагинации в ядрах сохраняются. В них по-прежнему много свободных рибосом и полисом, но появляется больше элементов гранулярной эндоплазматической сети. Скопления гетерохроматина в области инвагинаций исчезают. В таких ядрах внутриядерные пузырьки не обнаруживаются.

В сроки от 16 сут до 6 мес в кариоплазме некоторых нейронов, не имевших глубоких инвагинаций ядерной оболочки, обнаружены слоистые мембранные тельца. Иногда в цитоплазме таких клеток наблюдаются вакуоли, включения липофусцина, разрушающиеся митохондрии. Слоистые мембранные тельца в ядрах нейронов в контроле не обнаружены.

В ядрах крупных нейронов V-VI слоев неокортекса начиная с 10 сут появляются фибриллярные включения, которые сохраняются до 6 мес — срока

окончания наблюдений. Они выглядят как пучки толщиной до 400 нм, состоящие из тонких (7-11 нм) параллельных волокон. Такие внутриядерные включения нередко располагаются как в центре ядра,, рядом с цитоплазматическими инвагинациями, так и на периферии, вблизи ядерной оболочки. Клетки, содержащие фибриллярные включения, проявляют ультраструктурные признаки высокой синтетической активности (ретикулярное ядрышко, минимальное количество гетерохроматина, хорошо развитую гранулярную эндоплазматическую сеть и комплекс Гольджи). В контроле подобные внутриядерные включения не обнаружены.

Судить о протяженности фибриллярных структур ядра без использования серийных ультратонких срезов не представляется возможным. Применение метода серебрения ядрышек [Коржевский Д.Э., Отел-лин В.А., 1993] после продленной фиксации мозга в жидкости Карнуа позволило исследователям обнаружить в ядрах отдельных нейронов фибриллярные структуры, проходящие через все ядро и иногда входящие в контакт с ядрышком. Подобные структуры могут быть связаны с наблюдаемыми под электронным микроскопом фибриллярными включениями.

В. А. Отеллин и др. (1998) высказывают некоторые предположения относительно обнаруженных внутриядерных включений. Во-первых, известно, что фибриллярные структуры обнаруживаются в ядрах нейронов в период восстановления, например, после гипоксии [МанинаА.А., 1978], введения больших доз аскорбиновой кислоты [Григорьев И.П., Отеллин В.А., 1990], когда происходит компенсаторное увеличение синтеза рРНК и белка. Можно предполагать, что образование фибриллярнах структур является универсальной адаптивной реакцией нейронов, связанной с активацией процесса синтеза рРНК и белка и усилением ядрышко-ядер-но-цитоплазматического транспорта.

Во-вторых, мембранные пузырьки в ядрах нейронов обычно ассоциированы с необычно глубокими и извилистыми инвагинациями ядерной оболочки и чаще располагаются вблизи кариолеммы. Ядрышки клеток, содержащих кариоплазматические пузырьки, обнаруживают признаки частичной сегрегации компонентов. Наличие у пузырьков двойной мембраны заставляет предполагать их связь.с ядерной оболочкой. Это свидетельствует в пользу участия мембранных пузырьков в обмене материалом между цитоплазмой и ядром, причем такой механизм, по-видимому, используется нервными клетками только в ходе глубоких адаптивных перестроек.

Причины и функциональная роль обнаруженных слоистых мембранных структур ядра пока остаются непонятными. Возможно, их появление обусловлено дегенеративными процессами [Itabashi М. etal., 1976].

Таким образом, после повреждения моноамин-ергических систем мозга в неокортексе наблюдается своеобразная реакция части нервных клеток, вероятно, являющихся мишенями воздействия этих медиаторных систем. Она состоит в изменении

структуры ядрышка, состояния хроматина и появлении различных типов внутриядерных включений, крайне редко наблюдаемых в контроле.

Повреждение серотонинергических нейронов с помощью введения 5,7-ДГТ N.E. Rowland и др. (2000) использовали для моделирования гиперчувствительности постсинаптических рецепторов. Авторы отмечают, что с помощью этой модели можно изучать особенности действия различных фармакологических агентов. Целью их исследования было сопоставление механизмов анорексигенного эффекта двух ингибиторов обратного захвата 5-НТ — дёксфенфлурамина и норфенфлурамина. Введение

5.7-ДГТ производили на фоне введения дезипрами-на для предотвращения захвата нейротоксина нор-адренергическими нейронами. 5,7-ДГТ (220 мкг на сторону) вводили билатерально в латеральные желудочки мозга с использованием стандартного сте-реотаксического метода. Тестирование начинали не ранее, чем через 2 нед после операции. Контроль эффективности разрушения серотонинергической системы осуществляли с помощью срезов переднего мозга, которые иммунохимически окрашивали маркером к транспортному протеину 5тНТ, что позволяло визуализировать серотонинергические аксоны. Авторы отмечают, что в подобных исследованиях для. разрушения серотонинергической системы лучше использовать р-хлорфенилаланин, а не

5.7-ДГТ, так как это уменьшает длительность периода от момента введения нейротоксина до момента тестирования и таким образом сводит к минимуму зависимые от времени компенсаторные изменения, такие как гиперчувствительность рецепторов.

Исследования P.J. Fletcher и др. (1999) показали, что снижение функционирования серотонинергической системы не влияет на первичные подкрепляющие эффекты фенамина (амфетамина) при его самовведении. 5,7-ДГТ вводили в дорсальное и медиальное ядра шва головного мозга крыс, после чего животных обучали самовведению d-амфетами-на в различных режимах. Оказалось, что значительное снижение уровня 5-НТ в головном мозгу не повлияло йа подкрепляющие эффекты d-амфетамина в дозе 120 мкг/кг, подаваемого в фиксированном режиме! подкрепления в течение трехчасовых сессий. При изменении дозы d-амфетамина (0; 3,75; 7,5; 15; ¡30 и 60 мкг/кг за инфузию) был зарегистрирован дозозависимый ответ в виде перевернутой U-образной кривой. У крыс с разрушенными се-ротонинергическими тер'миналями повысилась восприимчивость к более низким дозам d-амфетамина со” статистически значимым повышением ответа на дозу 7,5 мкг/кп Кроме того, у этих крыс отсутствовал подавляющий эффект флуоксетина (10 мг/кг) на самоввёдение d-амфетамина (60 мкг/кг). Повреждения, вызванные 5,7-ДГТ, также не повлияли на подкрепляющие свойства с/-амфетамина (120 мкг/кг) в более длинных восьмичасовых сессиях. Помимо этого, изучали характеристики самовведения d-амфетамина, который подавали в прогрессивном ре-

жиме подкрепления, когда ранги ответа повышались за каждую удачную инфузию d-амфетамина. Оказалось, что число «заработанных» инфузий у крыс с разрушенной серотонинергической системой не отличалось от числа инфузий контрольных крыс при всех испол ьзованных дозах d-амфетамина (7,5-60 мкг/кг). Реакции самовведения крыс экспериментальной и контрольной групп не различались и в серии экспериментов со спонтанной выработкой реакции самовведения низких доз d-амфетами-на (10 и 30 мкг/кг).

О. Lehmann и др. (2000) исследовали эффекты острого введения амфетамина (1 мг/кг внутрибрю-шинно) на двигательную активность крыс после введения 5,7-ДГТ (4 мкг на сторону) в проводящие пути свода мозга и в поясной пучок, соединяющие гиппокамп с лимбической системой, и после его введения в дорсальное и медиальное ядра шва (10 мкг). У контрольных животных, так же как и у крыс с повреждениями ядер шва, амфетамин вызвал повышение общей активности крыс, длящееся около двух часов. У крыс с повреждением проводящих путей свода и поясного пучка этот эффект отсутствовал. Повреждение ядер шва снизило уровень 5-НТ до 50% в дорсальном гиппокампе, до 75% в вентральном гиппокампе и до 58% в лобно-теменной коре. Повреждение волокон свода и поясного пучка снизило уровень 5-НТ до 50, 61 и 25% в этих регионах соответственно. В лобно-теменной коре уровни ДА были снижены у крыс с повреждениями ядер шва (-27%) и проводящих путей, соединяющих гиппокамп с лимбической системой (-65%). Таким образом, было показано, что серотонинергическая денервация гиппокампа с помощью инъекций 5,7-ДГТ в его афферентные и эфферентные проводящие пути предотвращает стимулирующие эффекты амфетамина на локомоторную активность крыс. Этот эффект, возможно, связан со снижением дофамин-ергического тонуса в лобно-теменной коре.

L. М. Sena и др. (2003) изучали поведение крыс в приподнятом Т-образном лабиринте и в тесте «свет-темнота» через 14 дней после селективного разрушения серотонинергических нейронов дорсального шва с помощью 5,7-ДГТ. За день до тестирования крыс знакомили с одним из открытых рукавов лабиринта. Оказалось, что у животных экспериментальной группы нарушилось торможение избегания (анксиолити-ческий эффект), тогда как избегание открытого рукава усилилось (анксиогенный эффект). Характеристики перехода «свет/темнота» не изменились.

Синдром серотониновой недостаточности. Модель серотониновой недостаточности имеет практическое приложение не только в целях изучения механизмов, лежащих в основе аддикции, но также в целях изучения самого синдрома серотониновой недостаточности. По данным публикации А. П. Симоненкова-и В. Д. Федорова (1997) карци-ноидный синдром,: при котором повышен уровень 5-НТ в крови, сопровождается диареей, гиперемией кожных покровов (то есть повышением активности

гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и микроциркуляторного русла), тромбоцитозом. Возникновение серотониновой недостаточности вне ЦНС в клинической практике будет реализовываться через симптомокомплексы функциональной кишечной непроходимости и/или сосудистой недостаточности, нарушения микроциркуляции, основой которых является нарушение сократительной способности гладких мышц. 5-НТ и его рецепторы поддерживают функционально-морфологическую целостность тромбоцитов (гиперсеротонинемия ведет к тромбоцитозу, гипосеротонинемия — к тромбо-цитопении) [Меньшиков В.В. и др., 1972; Симонен-ков А.П., 1992]. В ЦНС серотониновая недостаточность проявляется в виде нарушения ее основной функции — сознания [Сергеев П.В. и др., 1996; Си-моненков А.П., 1992 и др.]. В клинической практике острая серотониновая недостаточность возникает при отравлении психотропными и другими лекарственными препаратами (ампициллин, гентамицин, анестетики, гидрокортизон и т. д.). Антагонистическим действием по отношению к 5-НТ обладаюттак-же экзо- и эндотоксины, физиологические и патологические метаболиты и другие химические вещества [Меньшиков В.В. и др., 1972; Пидевич И.H., 1977]. Клинически абсолютная серотониновая недостаточность проявляется в виде ДВС-синдрома, основные симптомы которого обусловлены фармакологическим взаимодействием свободного гемоглобина и миоглобина с серотониновыми рецепторами тромбоцитов и гладких мышц.

А.П. Симоненков и В.Д. Федоров (1997) различают две формы острой серотониновый недостаточности: относительную и абсолютную. При относительной серотониновой недостаточности выработка и транспортировка 5-НТ в организме практически не нарушена, но при появлении в организме антагонистов 5-НТ нарушается его взаимодействие с рецепторами, приводящее к нарушению функции тех органов и систем, в которых эти рецепторы расположены. Экзогенное введение 5-НТ, восполняя относительную недостаточность 5-НТ, нормализует функцию органов и систем, имеющих блокированные рецепторы к 5-НТ. Этим и объясняется высокая эффективность 5-НТ, например, снижение летальности более чем в 2 раза при отравлении психотропными препаратами [Симоненков А.П., 1992].

Относительная серотониновая недостаточность в тех случаях, когда продолжается нарушение сократительной активности гладкой мускулатуры, то есть нарушение микроциркуляции, с появлением в крови свободного гемоглобина и миоглобина, с возникновением тромбоцитопении, может переходить в абсолютную серотониновую недостаточность. Тромбоцитопения приводит к нарушению микроциркуляции, тканевой гипоксии серотонин-проду-цирующих клеток и снижению выработки 5-НТ. Для устранения (лечения) абсолютной серотониновой недостаточности в комплексе лечебных мероприятий параллельно с введением 5-НТ необходимо уда-

лять из кровяного русла или связывать белками свободный гемоглобин и миоглобин, предотвращая разрушение тромбоцитов и сохраняя транспортную систему доставки 5-НТ к его рецепторам гладких мышц, препятствуя тем самым развитию тканевой гипоксии различных органов и систем, включая се-ротонинпродуцирующие клетки.

Хроническая серотониновая недостаточность возникает при старении организма и при различных патологических состояниях, сопровождающихся появлением в организме в течение длительного времени относительно небольших доз антагонистов 5-НТ. Возрастная ангиопатия и как пример ускоренного старения — диабетическая ангиопатия, сопровождается патологическими изменениями (деградацией) серотониновых рецепторов гладких мышц и развивающейся на этом фоне хронической серотониновой недостаточностью.

А. П. Симоненков и В. Д. Федоров (1997), сравнивая синдром серотониновой недостаточности и интоксикационный синдром, высказывают предположение о том, что такое нечеткое понятие, как интоксикационный синдром, начинает приобретать конкретные очертания синдрома серотониновой недостаточности, и утверждают, что серотониновые рецепторы являются теми самыми «рецепторами токсичности», поиск которых был ранее безуспешен.

УЧАСТИЕ МОНОАМИНОВ В СТАНОВЛЕНИИ ПОДКРЕПЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ МОЗГА В ОНТОГЕНЕЗЕ.

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ И МЕХАНИЗМОВ ПОДКРЕПЛЕНИЯ В ОНТОГЕНЕЗЕ

В процессе индивидуального развития имеются критические периоды, когда повышена чувствительность развивающегося организма к воздействию повреждающих факторов внешней и внутренней среды. В период раннего индивидуального развития, когда происходит ускоренное развертывание генетической программы и бурное развитие головного мозга, особенно сильны эффекты стресса. В.эти «критические периоды» его развития гормоны и нейромедиаторы детерминируют экспрессию генома в нейронах ЦНС, что в последующем сохраняется в течение всей жизни. В раннем онтогенезе организм особенно чувствителен к неблагоприятным влияниям среды, и даже относительно слабые воздействия, не вызывающие видимых морфологических повреждений, нередко сопровождаются длительными, а порой и постоянными нарушениями нейроэндокринной регуляции физиологических функций и различных типов поведения [Онтогенетические..., 1990].

Выделяют несколько критических периодов развития. У человека такими наиболее уязвимыми периодами являются: 1) время развития половых кле-

ток — овогенез; 2) момент слияния половых клеток — оплодотворение; 3) имплантация зародыша (4-8-е сутки эмбриогенеза); 4) формирование зачатков осевых органов (головного, и спинного мозга, первичной кишки) и формирование плаценты (3-8-я неделя развития); 5) стадия усиленного роста головного мозга (15-20-я неделя); 6) формирование функциональных систем организма и дифференцирование мочеполового аппарата (20-24-я неделя пренатального периода); 7) момент рождения ребенка и период новорожденности — переход к вне-утробной жизни (метаболическая и функциональная адаптация); 8) период раннего и первого детства (2 года — 7 лет), когда заканчивается формирование взаимосвязей между органами, системами и аппаратами органов; 9) подростковый возраст. Одновременно с быстрым ростом органов половой системы активизируется эмоциональная деятельность [Са-пин М.Р. и др., 2000]. Кроме того, к критическим периодам развития человека относят период полового созревания и период угасания половой функции.

Учение о критических периодах индивидуального развития организмов, зародившееся в середине прошлого века, было наиболее подробно разработано П. Г. Светловым [Светлов П.Г., 1960; Пучков

В.Ф., 1993]. В понятии «критический период» заложен глубокий биологический смысл. В это время определяется судьба развития зачатка, и, возможно, формирование патологии под влиянием повреждающих агентов. В течение таких периодов происходит детерминация морфогенезов, повышается чувствительность к действию факторов среды и снижается способность к репарациям, что обусловливает формирование пороков развития. В пренатальном периоде каждый зачаток проходит один или несколько критических периодов. Вслед за каждым из них происходят генетически детерминированные процессы дифференцировки клеток и тканей, рост закладок органов в ходе последующего онтогенеза.

П.Г. Светлов рассматривал факторы внешней и внутренней среды как первое звено, запускающее морфогенетические процессы. Эмбриологический смысл критических периодов заключается в том, что в течение этого времени осуществляется детерминация соответствующих этапов развития. Роль высокой чувствительности эмбрионов во время критических периодов заключается в повышении восприимчивости организма к действию факторов, обеспечивающих осуществление его наследственных потенций в онтогенезе. Это дало основание П.Г. Светлову полагать, что онтогенез представляет собой реактивный процесс. Им были подробно изучены на грызунах два критических периода. Первый предшествует имплантации зародыша, и в ходе его отмечена наиболее частая гибель зародышей после разнообразных воздействий. После второго — имплантационного — периода, когда формируются зачатки органов, наблюдается наибольшая частота пороков развития [Светлов П.Г., 1960; Пучков В.Ф., 1993; Хожай Л.И., 1999]. Приведенные взгляды

П.Г. Светлова служат основой для понимания патогенеза эмбриопатий. Вместе с тем теория критических периодов является продуктивной при изучении механизмов эмбриогенеза и, в частности, формирования головного мозга.

Последующие исследования показали, что особенно велика связьнарушений, возникающих в критические периоды,'с появлением в постнатальном онтогенезе неврологических и интеллектуальных расстройств, вероятно, потому, что репаративные процессы в ЦНС значительно ниже, чем в других системах организма. Некоторые исследователи [Sparkes R.S. etal., 1972; Towfighi J. etal., 1997] рассматривают критический период развития ЦНС как непрерывный, начинающийся с ранних стадий онтогенеза и не завершающийся полностью к моменту рождения. Это связывают с тем, что каждый из многочисленных составляющих ЦНС элементов проходит свои этапы повышенной чувствительности к повреждениям, и'эти этапы сменяют друг друга в течение всего времени развития эмбриона. Воздействия ряда факторов в это время существенным образом влияет на последующее становление разнообразных форм высшей нервной деятельности.

Критические периоды развития ЦНС насыщены «спуртами» многообразных клеточных и тканевых процессов [Гармашева Н.Л., 1988], которые до настоящего времениюстаются малоизученными. Несмотря на признание факта высокой ранимости нейрональных структур в эмбриогенезе, отсутствуют данные о том, в.какой временной период развития, под влиянием какого фактора измененной внутренней или внешней среды модифицируется тот или иной морфогенетический процесс [Кассиль В.Г. и др., 2000].

Н.Л. Гармашева и H.H. Константинова в своей монографии (1985) подробно рассматривают критические периоды формирования различных нервных структур. Авторы отмечают, что эти этапы развития характеризуются высоким темпом размножения клеток и синтеза белков, в том числе и органоспецифических. Период наивысшего напряжения характеризуется английским словом «спурт» (spurt), что означает «внезапное резкое усиление, рывок». Понимание критических периодов развития мозга возможно только на основе современных представлений о морфологическом созревании различных мозговых структур. В развитии мозга прослеживаются стадии, в которых преобладают следующие процессы: размножение зародышевых клеток и образование из них нейробластов; миграция нейробластов из зародышевых слоев в места, предназначенные им в структуре зрелого мозга, где они оседают; созревание нейронов, включающее разрастание дендритов и синаптогенез; образование глиальных клеток; миелинизация. Глия интенсивно развивается позднее нейронов, и еще позднее происходит миелинизация, которая лишь начинается до рождения и осуществляется главным образом после него. Спурты развития глии, дендри-

тов и синапсов начинаются примерно с 25-й недели беременности и продолжаются после рождения. Степень разветвления дендритов в коре головного мозга через 3 мес после рождения больше, чем при рождении, а между 6-м и 15-м месяцами дендриты увеличиваются в размерах, но не в числе. Увеличение их размеров с двухлетнего возраста продолжается более медленно [Ruiz-Marcos A. et al., 1981], однако число синапсов на нервную клетку к этому времени уменьшается. После семилетнего возраста наблюдается постепенная утрата нервных клеток и синапсов.

В перинатальном периоде наблюдается быстрое увеличение размеров мозга не только за счет роста аксонов и дендритов и образования синапсов, но также вследствие интенсивного увеличения числа олигодендроглиапьных клеток и покрытия их миелином. В этот период возникает существенное отличие серого вещества мозга от белого, в котором происходит интенсивная миелинизация.

Биохимическое развитие мозга характеризуется быстрым синтезом липидов. Для нервной ткани характерно высокое содержание гликосфинголипидов (цереброзидов, ганглиозидов и др.). Ганглиозиды находятся преимущественно внутри нейронов, а цереброзиды — в миелине. В клетках мозга много липидов простых (холестерол, жирные кислоты) и сложных (фосфолипиды, гликолипиды и др.). Химический спурт мозга человека начинается после 32-й недели беременности, что относится не только к более специфическим для мозга липидам — ганг-лиозидам и плазмалогенам, но и к менее специфическим общим мембранным липидам — фосфолипидам и холестеролу. Спурт продолжается и после рождения [Martinez М. et al., 1979]. Быстрое увеличение содержания липидов в мозгу человека происходит с 32-й до 45-й недели от начала беременности, то есть при своевременном рождении до 5-недельного возраста после рождения.

Миелинизация начинается в стволе мозга и достигает полушарий к концу беременности. Моторные нервы миелинизируются только после рождения [Page Е. et al., 1981]. В вегетативных нервах миелинизация отстает — численный рост миелиновых волокон в них продолжается 8-10 лет [Абдуллаев М.С. и др.,1981].

После 32-й недели беременности происходит спурт развития сосудов коры и белого вещества мозга. Даже если до этого времени плод развивался нормально, стрессовое влияние родов и перехода к внеутробной жизни может быть повреждающим фактором, достаточным для того, чтобы вызвать кровоизлияния в мозг. Их можно рассматривать как важную причину неврологических осложнений у выживших детей.

Наиболее изучены неблагоприятные последствия изменения созревания коры мозга в конце беременности, когда масса его быстро увеличивается за счет образования дендритов, синапсов и миелина, то есть за счет созревания нейронов и

развития интегральной функции ЦНС. В это же время уязвим и быстрорастущий мозжечок. Такие наблюдения сделаны в различных условиях, в частности, при плацентарной недостаточности [Гармашева Н.Л., Константинова H.H., 1985].

В Институте физиологии им. И. П. Павлова РАН было исследовано влияние различных факторов на протекание гистогенетических процессов в эмбриональной нервной ткани. Использовали механическое и радиационное повреждение, иммунную реакцию, ограничение афферентного притока, изменение среды микроокружения. Оказалось, что в одних случаях реакция ограничивается снижением пролиферативной активности нейроэпителиальных клеток — предшественников всех типов нейроци-тов, а также астроглии, в других — имеет место неизвестная ранее реорганизация всего нейроэпителиального пласта с образованием характерных скоплений нейроэпителиальных клеток в виде розеток [Кассиль В.Г. и др., 2000].

Эта находка привлекла внимание, поскольку она отражает разную чувствительность клеток единого герминативного слоя, разную реактивность его участков и, как показали исследования, приводит к дезорганизации еще одного базисного гистогенети-ческого процесса — миграции клеток к генетически детерминированным участкам развивающегося мозга. В результате формируются абнормальные структуры. В частности, в развивающемся впоследствии неокортексе утрачивается присущая ему четкая слоистость, дезорганизуются характерная группировка и соотношение разных типов нервных и глиальных клеток в различных слоях [Кассиль В.Г и др., 2000].

Имеющиеся на сегодняшний день морфологические данные о послойной группировке определенных типов нервных клеток коры мозга способствуют установлению физиологических механизмов ее учас-*тия в регуляции многочисленных функций. Малейшая дезорганизация цитоархитектоники и нарушение соотношения типов клеток в формированиях мозга сочетаются с изменением физиологических характеристик межнейронных взаимодействий и сопутствуют проявлениям целого ряда нервных и психических расстройств. Так, для болезни Альцгеймера характерно выпадение определенного типа нейронов в цитоархитектонических слоях неокортекса.

В. Г Кассиль и др. (2000) предполагают, что в основе этого процесса может лежать отмеченная ими разная чувствительность нервных клеток, производных соответствующих участков нейроэпителия, к действию повреждающих экзогенных факторов.

Формирование мозга определяет поведенческие особенности организма. Под поведением понимают форму жизнедеятельности, которая изменяет вероятность и продолжительность контакта с внешним объектом, способным удовлетворить имеющуюся у организма потребность. Поведение складывается из врожденных и приобретенных форм и является комплексом реакций организма, имеющих адаптивный характер. В процессе индивидуального развития на-

блюдается эпигенетический характер связи, то есть каждая стадия развития создает основу для следующей стадии, но не предопределяет ее.

Изучение нейронных механизмов интегративной деятельности мозга привело к открытию командных нейронов — клеток, запускающих сложные программы поведения и не являющихся мотонейронами. Под командным нейроном подразумевается нервная клетка или их группа, инициирующая или решающим образом модулирующая сложную видоспецифическую последовательность поведения, программируемую генетически. Активация командного нейрона вызывает соответствующий поведенческий акт, а не одиночное движение. Удаление командного нейрона или их группы приводит к исчезновению данной формы поведения [Соколов Е.Н. и др., 1975].

Созревание отдельных клеточных единиц и их популяций происходит гетерохронно. При слабом развитии межнейронных связей это неизбежно приводит к разобщенности отдельных элементов, поэтому включение их в единую интеграцию требует дополнительных механизмов. Именно эту функцию и несут, очевидно, командные нейроны.

Согласно теории П. К. Анохина (1948), консолидация (объединение) гетерохронно созревших клеточных элементов в единую интеграцию является ключевым этапом системогенеза. Для сегментарного аппарата движений суть этого процесса заключается в том, что при консолидации нисходящие пути постепенно устанавливают синаптические связи выборочно для отдельных моторных нейронов спинномозговых сегментов. Этим самым создаются условия, при которых сложившиеся до того на сегменте отношения радикально изменяются. Компоненты, которые имели определенную последовательность в развитии, могут вопреки своему различному возрасту поменяться местами в функциональной системе. Таким образом, процесс консолидации заключается не только в объединении отдельных элементов, но и в избирательности этого, процесса, обеспечивающего преимущество в развитии отдельных структур или их взаимодействий. Если рассмотреть этот принцип в свете представлений о командных нейронах, то можно придти к выводу, что феномен консолидации есть формирование командных влияний со стороны первичных ^интеграторных центров на исполнительный аппарат развивающихся функциональных систем [Шулейкина К.В., 1985].

В целях выявления критического возраста для формирования первичной моторной коры у крыс

А.Б. Вольнова и М.Б. Иванова (2002) провели картирование фронтальных отделов неокортекса (в области, ростральнее брегмального шва) в возрасте от первых суток жизни до 1,5 мес методом внутри-корковой миостимуляции, оценивая характер наблюдаемых двигательных реакций.

В период новорожденности, который длится от рождения до 10-х сут жизни, миостимуляция была неэффективной, ЧТО связано, ПОтВИДИМОМу, с отно-

сительной незрелостью клеточных элементов неокортекса и слабой миелинизацией проводящих путей [Joosten Е.А. et al., 1989]. К 10-11-м сут заканчивается определенный-этап морфологической диф-ференцировки неокортекса [Максимова Е.В., 1990]. К 10-м сут происходит прорастание немиелинизиро-ванных волокон кортикоспинального тракта [Joosten Е.А. et al., 1989]. '

Крысята в возрасте от 10 до 20 сут жизни проявляли незрелый инфантильный характер организации моторных представительств. По достижении животными возраста 3 нед характер и процентный состав двигательных реакций изменился и начал соответствовать представлениям о моторной коре взрослых крыс. С этим согласуются данные о завершении к

20-м сут постнатального развития процесса миели-низации кортикоспинальных путей, по крайней мере; до.торакального уровня спинного мозга [Joosten Е.А. et al,, 1989]. Авторы исследования заключают, что трехнедельный возраст является критическим для формирования первичной моторной коры у крыс [Вольнова А.Б., Иванова М.Б., 2002].

О.П. Тимофеева (1989) изучала роль норадренер-гической и дофаминергической медиаторных систем мозга в формировании спонтанной двигательной активности. Крысятам в возрасте 3-хдней вводили агонист 2-адренорецепторов клонидин и стимулятор рецепторов дофамина апоморфин. Клонидин увеличил аутогенную двигательную активность, тогда как апоморфин слегка ее снизил. Автор предполагает, что на ранних стадиях.онтогенеза существует двойная регуляция аутогенной активности — стимулирующие норадренергические механизмы и ингибирующие дофаминергические влияния.

Подкрепление и онтогенез. Интерес представляет изучение формирования феномена подкрепления в онтогенезе. Обзорная статья G.A. Barr и Т. Lith-gow (1986) посвящена этому феномену у новорожденных крыс. Было показано, что новорожденные крысы способны запоминать новые стимулы во время кормления-материнским молоком. Крысята впоследствии предпочитают пищу, которую потребляла их мать [Galef B.G. Henderson P.W., 1972; Bronstein P.M. et al., 1975], а также новые обонятельные стимулы, совпадавшие по времени с кормлением крысят [Brake S.C., 1981]. Исследования показали, что трех- и семидневные крысята отвечали на стимуляцию медиального пучка переднего мозга, а также на стимуляцию других участков переднего мозга, включая добавочное ядро, лобную кору, ядро ложа терминальной полоски и пириформную кору [Llthgow Т., Barr G.А., 1980; Moran Т.Н. et al., 1981].

Фармакологические исследования доказали активность амфетамина и, возможно, наличие его подкрепляющих свойств у новорожденных крыс. Крысята проявляли интерес к соску матери, лишенному запаха, необходимого для привлечения крысят, при предъявлении крысятам обонятельного стимула, который до этого предъявляли одновременно с введением амфетамина или поглаживани-

ем [Pederson P.E. etal., 1982]. Предполагают, что активирующие воздействия, в том числе и амфетамин, служат в качестве подкрепляющих стимулов для новых запахов. Амфетамин также увеличивает потребление молока у молодых крысят в обычных условиях [Leshem М., 1981].

Несмотря на то, что нейрохимическая основа этих поведенческих эффектов амфетамина до конца не изучена, известно, что препарат в столь раннем возрасте способен активировать нигростриатную дофа-минергическую систему [Horwitz J. et al., 1982].

G.A. Barr и T. Lithgow (1986) показали, что у трех-и десятидневных крысят амфетамин (1 и 5 мг/кг) и кокаин (10 и 30 мг/кг) при их внутрибрюшинном введении усиливали ответ на электрическую стимуляцию, когда электроды были расположены в добавочном ядре, медиальном пучке переднего мозга, обонятельном бугорке, диагональной полоске Брока, бледном шаре и переднем обонятельном ядре.

Подкрепляющее действие этих веществ было более выражено в передних отделах мозга, чем в задних, например, в медиальном пучке переднего мозга, латеральной преоптической зоне и в гипоталамусе. Большая чувствительность передних отделов медиального пучка переднего мозга по сравнению с задними отделами была показана и у взрослых животных [Stark Р. et al., 1969]. Головной мозг развивается в каудально-ростральном направлении, однако мезолимбико-кортикальная дофамин-ергическая система является относительно зрелой уже у .трехдневных крысят. Активность тирозингид-роксилазы в области вентральной покрышки, являющейся источником этих дофаминергических проекций, составляет около 75% от активности этого фермента взрослых животных, а в лобной и пре-фронтальной коре дофаминергические проекции достаточно сформированы уже при рождении [Loren Letal., 1976; SchmidtR.H. etal., 1982]. Вотличие от этого дофаминергические проекции полосатого тела и поясной коры созревают позднее [Coyle J.T., Campochiaro P., 1976; Loren I. etal., 1976].

У трехдневных крысят амфетамин выявлял свои подкрепляющие свойства в более низких дозах при стимуляции добавочного ядра. Учитывая то, что са-мостимуляция этого ядра может быть чувствительной к температуре окружающей среды [Lithgow Т., Barr G.A., 1984] и то, что у крысят обучение является зависимым от температуры [Johanson I.B., Hall W.G.,

1982], возможно, что добавочное ядро играет одну из главных ролей в механизмах подкрепления у новорожденных.

У половозрелых крыс первичные поведенческие эффекты амфетамина связывают с увеличением высвобождения, блокадой обратного захвата катехоламинов и с ингибированием моноаминоксидазы [Sulser F, Sanders-Bush E., 1971], а в более высоких дозах (в частности, 5 мг/кг) и с усилением серотонин-ергических влияний [Fuxe K., Ungerstedt U., 1970]. Низкие дозы амфетамина (0,5 мг/кг), активизирующие реакцию самостимуляции у взрослых крыс

[Anderson J.L. etal., 1978и мн. др.], не повышают уровень НА и ДА у однодневных и семидневных крысят [Phelps С.Р et al., 1982], что, возможно, происходит из-за более низкого исходного уровня катехоламинов у новорожденных крыс или из-за необходимости участия серотонинергической системы в подкрепляющих механизмах мозга крыс в этом возрасте.

Исследования S.J. Cheslock и др. (2001) показали, что подкрепляющие свойства этанола присутствуют у крыс уже в период новорожденное™. С использованием техники суррогатного соска автор показал, что у самок более выражено обонятельные подкрепляющие свойства низких доз этанола, тогда как у самцов— высоких доз.

Очевидно, что становление подкрепляющей системы в онтогенезе связано с формированием основных нейрохимических систем головного мозга. Это требует специального обсуждения в данном обзоре.

СТАНОВЛЕНИЕ МОНОАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА В ОНТОГЕНЕЗЕ

Развитие нервной системы представляет собой сложнейшую цепь последовательных взаимосвязанных событий, включающих пролиферацию, миграцию, дифференцировку и гибель клеток, процессы роста нервных отростков, синаптогенез, формирование клеточных агрегатов и стабилизацию нервных связей. В их основе лежит проявление специфического генотипа, выражающегося в смене синтеза определенных белков и проводящего к образованию различных типов нервных клеток и к сложнейшим морфогенетическим процессам. Ведущую роль в дифференцировке нервной системы играют различные формы межклеточного взаимодействия — процессы индукции узнавания и адгезии, которые определяют детерминацию потенций нейроэпителиальных клеток, направленный рост аксонов и образование специфических нервных связей.

При изучении структуры развивающихся нейронов удается выявить некоторые различия цитоплазмы развивающихся нейронов, обусловленные гете-рохронностью их созревания. В разных отделах нервной системы нейроны не только мигрируют, но и созревают с различной скоростью. В большинстве структур это, по-видимому, связано с возникновением специальных эмбриональных приспособлений или с различием во времени функционального созревания определенных групп нейронов [Шулейки-наК.В., 1985].

Большое значение в адаптивных реакциях плода в периоде до развития нервной регуляции процессов имеют биогенные амины. Катехоламинергиче-ские и серотонинергические системы в мозгу крыс развиваются различно у самцов и самок. У взрослых самок синтез и метаболизм этих систем более выражен. Полагают, что моноаминергические ней-

роны участвуют в донервной функции мозга. В период, когда еще нет гематоэнцефалического барьера, моноамины внемозговой природы могут достигать ЦНС. В донервный период развития плода некоторые органы бывают функционально активны-¡ ми и способными к реакциям на стрессовые воздействия, что объясняют наличием в них моноаминов. Так, у крыс развитие нервной передачи в мозговом слое надпочечников происходит лишь после рожде-| ния, но еще до установления иннервации незрелые надпочечники способны на физиологические реакции при стрессовых воздействиях [Parvez H., Par-vez S., 1980]. Обратная связь между гипоталамусом и эндокринными железами устанавливается для многих гормонов еще до рождения. С 12-13-й недели беременности уже возможна функция оси гипо-физ-наДпочечники. На основании экспериментальных данных G. Dorner развивает мысль о том, что развитие любых гипотапамических центров в критический период их развития зависит от содержания в крови плода тех веществ, регуляция содержания которых будет потом производиться этими центрами [Гармашева Н.Л., Константинова H.H., 1985].

«Закрытие» гематоэнцефалического барьера у крысы происходит только после рождения. У человека функциональное созревание гематоэнцефалического барьера относится к концу I и началу II триместра беременности [BtadburyM., 1983].

М.В. Угрюмов [Ugrumov M.V., 1997] в своей обзорной публикации, касающейся онтогенеза моно-аминергическихсистем гипоталамуса, указывает на то, что гипотапамические, катехоламинергические и серотонинергические системы развиваются синхронно. Становление этих систем начинается с возникновения дофаминергических нейронов в гипоталамусе и серотонинергических нейронов в ядре шва задолго до рождения. Более того, некоторые гипо-таламические нейроны плода и молодой крысы частично экспрессируют фенотипические черты 5-НТ: специфический захват 5-НТ и его синтез из 5-гид-рокситриптофана. Дифференциация моноаминер-гических нейронов проявляется в экспрессии специфических ферментов и синтеза моноаминов, а также в начале специфического захвата моноаминов и стимулированного калием их высвобождения. В процессе дифференцировки моноаминергиче-ские нейроны посылают аксоны к нейронам-мишеням, к системе гипофизарной портальной циркуляции, к третьему желудочку и аденогипофизу с последующим возникновением специализированных контактов — аксовазальных, аксовентрикулярных и аксогландулярных синапсов. Гипотапамические катехоламины и 5-НТ первично образующиеся в эмбриогенезе, контролируют экспрессию фенотипа нейронов-мишеней: генную экспрессию, специфический синтез, захват и высвобождение, аксональный рост и т. д. Становление моноаминергических систем гипоталамуса, в свою очередь, находится под контролем самих моноаминов (ауторегуляция) и гормонов периферических эндокринных желез

(андрогенов). Автор полагает, что значительно меньшую роль в дифференцировке моноаминергических нейронов играют материнские и плацентарные нейрогуморальные факторы.

P. Restani и др. (1990) изучали содержание ДА, 5-НТ и их метаболитов в хвостатом ядре крысят от рождения до 30-го дня жизни. Уровень ДА постепенно нарастал за весь исследованный период, тогда как содержание его метаболитов, дигидроксифенил-уксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГМК) кислоты резко увеличилось только после 9-го дня жизни. В момент рождения уровень 5-НТ составлял 50% от его уровня в ювенильном периоде; содержание его метаболита, 5-.гидроксииндолуксксной кислоты (5-ОИУК) значительно возросло после 6-го дня жизни. Половых различий в онтогенезе этих нейро-медиаторных систем выявлено не было. Данные свидетельствуют о незрелости дофаминергической и серотонинергической систем в хвостатом ядре при рождении.

Были проведены исследования особенностей содержания моноаминов в скорлупе (putamen) мозга человека в различные возрастные периоды. В дофаминергической системе были выявлены различия по полу: у женщин был ниже уровень ДА, но выше уровень ДОФУК, а также соотношение ДОФУК/ДА, чем у мужчин. В серотонин- и норадрен-ергической системе половых различий выявлено не было. Возрастную динамику содержания моноаминов изучали у трех возрастных групп людей: 1) 0-9,9 лет;

2) 10-59,9 лет; 3) 60 лет и старше. После первой декады жизни было обнаружено повышение уровня 5-НТ, снижение уровня 5-ОИУК и соотношения 5-ОИУК/5-НТ. Изменения в дофаминергической системе выявили при старении: снизился уровень ДА и повысилось соотношение ГМК/ДА. Содержание ДОФУК, ГВК, соотношение ДОФУК/ДА, а также уровень НА не менялись [Konradi С. et al., 1992].

Дофамин. Основным источником продукции ДА в головном мозгу является гипоталамус и черная субстанция. ДА гипоталамуса участвует в нейроэндокринной регуляции: во-первых, ДА в качестве нейротрансмиттера контролирует секреторную активность пептидергических нейронов-мишеней; во-вторых, он играет роль нейромодулятора, регулируя выделение нейрогормонов из соседних пептидергических аксонов в срединном возвышении; и, в-третьих, ДА как нейрогормон поступает по гипофизарной портальной системе циркуляции в переднюю долю гипофиза и ингибирует секрецию пролактина [Ugrumov M.V. 1994, 1997].

Дифференцировка дофаминергических нейронов гипоталамуса крысы проходит четыре этапа:

1) образование нейронов из нейроэпителиальных клеток предшёственников после прекращения их пролиферации (12-й—16-й дни эмбриогенеза) [Balan I. etal., 1996];

2) экспрессия их специфического фенотипа, созревание механизмов переноса ДА через мембрану — специфического обратного захвата и выделе-

ния в ответ на деполяразацию мембраны (13-й-16-й день) [Ugrumov M.V., 1989];

3) их выселение в места окончательных закладок и прорастание аксонов к нейронам-мишеням, но, в основном, в циркумвентрикулярные органы, лишенные гематоэнцефалического барьера [Ugrumov М. V., 1989];

4) афферентная иннервация дофаминергических нейронов, одним их проявлений которой является синаптогенез. Синаптогенез начинается в конце пренатального периода с формирования незрелых синаптических контактов — «пресинапсов» с дофамин-ергическими нейронами. После рождения на смену пресинапсам приходят сначала симметричные, а затем и асимметричные синапсы. Развитие афферентной иннервации в постнатальном периоде идет по пути усложнения синаптической организации как со стороны пресинаптического звена — образования множественных активных зон в пределах одной пре-синаптической терминали, так и по пути усложнения постсинаптического звена — образования шипиков на дендритах дофаминергических нейронов. Одновременно увеличивается плотность иннервации этих нейронов, что, например, проявляется в образовании нескольких синапсов несколькими пресинапти-ческими терминалями на одном дендрите или даже на одном шипике [Ugrumov M.V., 1994].

Показано, что экспрессия специфического фенотипа дифференцирующимися дофаминергиче-скими нейронами аркуатного ядра высоко детерминирована генетически и практически не зависит от плацентарных, материнских и специфических эмбриональных факторов [Угрюмов М.В., 1998].

Норадреналин. К.В. Шулейкина (1985) в своей обзорной работе заключает, что по одним показателям (формирование синапсов) норадренергическая система крысы созревает к моменту рождения. По другим (формирование рецепторов) — к 3-й неделе постнатальной жизни, а по третьим (формирование ферментативной системы и содержания норадрена-лина) — более чем через месяц после рождения.

Серотонин. Наличие 5-НТ в ЦНС было установлено впервые В.М. Twarog и I.H. Раде (1953) с помощью биохимических методов и затем позднее подтверждено флюорометрическими измерениями

D.F. Bogdansky и др. (1956). Определение местонахождения 5-НТ в нейронах стало возможным, когда A. Dahlstrom и К. Fuxe (1964) и О. Eranko (1967) стали использовать метод вызванной формальдегидом флюоресценции и заложили основы нейрохимического картирования центральной моноаминерги-ческой системы.

Показано, что формирование в онтогенезе различных компонентов серотонинергической системы протекает в два этапа. Первый характеризуется ранней дифференцировкой серотонинергических нейронов, быстрым прорастанием их аксонов в передние отделы мозга, формированием ферментативной системы, обеспечивающей синтез медиатора, увеличением содержания 5-НТ в ткани мозга, созре-

ванием первых серотониновых рецепторов. Этот этап заканчивается к моменту рождения, и в течение первых дней постнатальной жизни перечисленные показатели не претерпевают изменений. По-видимому, на этой стадии развития серотонинергическая система не участвует в синаптической передаче.

Наиболее существенными факторами следующей фазы развития серотонинергической системы является быстрое увеличение в течение второй недели числа серотонинергических рецепторов, установление основной массы синаптических контактов, наличие реакций нейронов на раздражение серотонинергических путей. Именно в этот период 5-НТ начинает выполнять функцию нейропередатчика в синапсах. Основное значение серотонинергической системы в раннем онтогенезе заключается в регуляции тормозных процессов [Шулейкина К.В., 1985].

Онтогенез серотонинергических ядер в стволе головного мозга. К концу 1980-х гг. в головном мозгу было обнаружено 9 серотонинергических ядер, 6 из которых образуются за счет слияния и 3 остаются двухсторонними за все время онтогенетического развития среднего мозга, моста и продолговатого мозга [Levitt P. et al., 1978]. В ряде работ описано становление серотонинергической системы в эмбриональном периоде развития [Levitt Р. et al., 1978; Lidov H.G. et al., 1982; Wallage J.A. et al., 1982, 1983]. M. Petko и др. (1987) изучали онтогенез этой медиаторной системы у крыс в эмбриогенезе, раннем возрасте и в половозрелом состоянии с помощью иммуноцитохимического метода.

Шестнадцатидневный эмбрион. На границе среднего мозга и моста были видны овальные и округлые иммунореактивные перикарионы в субвентрикуляр-ной зоне с обеих сторон пластины основания. Часть клеток из субвентрикулярной зоны, по-видимому, мигрировало в вентральном направлении. Группа рассеянных иммунореактивных нейронов была обнаружена по обе стороны шва как в среднем мозгу, так и в области моста. Многие из этих клеток мигрируют в латеральном направлении, а большое количество вытянутых, веретенообразных клеток определяется в обеих сторонах вентральной части продолговатого мозга. Объединение клеток в ядра, по-видимому, еще не началось.

Девятнадцатидневный эмбрион. Наибольшее число иммунореактивных перикарионов было найдено в базальной части ствола мозга. На этой стадии развития начинается объединение серотонинергических нейронов в группы. V-образная формация из этих клеток появляется в дорсальной части двухсторонних клеточных колонн за счет перемещения клеток, располагающихся вентрально по направлению к средней линии. Эта группа клеток является примордиальным задним ядром шва (nucleus raphe dorsalis). В вентральной части моста в это время можно различить примордиальное большое ядро шва (nucleus raphe magnus).

Новорожденные крысы. Примордиальное заднее ядро шва приобретает Т-образную форму на гра-

нице среднего мозга и моста. Его структура не гомогенна, ядро состоит их четырех субъядер. В дор-зомедиальной части ядра различимы плотно прилежащие друг к другу овальные и округлые клетки. В латеральном субъядре располагаются как рассеянные, так и сгруппированные клетки. В вентральной части ядра лежат бледные овальные клетки. Также начинается формирование верхнего центрального ядра (nucleus centralis superior), ядра шва моста (nucleus raphe pontis) и ядер моста (nuclei pontis), однако шов разделяет их на две части.

Поперечно вытянутые мультиполярные клетки образуют большое ядро шва в области моста. По-видимому, nucleus raphe obscurus и бледный шар отделены от двухсторонней клеточной массы, располагающейся по средней линии продолговатого мозга. Nucleus raphe obscurus содержит вытянутые в дорсовентрапьном направлении мультиполярные клетки. Овальные и мультиполярные клетки ядра шва бледного шара и их волокна, тянущиеся к срединной щели (median fissure), образуют субпиаль-ное нервное сплетение.

Десятидневные крысята. Структура заднего ядра шва почти не меняется по сравнению с предыдущим этапом развития. Плотность латерального субъяд-ра выше остальных. Верхнее центральное ядро и ядро шва моста смещены к средней линии. Ядра моста остаются двухсторонними. Большое ядро шва содержит темноокрашенные крупные поперечно вытянутые клетки в мосту и продолговатом мозгу. Близко расположенные друг к другу клеточные группы хорошо видны в вентролатеральной части ядра. Овальные веретенообразные клетки лежат в ядрах raphe obscurus и бледного шара в основании продолговатого мозга.

Двадцатишестидневные крысята. Ядра занимают свое окончательное местоположение. Заднее ядро шва становится более гомогенным по сравнению с предшествовавшими стадиями развития, и только в его латеральной части можно увидеть несколько крупных расположенных близко друг к другу интенсивно окрашенных серотонинергических нейронов. Их отростки ориентированы дорзомедиально по направлению к водопроводу мозга. Верхнее центральное ядро состоит из мелких веретенообразных нейронов ^длинными аксонами, лежащими дорзовент-рально. |В вентролатеральном направлении от этих ядер располагается несколько рассеянных мульти-полярных клеток. Похожие веретенообразные нейроны, но ориентированные горизонтально, находятся в ядре шв'а моста и ядрах моста.

Нейроны большого ядра шва мультиполярные, и их отростки тянутся в медиолатеральном направлении. Nucleus raphe obscurus занимает овальный участок в фредине основания продолговатого мозга. Мультиполярные нейроны ядра шва бледного шара простираются до базилярной борозды и образуют субпиальное сплетение в этой области.

Взрослые крысы. Серотонинергические ядра занимают значительные пространства, клеточная

структура гомогенна, во всем остальном их гистологическая картина не отличается от картины двад-цатишестидневныхживотных. Нейроны и их сплетения интенсивно окрашены.

В предшествовавших исследованиях, в которых изучался онтогенез, серотонинергической системы в эмбриональной стадии развития [Levitt P. et al., 1978; Wallage J.A. etal., 1982,1983], выяснилось, что самые первые серотонинергические нейроны появляются на 13-й день существования эмбриона вдоль границы между задним мозгом (metencep-halon) и ростральной частью продолговатого мозга (myelencephalon), в дальнейшем их число быстро возрастает. Через.¡1-2 дня серотонинергические клетки можно определить в продолговатом мозгу. В этом состоит рострокаудальная последовательность в возникновении серотонинергических клеточных групп в стволе головного мозга.

На 16-й день эмбриогенеза серотонинергические клетки были обнаружены как в ростральной, так и в каудальной части ствола головного мозга. В субвен-трикулярной зоне среднего мозга и моста располагается группа клеток, часть которых мигрирует в вентральном направлении. Вентральнее этой зоны по обе стороны от средней линии находятся клеточные колонны. Из этих клеток группируются серотонинергические ядра среднего мозга и моста следующим образом. Заднее ядро шва дифференцируется из клеток, образующих V-образную структуру под IVжелудочком у 19-дневного эмбриона. Два дня спустя нисходящие части V-образной структуры частично объединяются, и эта группа клеток приобретает Т-образную форму у новорожденных крыс. Горизонтальная частьТ-образной структуры оканчивается на двух латеральных клеточных группах, отличающихся более интенсивным окрашиванием их мультиполяр-ных нейронов. Эти латеральные клеточные группы могут быть названы дорзолатерапьными подгруппами заднего ядра шва.

Другие серотонинергические ядра среднего мозга и моста (верхнее центральное ядро, ядро шва моста и ядра моста) формируются из двухсторонних клеточных колонн, простирающихся вдоль средней линии. Это происходит между 19.-м днем эмбрионального развития и рождением.

В вентромедиальной части мостаилродолгова-того мозга иммунореактивные перикарионы определяются на 16-й день эмбрионального развития, некоторые их них мигрируют в латеральном направлении. Эти мигрировавшие нейроны дают начало большому ядру nucleus raphe obscurus шва. Клетки, остающиеся на средней линии, образуют и бледный шар. Клетки большого ядра шва поперечно вытянуты, приобретают крупную веретенообразную или мультиполярную форму и занимают все большую территорию. У новорожденных крыс большое ядро шва уже занимает свое окончательное местоположение, тогда как nucleus raphe obscurus и бледный шар смещаются к средней линии и занимают окончательную позицию на 10-й день после рождения.

Позднее они больше отстают друг от друга в дорзо-вентральном направлении, однако соединяются прямым мостиком в последующие возрастные периоды. Мультиполярные клетки ядра шва бледного шара и их отростки формируют субпиальное нервное сплетение в базилярной борозде.

Нельзя оставить без внимания и факт наличия рассеянных иммунореактивных перикарионов, лежащих вдали от средней линии на ранних стадиях развития, и их постепенное исчезновение после рождения. По мнению О. Levitt и R.Y Moore (1978), это дефектные нейроны, неправильно мигрировавшие в постнатальном периоде. Однако М. Petko и др. (1987) после предварительного введения триптофана и ингибитора моноаминоксидазы смогли обнаружить эти клетки и предположили, что эти нейроны выживают, но содержание в них 5-НТ снижается и поэтому они не могут быть обнаружены с помощью обычных иммуногистохимических методов у взрослых крыс.

Онтогенез серотонинергической системы гипоталамуса. Гипоталамус богато иннервирован серотонинергическими нервными волокнами, тянущимися из ядра шва [Steinbusch H.W.M. et al., 1983]. Серотонинергические нейроны также были найдены в гипоталамусе, по крайней мере, в его дорзомедиальном ядре [Beaudet A. etal., 1979]. Гипоталамичес-кий 5-НТ регулирует секреторную активность как нейросекреторных нейронов, так и железистых клеток гипофиза.

Дифференцировка серотонинергических нейронов. Исследования, в которых разрушали ядро шва и его восходящие аксональные пучки, а также исследования с использованием маркеров аксоплазматического транспорта и других точных методов показали, что серотонинергические нейроны дорсального и срединного ядер шва являются основным источником серотонинергических проекций в гипоталамус млекопитающих [Azmitia E.S. et al., 1978; Bourgoin S. et al., 1977; Palkovits M. et al., 1977]. В соответствии с иммуноцитохимическими, авторадиографическими и гистофлюоресцентными данными [Ugrumov M.V. et al., 1986; Olson L. et al., 1972; LidovH.G.W., 1982; Wallage J.A. etal., 1983] оба эти ядра хорошо сформированы у крыс еще задолго до рождения. Тем не менее в тех же исследованиях не удалось выявить гипоталамические 5-НТ-иммунореактивные нейроны ни у плодов, ни у новорожденных крыс.

Первым обнаружить 5-НТ-иммунореактивные нейроны в дорзомедиальном ядре взрослых крыс удалось М. Frankfurt и др.- (1981), однако только после предварительного введения L-триптофана. .

По данным М.В. Угрюмова и др. [Ugrumov M.V. et al., 1986], у 16- и 18-дневного эмбриона меченые клетки, по-видимому, недифференцированны, рассеяны в ретрохиазматической области от вентрикулярной до краевой зоны гипоталамуса. Это исследование предполагает, что с 16-го дня внутриутробного развития или даже раньше гипоталамические

вентрикулярные клетки дают начало серотонинер-гическим нейронам.

Помимо недифференцированных меченых клеток, типичные нейроны впервые возникают на 18-й день внутриутробного развития. У девятидневных крыс все клетки с радиоактивной меткой выглядят как высоко дифференцированные нейроны, сгруппированные в дорзомедиальном ядре. Такая же локализация серотонинергических нейронов была выявлена у взрослых крыс с использованием флюоресцентного гистохимического исследования [Fuxe K. et al., 1968], авторадиографически [Beaudet A. et al., 1979] и иммуноцитохимически после введения L-триптофана и 5,7-ДГТ [Dupin J.C. et al., 1976; Frankfurt М. etal., 1983].

Интересным является факт скопления нейронов с радиоактивной меткой в супрахиазматической области у 18-дневного плода и их полное исчезновение в этой области на 9-й день постнатального развития.

Гипоталамические серотонинергические волокна. Несмотря на то, что серотонинергические нейроны появляются в ядре шва крыс к 13-му дню внутриутробного развития [Olson L. et al., 1972], 5-НТ-имунореактивные волокна выявляются в гипоталамусе на 1-3дня позже [Lidov H.G.W. etal., 1982].

До 16-го дня эмбрионального развития все 5-НТ-иммунореактивные волокна, по-видимому, берут начало из относительно высокодифференцированных нейронов ядра шва, так как у гипоталамических клеток с радиоактивной меткой в это время нет отростков. К этому времени пул гипоталамических нейросекреторных нейронов уже почти полностью сформирован [Altman J. et al., 1978], хотя гипоталамус еще не начинает контролировать функции гипофиза [Daikoku S. et al., 1981].

К 18-му дню внутриутробного развития количество 5-НТ-иммунореактивных волокон значительно, возрастает, особенно в зрительном перекресте и вокруг этой области. Серотонинергическую иннервацию получают также преоптическая и перегородочная область, сосудистые сплетения пограничной пластинки перивентрикулярной зоны и некоторые ядра медиобазального гипоталамуса. Вплоть до 9-го дня после рождения число серотонинергических нервных волокон увеличивается.

Помимо серотонинергических нейронов ядра шва в иннервацию развивающегося гипоталамуса транзиторно вносят свой вклад нейроны супрахиаз-матического ядра у плода и дорзомедиального ядра у новорожденного.

Наряду с гипоталамическими ядрами медиальное возвышение.также получает определенное число серотонинергических волокон в течение перинатального периода. Большинство этих волокон оканчивается в субэпендимальной и наружной зоне, а некоторые из них проникают в подлежащее первичное портальное сплетение и бугорковую долю, примыкая к капиллярам и железистым клетками. Интимные взаимоотношения серотонинергических

волокон с капиллярами первичного портального сплетения, как у плодов, так и у новорожденных, возможно, предполагают высвобождение 5-НТ в портальную циркуляцию с его последующим действием на железистые клетки гипофиза. Подтверждением этого предположения может служить обнаружение рецепторов к 5-НТ на клетках гипофиза у взрослых крыс [Johns М.А. et al., 1982].

■ У 9-дневных крысят некоторые серотонинергические волокна, пересекающие капиллярное сплетение, тянутся к бугорковой доле или проходят через ножку гипофиза к его передней доле.

А.Я. Сапронова и М.В. Угрюмов (1988) изучали функциональное созревание серотонинергических волокон гипоталамуса, а именно — формирование в онтогенезе крыс одного из важнейших свойств серотонинергических волокон — Са2+-зависимой секреции 5-НТ в ответ на калиевую деполяризацию. С помощью перфузии in vitro следили за динамикой секреции экзогенного [3Н]-5-НТ из фрагментов гипоталамуса плодов (16, 17,18 и 20-й дни эмбриогенеза), неонатальных (8-й день после рождения) и взрослых крыс.

Изучение способности гипоталамуса плодов крыс выделять захваченный [3Н]-5-НТ показало, что его спонтанное освобождение происходит с самого раннего из исследованных сроков — с 16-го дня, однако реакция на вызванную ионами К+ деполяризацию еще не обнаруживается. Впервые реакция на деполяризацию — увеличение скорости секреции экзогенного медиатора — появляется на 17-й день развития. При повторных повышениях концентрации К+ отмечается соответствующее повышение скорости выделения меченного 5-НТ в среду. При удалении Са2+ из среды не происходит повышенного освобождения [3Н]-5-НТ в ответ на деполяризацию.

Известно, что Са2+ играет ключевую роль в инициации секреции нейротрансмиттеров у взрослых животных. В момент деполяризации Са2+ входит в терминаль, а также мобилизуется из внутриклеточных депо хранения и запускает механизм секреции — повышает активность протеинкиназы, которая фос-фолирирует белки в мембране везикул, активирует систему микротрубочек и микрофиламентов [Rubin R.R, 1984]. Можно полагать, чтос 17-го дня пренатального развития уже функционируют Са2+-кана-лы и, по-видимому, происходит накопление 5-НТ в везикулах, так как наблюдается Са2+-зависимая реакция на К+-деполяризацию.

Динамика выделения [3Н]-5-НТ из гипоталамуса плодов на 18-й и 20-й дни аналогична таковой на 17-й день.

Скорость спонтанного выделения моноамина у неонатальных животных выше, чем у взрослых. Реакция на деполяризацию по величине приближается к уровню взрослых крыс и носит четко выраженный Са2*-зависимый характер.

Таким образом, к 17-му дню пренатального пе^ риода развития становится возможным регулируемое выделение 5-НТ из нервных волокон гипотала-

муса в ответ на деполяризацию. У неонатальных животных реакция на деполяризующий сигнал становится такой же, как у взрослых животных.

Исследовали развитие гипоталамической серо-тонинергической системы у плода (16-20-й день внутриутробного развития), у новорожденных крыс (9-й день жизни) и у взрослых крыс (45-й день жизни). На 16-й день внутриутробного развития нейроны характеризовались специфическим захватом 5-НТ и его спонтанным высвобождением; на следующий день появилось стимулируемое ионами К+ зависимое от Са2+ высвобождение 5-НТ. К 18-му дню захват 5-НТ удвоился и оставался на этом уровне как у плода в последующие дни, так и у крыс после рождения. Стимулированное ионами К+ высвобождение 5-НТ значительно возросло в перинатальном периоде, достигнув уровня взрослых крыс к 9-му дню жизни [Ugrumov M.V. et al., 1989].

Была исследована иннервация супрахиазмати-ческого ядра серотонинергическими волокнами с 22-го дня внутриутробного развития до 21-го дня после рождения. Серотониниммунопозитивные нервные волокна выявлялись на всем исследованном периоде онтогенеза. Плотные контакты аксонов появились только после рождения. С конца плодного периода серотониниммунопозитивные аксоны образовывали специализированные контакты с иммунонегативными нейронами в основном с их дендритами и, в меньшей степени, с телами и аксонами клеток. У плодов были выявлены только незрелые синапсы (пресинапсы). После рождения пресинапсы замещались типичными синапсами [Ugrumov M.V., 1994].

5-НТ, рецепторы коры головного мозга крыс в онтогенезе. W.S! Young и др. (1980) для изучения распределения рецепторов к 5-НТ в мозге предложил метод, позволявший производить количественное измерение плотности авторадиограмм, используя чувствительные к тритию пленки, после того как срезы мозга крысы метили in vitro с помощью [3Н]-5-НТ и [3H]-LSD. Эти исследователи обнаружили гетерогенное распределение сайтов связывания 5-НТ в мозгу. Связывающие сайты определяются как 5-НТ, рецепторы при применении наномо-лярных концентраций [3H]-5-HT[Peroutkaetal., 1979].

K. ZillesHflp. (1985) исследовали распределение 5-НТ, рецепторов в коре головного мозга крыс в постнатальном онтогенезе, используя количественную авторадиографию. Связывание мембранами [3Н]-5-НТ изучали в 1, 3, 5, 7, 10, 15, 17, 26 и 90-й дни после рождения. Оказалось, что с возрастом плотность 5-НТ, рецепторов в мозгу крыс возрастала. Описанные измерения производили в гомогенизированных препаратах мозга, что не позволило выявить особенности распределения 5-НТ, рецепторов в различных областях мозга в онтогенезе. Поэтому в целях определения наличия зонального и/или послойного распределения этих рецепторов были проанализированы авторадиограммы. На 7-й день постнатального развития и у взрослых крыс об-

наружили гетерогенное распределение сайтов связывания 5-НТг

В качестве частей аллокортекса были проанализированы гиппокамп (аммониев рог), зубчатая фасция гиппокампа и субикулум. В последствии был выделен участок гиппокампа СА,, а субикулум был разделен на дорзальную и вентральную части. Во всех исследованных участках аллокортекса с возрастом было зафиксировано увеличение количества 5-НТ^ рецепторов, которое можно.описать в виде сигмовидной кривой. Максимальная динамика процесса роста была самой ранней в зубчатой фасции и самой поздней в регионе САГ

Анализ динамики плотности 5-НТгрецепторов в медиальной префронтальной коре показал иные особенности этой области. Хотя кривые роста в регионах Cg1, Cg2 и СдЗ имели сигмовидную форму, параметры роста отличались от параметров в ал-локортикальных участках — максимальная плотность рецепторов здесь значительно ниже, а максимальная динамика процесса роста наступает раньше. То есть 5-НТ, рецепторы в медиальной префронтальной коре (поясной коре) развиваются раньше и быстрее, чем в изученных аллокортикальных участках, однако плотность этих рецепторов в медиальной префронтальной коре у взрослых крыс ниже.

Похожие различия наблюдались и между поясной корой и изокортикальными регионами. Кривые роста плотности рецепторов в первичной моторной коре, медиально примыкающей моторной коре и первичной соматосенсорной коре также имели сигмовидную форму. Параметры роста в этих изо-кортикальных регионах были в чем-то похожи на соответствующие параметры.в поясной коре, но их абсолютные значения были во всех случаях ниже. То есть выявлена гетерохрония появления 5-НТ, рецепторов во всех исследованных регионах.

Количественный анализ плотности распределения 5-НТ, рецепторов в различных слоях первичной моторной и соматосенсорной коры в постнатальном онтогенезе показал, что в толще коры этих областей плотность рецепторов распределена не гомогенно. В первый день жизни, когда уже закончена фаза миграции, и изокортекс состоит из шести слоев, максимальная плотность 5-НТ, рецепторов выявляется во 11—IV слоях. Начиная с 17-го дня после рождения, эти рецепторы имеют бимодальное распределение в обоих участках коры. Их минимальная плотность определяется в поверхностных II-III слоях, максимальная — в V слое.

Таким образом, лобная и теменная области коры, образующие ростральную половину дорзолате-ральной части мозга крысы, раньше других областей коры достигают половины конечной плотности сайтов связывания — между 8,8 и 9,9 днями после рождения. В отличие от этих изокортикальных областей, у аллокортикальных участков коры этот этап развития наступает на 4,3-9,7 дней позже. Параметры роста в периалло- и произокортикальных переходных зонах, представленных в исследовании

поясными участками, имели промежуточные значения между значениями изо- и аллокортикальных областей. Описанные параметры свидетельствуют о системном направлении развития от изо- к алло-кортикальным областям.

Плотности связывания у взрослых крыс также отражают структурную иерархию. В филогенетически более старом аллокортексе выявлена самая высокая плотность связывающих сайтов и поздно начинающаяся, растянутая во времени и самая интенсивная фаза роста, тогда как в более юном изокортексе — наоборот.

Анализ динамики плотности связывающих сайтов в различных слоях двух изокортикальных областей, первичной моторной и соматомоторной коры, показал сопоставимые онтогенетические особенности этих участков. С возрастом унимодальное распределение плотности связывающих сайтов в толще коры сменилось на бимодальное (примерно на 17-й день после рождения). Предположительно, это связано с двумя основными точками приложения 5-НТ в изокортексе: одна — в месте, где перерабатывается поступающая информация (И-Ill слои), и вторая — в месте выхода информации (V слой).

В онтогенезе показано регулирующее влияние одних моноаминов на другие. Так, целью исследования В. И. Мельниковой и др. (2001) было изучение возможного влияния серотонинергических эфферентов на дифференцировку дофаминергических нейронов аркуатного ядра, а именно на экспрессию тирозингидроксилазы — первого фермента, лимитирующего скорость синтеза ДА. Серотонинергические афференты рассматриваются в качестве потенциальных регуляторов дифференцировки дофаминергических нейронов, поскольку:

1) дофаминергические нейроны у взрослых экспрессируют рецепторы к 5-НТ и получают серото-нинергическую иннервацию из ядра шва [Jorgensen Н. et al., 1993; Kiss N. et al., 1986];

2) 5-НТ считается морфогеном, функционально активным до формирования синаптических контактов и нервной передачи [Ugrumov M.V., 1997];

3) существует временная корреляция между ранней дифференцировкой дофаминергических нейронов [Balan U. et at., 1996; Daikoku S. etal., 1986] и прорастанием серотонинергических волокон в ар-куатное ядро [Lidov H.G.W., 1982].

Для фармакологического моделирования подавления синтеза 5-НТ беременным самкам ежедневно внутрибрюшинно вводили р-хлорфенилаланин (р-ХФА, 100мг/кг)с 11-го по 20-й день беременности. Эта модель успешно используется для изучения влияния 5-НТ на образование и дифференцировку нейронов-мишеней [Lauder J.M. et al., 1981; Lauder J;M., 1983; UgrumovM.V. etal., 1994]. В данных работах модель использована для изучения кратковременного и долговременного (морфогенетического) действия 5-НТ на экспрессию тирозингидроксилазы в дифференцирующихся нейронах аркуатного ядра. Материал для исследования брали у беременных самок на

21-й день беременности и у их потомства на 35-й пост-натальный день. Использовали иммуноцитохи-мический метод. У плодов на 17-й день эмбрионального развития выявляли тирозингидроксилазу в нейронах медиобазального гипоталамуса и 5-НТ в нейронах ядра шва с использованием диссоциированной первичной культуры нейронов. Модель совместного культивирования нейронов медиобазального гипоталамуса и ядра шва использовали для выявления роли серотонинергических эфферентов в дифференцировке тирозингидроксилазу экспрессирующих нейронов аркуатного ядра. Нейроны из разных областей были изолированы в ко-культуре, что облегчает их идентификацию и позволяет изучать влияние гуморальных факторов в отсутствие нёйрональных контактов. На 21-й эмбриональный и 35-й постнатальный день с помощью полуколиче-ственной иммуноцитохимии у крыс производили анализ содержания тирозингидроксилазы в телах клеток аркуатного ядра и тирозингидроксилазы и 5-НТ в культуре медиобазального гипоталамуса и ядра шва у крыс. В дополнение к описанным экспериментальным подходам на 21-й эмбриональный день у плодов определяли специфический захват [3Н]-НТ в развивающемся гипоталамусе после хронического введения р-ХФА или физиологического раствора. Это исследование позволяет понять, действует ли 5-НТ именно на нейроны мишени или его эффект связан с ауторегуляцией местной серотони-нергической иннервации.

По результатам экспериментов in vivo выяснилось, что у плодов на 21 -й день эмбриогенеза большинство тирозингидроксилазаиммунопозитивных нейронов обнаружено в вентролатеральной части аркуатного ядра, хотя небольшое их количество выявлено также и в дорзомедиальной части. Подавление синтеза 5-НТ приводило к снижению оптической плотности тирозингидроксилазаиммунопозитивных нейронов в аркуатном ядре, как у самцов, так и у самок, половых различий при этом выявлено не было.

У крыс на 35-й день после рождения тирозингид-роксилазаиммунопозитивные нейроны были рас-пределёны в основном в дорзомедиальной части аркуатного ядра и в меньшей степёни — в вентролатеральной части. Снижение содержания тирозин-гидрокс'йлазаиммунопозитивного материала в ответ на подавление синтеза 5-НТ наблюдали только у самцов.

По результатам экспериментов in vitro оказалось, что тирозингидроксилазаиммунопозитивные нейроны в культуре не отличались по морфологии от таковых* in vivo. Оптическая плотность тирозингид-роксила'заиммунопозитивных нейронов в монокультуре медиобазального гипоталамуса была выше у самцов, чем у самцов. Серотонинергические нейроны ядра) шва самцов и самок в монокультуре не отличались по оптической плотности. Ко-культивиро-вание нейронов медиобазального гипоталамуса с нейронами ядра шва приводило к повышению оптической плотности тирозингидроксилазаиммуно-

позитивных клеток у самцов в большей степени, чем у самок. Кроме того, оптическая плотность серотонинергических нейронов в ко-культуре возрастала у самцов и самок без половых различий. Захват [3Н]-5-НТ не отличался у животных, получавших рХФА и физиологический раствор.

Согласно полученным данным, подавление синтеза 5-НТ во второй половине беременности приводило к снижению содержания тирозингидроксилазы в дифференцирующихся нейронах аркуатного ядра плодов на 21 -й день эмбрионального развития. В то же время захват 5-НТ в этих условиях не менялся, что указывает на отсутствие влияния 5-НТ на серотонин-ергическую иннервацию. Таким образом, эти данные показывают, что 5-НТ стимулирует экспрессию тирозингидроксилазы в дифференцирующихся нейронах аркуатного ядра. Морфогенетическое действие 5-НТ можно считать нейроспецифичным, так как, например, экспрессия вазоактивного интестинального пептида в супрахиазматическом ядре подавляется серотонином в тот же период онтогенеза [Ugru-movM.V. et al., 1994].

Хотя механизм действия 5-НТ остается невыясненным, можно утверждать, что это действие не опосредовано через синаптическую передачу, так как синаптогенез в мозгу происходит главным образом после рождения [Koritszansky S., 1981]. Считается, что до формирования нервной передачи 5-НТ оказывает свое действие как нейрогумораль-ный фактор через рецепторы, которые экспрессируются в онтогенезе рано [Hellendal R.P. et al., 1993; Whitaker-Azmitia P.M. et al., 1996]. Наиболее вероятным является вовлечение 5-НТ, и 5-НТ2 подтипов рецепторов, так каік у взрослых животных именно эти рецепторы опосредуют серотонинергическую регуляцию дофаминергической системы аркуатного ядра [Jorgensen Н. et al., 1993].

Сниженное содержание тирозингидроксилазы в ответ на введение рХФА наблюдалось и у молодых животных на 35-й постнатальный день. Эти данные указывают на то, что 5-НТ оказывает морфогенетическое половоспецифичное влияние на экспрессию тирозингидроксилазы в дифференцирующихся нейронах акруатного ядра в критический период онтогенеза.

Согласно полученным данным, экспрессия тирозингидроксилазы в нейронах аркуатного ядра возрастала при их ко-культивировании с нейронами ядра шва, основным источником серотонинергических нейронов в'мозгу. По-видимому, это стимулирующее действие опосредовано гуморальными факторами, синтезируемыми в нейронах ядра шва. Хотя природа этих факторов не ясна, наиболее вероятным кандидатом является 5-НТ, что согласуется с данными, полученными in vivo.

Исследование in vitro показывает, что диффе-ренцировка нейронов аркуатного ядра и ядра шва взаимно регулируется. Действительно, содержание 5-НТ в нейронах яДра шва достоверно повышалось при их ко-культивировании с нейронами аркуатного

ядра. Эти данные согласуются с существующими представлениями о том, что нейроны-мишени регулируют дифференцировку своих эфферентов [Whi-taker-Azmitia P.M., 1991].

Содержэние тирозингидроксилэзы в монокультуре нейронов аркуатного ядра у самцов выше, чем у самок. Эти данные подтверждают ранее высказанное предположение о том, что образовэние [Balan I. et al., 1996] и ранние этапы дифференцировки [Reisertl. et al., 1989] гипоталамическихтирозингид-роксилазу экспрессирующих нейронов у самцов происходит раньше, чем у самок.

Таким образом, серотонинергические эфференты оказывают стимулирующее морфогенетическое влияние на экспрессию тирозингидроксилэзы в нейронэх эркуатного ядра в пренатальном периоде развития.

ОТСРОЧЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МОНОАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА В РАННЕМ ОНТОГЕНЕЗЕ

Существует ряд прямых доказательств участия эндогенных факторов, например моноаминов, в регуляции морфогенеза у организмов разного уровня организации [Koczmar A.G. et э1., 1973; Lauder J.M. etal., 1986; Маркова Л.H. и др., 1990]. В раннем пренатальном периоде эти факторы в основном выполняют'роль индукторов цито- и гистогенеза, а в последующем, помимо передачи нервных импульсов в синаптических путях, сопровождэют стрессовые реэкции и участвуют в организации адаптивных и деструктивных процессов.

Вмешательство в метаболизм этих веществ на ключевых стадиях морфогенеза позволяет не только определить роль моноэминов в реэлизации генетической программы развития, но и выявить связанные с ними конкретные структурные дефекты развития зародышей. В экспериментах на мышах с блокадой рХФА ключевого фермента,, участвующего в синтезе 5-НТ — триптофангидроксилазы, показано, что снижение уровня 5-НТ в доимплантацион-ный период приводит либо к отсутствию цитокинеза на стадии зиготы, либо к резкому снижению темпа ее дробления вплоть до полной остановки. Нарушается процесс формирования бластоцист, которые состоят из небольшого числа крупных бластомеров с нечетким разделением натрофобласт и внутреннюю клеточную массу.

Снижение уровня эндогенного 5-НТ на ранних постимплантационных стадиях, когда активно идут процессы органогенеза,, приводила к образованию мозговой и пупочной грыж, недоразвитию плодов, укорочению нижней челюсти и конечностей, микроофтальмии, расщелинам твердого неба. Кроме анатомических аномалий развития гистологическое исследование ЦНС плодов выявило обширные крово-

излияния в веществе мозга и полости III желудочка, в отдельных участках продолговатого мозга, полосатого тела и в сосудистом сплетении желудочков мозга. Отмечается также расширение и стазирование кровеносных сосудов в головном и спинном мозге. Описанные реакции кровеносных сосудов могли быть обусловлены нарушением серотонинергической иннервации, регулирующей тонус и проницаемость сосудов мозга.

Снижение у зародышей мышей уровня эндогенного 5-НТ в постимплантационном периоде приводила к нарушению не только пролиферативных процессов, но и дифференцировки нейробластов: происходило недоразвитие всех слоев коры полушарий мозга, особенно V-VI слоев, содержащих большие пирамидные клетки [Хожай Л.И., 1999; Хожай Л.И., Отеллин В.А., 1999].

Причины доимплантационных нарушений, по-видимому, могут быть связаны с дисбалансом регуляторных внутриклеточных механизмов, обусловленных дефицитом 5-НТ в цитоплазме зиготы и бластомеров. Недостаток 5-НТ может приводить к падению уровня внутриклеточных вторичных мессенджеров, что обусловливает последующие изменения цитоскелета и нарушение процесса образования борозды деления [Бузников Г.А., 1987; Shulman Н., 1984].

Возникновение аномалий в течение ранних стадий постимплантационного эмбриогенеза может быть связано с отмеченным на фоне блокады синтеза 5-НТ уменьшением общего числа развивающихся серотонинергических нейронов и нарушением формирования ядер шва. В результате создается вторичный дефицит эндогенного 5-НТ, который, как хорошо известно, тормозит деление клеток и их дифференцировку.

Установлено, что растущие аксоны серотонинергических нейронов контактируют с делящимися нейробластами [Lauder J.M. et al., 1986] в нервной трубке и развивающемся головном мозгу, где, кроме того, выявляются места захвата 5-НТ [Wallace J.А., 1982]. Поэтому дефицит 5-НТ в этот период формирования отделов мозга может способствовать возникновению нарушений закладок тех нервных структур, в которых происходит аккумуляция моноаминов, и приводить к развитию уродств. Предварительные данные свидетельствуют о том, что дефицит 5-НТ в эмбриональном периоде сказывается на эмоциональном компоненте поведенческих реакций в постнатальном периоде.

В. Г. Кассиль и др. (2000) установили неизвестный ранее факт появления инвертированных пирамид в неокортексе при развитии зародыша на фоне дефицита 5-НТ. Современные представления об организации рецептивных полей и эфферентных потоков в коре головного мозга позволяют связать переориентацию апикальных дендритов и аксонов пирамидальных клеток с реорганизацией афферентного входа, а также ассоциативных, проекционных и ко-миссуральных связей. Каковы физиологические и поведенческие эффекты такого нарушенного плана

развития структуры, остается неизвестным. В патоморфологической литературе отмечено, что единственным стабильным морфологическим признаком шизофрении является большое число инвертированных пирамид в неокортексе. Возможно, это свидетельствует о том, что структурные основы этой болезни формируются еще до рождения с участием серотонинергических механизмов.

Из рассмотренных фактов следует, что в зависимости от стадии эмбриогенеза, на которой возник дефицит 5-НТ у зародыша, недостаток этого моноамина может обусловливать или гибель эмбриона, или провоцировать тератогенный эффект, или недоразвитие структур мозга. Полученные сведения о роли дефицита 5-НТ в возникновении аномалий развития подтверждают гипотезу [Koczmar A.G. et al., 1973], согласно которой 5-НТ еще до того, как начинает выполнять медиаторную функцию, участвует в процессах морфогенеза и является одним их факторов, обеспечивающих нормальное развитие нервной системы.

Двадигидроксилированныхиндоламина, 5,6-ди-гидрокситриптамин (5,6-ДГТ) и 5,7-ДГТ, вызывают длительное снижение уровня 5-НТ в головном и спинном мозгу после внутрижелудочкового или ин-трацистернального введения взрослым крысам [Baumgarten H.G. etal., 1971, 1972]. Биохимические и морфологические данные говорят о том, что это снижение уровня 5-НТ вызвано повреждением и/или разрушением отростков центральных серотонинсодержащих нейронов [Baumgarten H.G. et al.,

1971]. Однако описанные изменения не обязательно являются необратимыми. После внутрижелудочкового введения 5,6-ДГТ было зарегистрировано восстановление уровня мозгового 5-НТ и активности триптофангидроксилазы [Baumgarten H.G. etal., 1971; Victor S.J. etal., 1973]. По-видимому, это восстановление связано с интенсивным спрутингом из разрушенных нейротоксином серотонинергических аксонов и формированием новых индоламиновых терминалей из аксональных спрутов [Baumgarten

H.G., Lachenmayer L. etal., 1973]. Аналогично этому, но мене'е выраженное повышение уровня мозгового 5-НТ, наблюдали в некоторых регионах мозга [Baumgarten H.G., Bjorklund A..etal., 1973] и во всем мозгу [J,acoby J.H. etal., 1974] через 1-2 мес после введения 5,7-ДГТ взрослым крысам. Эти данные свидетельствуют о том, что серотонинергические перикарионы могут быть не столь сильно повреждены, как отростки этих нейронов после введения каждого их этих дигидрокситриптаминов.

В большинстве упомянутых исследований эксперименты ставили на взрослых животных. Значительно меньше публикаций посвящено эффектам дигид-роксилированных триптаминов на созревание моноаминсодержащих нейронов у развивающихся животных. Известно, что содержание моноаминов в центральной и периферической нервной системе млекопитающих на ранних этапах развития ниже, чем у половозрелых животных, и что уровень моно-

аминов продолжает повышаться после завершения этапа грудного вскармливания [Lytle L.D.et al.,

1972]. Введение нейротоксинов новорожденным животным может предоставить ценную информацию о функциональной значимости моноаминсодержащих нейронов для последующего развития организма.

L.D. Lytle и др. (1974) показали, что внутрижелу-дочковое ведение; 5,7-ДГТ (12,5; 25 и 50 мкг в Юмкл) при рождении вызывает дозозависимое длительное снижение общего и локального уровня 5-НТ и 5-ОИУК в течение 240 дней после введения. В то же время общее содержание мозгового НА лишь слегка дозозависимо понижается, а содержание ДА, триптофана и НА сердца не меняется. Материал для исследования брали у крыс в возрасте 3,12, 24, 60, 120 и 240 дней. Согласно полученным данным, уровень 5тНТ в мозговой ткани животных, которым вводили физиологический раствор, от 3-го до 60-го дня жизни возрос примерно в 2 раза, тогда как содержание 5-НТ у крыс, которым вводили

5.7-ДГТ, дозозависимо понижалось во всех исследованных возрастных периодах.

Общее содержание 5-НТ и 5-ОИУК в головном и спинном мозгу было снижено в течение всего периода наблюдения (240 дней после инъекции). Причем если уровень мозгового 5-НТ снижался дозозависимо и составлял около 60% от уровня 5-НТ контрольной группы через 240 дней после введения

5.7-ДГТ в дозе 12,5 мкг и 40% — после введения

5.7-ДГТ в дозе 50 мкг. Уменьшение уровня 5-НТ в спинном мозгу крыс составляло около 38-40% от уровня 5-НТ контрольной группы вне зависимости от дозы введенного нейротоксина.

Снижение массы тела крыс начали регистрировать в течение недели после инъекции, и это дозозависимое отставание в росте длилось около

4-5 нед. В дальнейшем масса крыс была сходной во всех опытных группах.

Известно, что сопоставимые дозы 5,7-ДГТ (10; 25 и 50 мкг), введенного в латеральные желудочки взрослых крыс, на 10-й день после инъекции снизили общий уровень 5,-НТ мозга только до 23, 30 и 40% от уровня 5-НТ животных контрольной группы соответственно [Jacoby J. Н. et al., 1974]. В отличие от этих данных, введение 5,7-ДГТ (12,5; 25 и 50 мкг) при рождении вызвало большее уменьшение уровня мозгового 5-НТ (64, 48 И|44% от контрольного уровня соответственно) при заборе материала на 12-й день жизни. Эти результаты могут отражать относительные различия между объемами цереброспинальной жидкости головного и спинного мозга у развивающихся и зрелых животных, которые дают возможность большему количеству 5,7-ДГТ достичь нервных окончаний. С другой стороны, сила действия нейротоксина или чувствительность к нему может различаться на разных стадиях онтогенеза.

Оказалось, что содержание мозгового 5-НТ увеличивается от 12-го до 60-го дня жизни у животных, которым вводили при рождении 5,7-ДГТ в дозе

12,5 и 25 мкг, тогда как у животных, получавших нейротоксин в дозе 50 мкг, этого не произошло. Эти данные могут свидетельствовать о возможности спрутинга с последующим образованием нервных окончаний серотонинергических нейронов при использовании 5,7-ДГТ в средних дозах. Исследование уровня 5-НТ мозга крыс в возрасте 240 дней показало отсутствие возможности компенсации в этом возрасте, что может свидетельствовать о медленном ретроградном разрушении временно возникших серотонинергических нейронов или об измененном времени роста серотонинергических нервных окончаний у животных, которым вводили нейротоксин. С другой стороны, повышение уровня

5-НТ в мозге между 12-м и 60-м днями жизни мог жет, в частности, быть следствием повышенной биосинтетической активности в оставшихся серотонинергических нейронах, или следствием пониженного катаболизма медиатора [Lytle L.D.et al., 1974].

Е. Germany и др. (1999) показали, что введение

5,7-ДГТ крысам в течение первых шести часов после рождения привело к разрушению серотонинергических нервных волокон в ЦНС. Особенно значимые повреждения были зарегистрированы в поясничном отделе спинного мозга, затылочной коре и гиппокампе. Восстановление такого снижения уровня 5-НТ в раннем возрасте наступало очень медленно и лишь частично.

Поведенческие исследования демонстрируют, что, несмотря на повреждение серотонинергиче-ской системы вследствие интрацистернального введения 5,7-ДГТ в неонатальном периоде, функции гиппокампа не нарушаются [Volpe В.Т. et al., 1992]. J.H. Haring и W. Yan (1999) изучали функции гранулярных клеток зубчатой фасции (dentate granule cell) гиппокампа1 после подкожного введения рХФА (15мг/кг) на модели временного повреждения се-ротонинергической системы [Haring J.H. et al., 1994] и интрацистернального введения 5,7-ДГТ (50 мкг в 5 мкл) на модели стойкого повреждения серото-нинергической системы [Towle A.C. et al., 1984]. Известно, что у крыс после этих воздействий определяется сходное число синапсов, однако после введения рХФА присутствует большее число простых шипиковых (spine) контактов, тогда как после введения 5,7-ДГТ количество сложных шипиковых контактов (complex spine contacts) примерно в 5 раз выше, чем после введения рХФА [Faber K.M., Haring J.H., 1999]. Изучение функциональных особенностей гранулярных клеток срезов гиппокампа с помощью электрофизиологических методов показало, что сложные шипиковые контакты являются не только более эффективными, но и обладают большей способностью к реализации синаптической пластичности, чем простые шипиковые контакты. Сопоставимость электрофизиологических показателей срезов гиппокампа у животных контрольной группы и крыс, которым вводили 5,7-ДГТ, может свидетельствовать о большом количестве сложных шипико-

вых контактов как варианте функциональной компенсации.

Описанные морфофункциональные особенности мозга крыс, зарегистрированные после повреждения серотонинергической системы, возможно, лежат в основе изменения подкрепляющих механизмов и поведенческих реакций у этих животных.

С.Б. Середенин и др. (1995) исследовали эмоциональное поведение половозрелых крыс после подкожного введения 5,7-ДГТ (200 мг/кг) в первые двое суток после рождения. Для анализа поведения использовали методику поведенческих контрастов в модификации авторов [СеменоваТ.П., 1992]. На первом этапе у животных формировали условнорефлекторную двигательную реакцию, подкрепленную пищей. Эмоционально отрицательное воздействие на животных оказывали путем резкого 10-кратного снижения величины подкрепления после выполнения ими условнорефлекторной реакции. Эмоционально положительное воздействие на животных оказывали путем 10-кратного увеличения подкрепления по сравнению с использованным при обучении. Для количественной характеристики эмоциональной реактивности крыс использовали коэффициент дискриминации, учитывающий относительное изменение скорости выполнения реакции при изменении величины подкрепления. Исследовательскую активность животных тестировали по методике открытого поля, подсчитывая число пересеченных квадратов (горизонтальная исследовательская активность) и число вертикальных стоек (вертикальная исследовательская активность) в течение 3 минут. У животных всех групп определяли уровень 5-НТ и его метаболита 5-ОИУК.

Анализ экспериментального материала выявил достоверные изменения эмоционального и исследовательского поведения у крыс с хронической депривацией активности серотонинергической системы. Установлено, что животные, получавшие 5,7-ДГТ, достоверно сильнее, по сравнению с контролем, реагируют на понижение величины пищевого подкрепления и слабее — на его увеличение. У животных развивается состояние фрустрации с элементами агрессии, а также пассивно-оборонительное поведение. Количественно это выражается в достоверном увеличении коэффициента дискриминации эмоциональноотрицательных воздействий у депривированных крыс и снижении коэффициента дискриминации эмоционально-положительных воздействий.

У животных с хронической депривацией активности серотонинергической системы резко нарушено ориентировочно-исследовательское поведение в открытом поле: у них выше число пересеченных квадратов и число вертикальных стоек. У интактных животных показатель горизонтальной исследовательской активности при тестировании через 2 ч после введения физиологического раствора снижается на 40% по сравнению с фоном, а вертикальная активность — на 50%, у крыс с депривацией актив-

ности серотонинергической системы подобное снижение также проявляется, хотя и выражено слабее.

Анализ биохимических данных показал, что введение новорожденным животным 5,7-ДГТ вызывает глубокое угнетение обмена 5-НТ в мозгу взрослых особей. Уровень 5-НТ и 5-ОИУК понижается в 2 раза в коре, гипоталамусе и стволе мозга.

■ Таким образом, хроническая депривация активности серотонинергической системы, обусловленная неонатальным введением животным 5,7-ДГТ, сопровождается длительным избирательным снижением метаболизма 5-НТ в мозгу и нарушением эмоционального поведения животных, развитием состояния фрустрации, усилением стресс-реакций.

Е. Olvera-Cortes и др. (2001) изучал способность растущих самок крыс с поврежденной с помощью

5,7-ДГТ серотонинергической системой к обучению в лабиринте Морриса. 5,7-ДГТ вводили интрацис-тернально однократно крысам в возрасте 21-го дня. Первый раз поведение тестировали до введения нейротоксина. Тестирование повторяли у животных в возрасте 40 и 60-ти дней. Зарегистрированные изменения носили двойственный характер: в возрасте 40 дней экспериментальные животные, в отличие от контрольных, не были способны к обучению, тогда как в возрасте 60-ти дней, напротив, экспериментальные животные показали хорошие результаты обучения, контрольные же крысы не смогли запомнить задание.

На основании исследований, выявивших реци-прокность влияний серотонинергической и норад-ренергической систем на морфогенез мозга и поведение, Т. П. Семенова (1997) вслед за Е.А. Громовой (1983) развивает концепцию, согласно которой нормальное онтогенетическое развитие мозга в значительной мере обеспечивается определенным балансом активности серотонин- и норадреналин-ергической систем мозга, а нарушение баланса в каких-либо структурах-мишенях может вызвать аномалии в его развитии, что приводит к патологии поведения [Громова Е.А. и др., 1988; Gromova Е.А. et al., 1991; Семенова Т.П., 1992]. Экспериментальная проверка этой концепции показала, что животные с патологическими формами поведения характеризуются изменением обмена моноаминов мозга и активности моноаминергических рецепторов. Так, крысы, предрасположенные к эмоциональному стрессу, характеризуются снижением уровня содержания НА и повышением уровня содержания ДА в мозгу, что свидетельствует о низкой врожденной активности фермента ДОФА-(3-гидроксилазы, превращающего ДА в НА [Измайлова Х.Ю. и др., 1992; ComminsD. etal., 1987]. Сходное соотношение ДА/НА наблюдалось у животных с врожденной предрасположенностью к алкоголизму [Чубаков А.Р. и др., 1991], у которых в гипоталамусе имело место усиление интенсивности обмена 5-НТ.

Прямая зависимость поведения животных от направленного вмешательства в активность серотонин-и норадреналинергических систем мозга была вы-

явлена в опытах с введением нейротоксинов 6-ок-сидофамина (6-ОНДА) и 5,7-ДГГ, избирательно разрушающих соответственно норадреналиновые и се-ротониновые структуры [Gromova Е.А. et al., 1988; Измайлова Х.Ю. и др., 1989; Семенова Т.П., 1992]. Показано, что введение новорожденным крысам

6-ОНДА приводило к нарушениям поведения во взрослом состоянии, что выражалось в снижении исследовательской активности, реактивности к сенсорным раздражителям, способности к обучению с эмоционально отрицательном подкреплением и ослаблении экспериментально вызванной реакции фрустрации [SemenovaT.R etal., 1989,1991; Семенова Т. П., 1992]. В отличие от этого, животные, получавшие неонатально 5,7-ДГТ, характеризовались усилением исследовательской активности, повышением реактивности к действию сенсорных раздражителей, снижением способности к дискриминации эмоционально положительных воздействий и усилением реакции фрустрации в опытах с обучением [Семенова Т.П., 1992; Семенова ТП. и др., 1990]. Известно, что такие психические заболевания, как болезнь Паркинсона и задержки психического развития, могут вызываться путем эндогенного синтеза этих нейротоксинов [Perry T.L. et aL, 1982; Commins D. et al., 1987].

D.L. Commins (1987) показал, что однократное подкожное введение метамфетамина, который используется в терапии синдрома дефицита внимания с гипер-активностью и ожирения, а также способен вызывать синдром зависимости, в высокой дозе (100 мг/кг) индуцирует синтез эндогенного 5,6-ДГТ в гиппокампе и неокортексе крыс. Возможно, этот 5,6-ДГТ опосредует токсические эффекты моноаминов на серотони-нергическую систему.

Изменения эмоционального поведения, вызванные неонатальным введением 6-ОНДА, поддаются коррекции. Введение этим животным предшественников синтеза катехоламинов L-ДОФА и диоксифе-нилсерина (ДОФС).или трансплантация в неокортекс эмбриональной ткани голубого пятна, содержащей норадреналинсинтезирующие нейроны, приводит к восстановлению нарушенного поведения [Semeno-vaTP.etal., 1989, 1991]. Положительный эффект был получен также при'угнетении активности серотони-новой системы путем введения блокатора синтеза серотонина рХФА [SemenovaТ.Р. etal., 1991].

В случае патологии поведения, обусловленного хронической депривацией серотониновой системы, развивающейся при введении новорожденным животным 5,7-ДГТ, нормализовать его оказалось возможным при воздействии как на серотониновую, так и на норадреналиновую систему. Так, восстановление исследовательского и эмоционального поведения наблюдали на фоне введения животным 5-гидрокси-триптофана, предшественника синтеза 5-НТ, после трансплантации в неокортекс эмбриональной ткани ядер шва, содержащей серотонинсинтезирующие нейроны, а также в;случае введения таким животным ингибиртора синтеза НА диэтилдитиокарбамата [Семенова Т.П. и др., 1990; SemenovaTR etal., 1991].

Таким образом, сходство позитивных эффектов на поведение животных с дисбалансом активности серотониновой и норадреналиновой систем мозга, наблюдаемое при разнонаправленных вмешательствах в их активность, указывает на эффективность использования принципа реципрокности взаимодействия этих нейромедиаторных систем для обоснования методов фармакологической коррекции поведения в условиях патологии.

Диметоксиметамфетамин. Известно, что галлюциногены изменяют чувственное восприятие — вызывают зрительные галлюцинации, активируют процессы восприятия внешних стимулов и осознания внутренних стимулов. Многие из галлюциногенов комплексно воздействуют на медиаторные системы мозга, проявляя свойства антагонистов се-ротониновых рецепторов 5-НТ2д подтипа, кроме того, действуют на рецепторы 5-НТ,д, НА и ДА. Это справедливо главным образом в отношении эффектов индоламиновых и фенилэтиламиновых (фе-нилалкиламиновых) галлюциногенов. Действие фе-нилэтиламинового галлюциногена, 2,5-диметокси-

4-метиламфетамина (ДОМ) в ряде работ исследуется на фоне введения селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ (флуоксетина, флувоксамина, вен-лафаксина). Интерес к этой комбинации вызван следующими причинами:

1) рацемическая смесь этих препаратов в определенной степени дублирует стимулирующий эффект (-)ДОМ [Winter J.С. etal., 1999];

2) клинические исследования показали, что длительный прием селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ ослабляет субъективный эффект индо-ламинового галлюциногена диэтиламина лизергино-вой кислоты или LSD [Bonson K.R. etal., 1996];

3) в эксперименте продемонстрировано, что острое введение флуоксетина потенцирует стимульный эффект (stimulus effect) LSD [Forella D. etal., 1996];

4) использование селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ очень распространено во всем мире; учитывая неконтролируемый прием населением галлюциногенов, совместное использование этих препаратов следует считать не таким уж редким феноменом, отдаленные последствия которого неизвестны.

J.R. Eckler и др. (2002) показали, что циталопрам является единственным селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который потенцирует действие ДОМ (0,6 мг/кг, внутрибрюшинно) на стимульный контроль (stimulus control) и не меняет уровень ДОМ в головном мозгу крыс.

J.A. Joseph и др. (1977) в фиксированном режиме подкрепления водой изучали влияние повреждения серотонинергической системы р-хлорамфета-мином (рХА) и 5,7-ДГТ на чувствительность к низкой дозе LSD (0,02 мг/кг). Оказалось, что, хотя и рХА, и 5,7-ДГТ снижали общее содержание 5-НТ в головном мозгу, только 5,7-ДГТ уменьшил подкрепляющие свойства LSD, которую вводили через 12 дней после повреждения серотонинергической системы.

Гипоаламо-гипофизарно-надпочечниковая система и онтогенез. Попытки исследовать в эксперименте влияние того или иного фактора на морфогенетические процессы индивидуального раз-, вития организма сталкиваются с необходимостью учитывать стрессирующее действие самого экспериментального вмешательства, которое напрямую связано с гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системой (ГГНС). С одной стороны, непосредственная реакция на вмешательство определяется степенью морфологической и функциональной зрелости этой системы, с другой стороны, экспериментальное вмешательство может нарушить процесс становления ГГНС, что проявится в измененной стресс-реактивности при тестировании животных в отдаленном периоде.

Формирование ГГНС в онтогенезе является сложным процессом, имеющим определенные качественные и количественные характеристики в разные возрастные сроки. Окончательное ее созревание происходит в постнатальный период, где может быть выделено несколько этапов. Прежде всего, период новорожденное™, характеризующийся низкими уровнями кортикостерона и АКТГ и отсутствием или снижением стрессорного подъема уровня кортикостерона в крови [Шаляпина В.Г. и др.,

1983]. Повышенный в процессе родов уровень кортикостероидов в крови у детенышей резко падает в первые два дня жизни. В это время животные еще способны отвечать активацией ГГНС на стресс [Sapolsky R.M. et al., 1986]. Этот период длится примерно до 14-го постнатального дня, и различные стрессорные воздействия здесь, особенно те, которые вызывают высвобождение кортикостерона из надпочечников, на длительный срок модифицируют активность ГГНС [Дыгало H.H., 1993; Маслова Л.Н. и др., 1997]. В последующие дни жизни у крысят происходит значительное увеличение уровней кортикостерона в плазме и надпочечниках и АКТГ в плазме, вероятно, вследствие больших перемен в жизнедеятельности организма, связанных с созреванием различных сейсорных систем, что влечет за собой переход организма на качественно иную ступень развития. Включение новых сенсорных звеньев (слух и зрение) качественно изменяет восприятие окружающего мира и требует соответствующей перестройки всех систем метаболизма, обслуживающих приспособительные функции организма и поведение. В. Г. Шаляпиной и др. (1983) было показано, что момент прозревания сопровождается повышением активности ГГНС и переводит ее на качественно'новый уровень функционирования, характеризующийся повышенной чувствительностью к АКТГ. Становление зрительного анализатора дает толчок для развития и окончательного созревания двигательного поведения. Исследуя динамит ку двигательной активности в онтогенезе, эти авторы обнаружили, что она нарастает скачкообразно в

17-дневном возрасте, а затем на следующий день ее величина падает и практически не меняется до

достижения взрослого состояния. При изучении активности ГГНС в период достижения максимальной двигательной активности была обнаружена полная корреляция между уровнем кортикостерона в надпочечниках и крови и величиной двигательной активности [Лозовская Р.Г. и др., 1985]. Авторы заключили, что функциональная активность ГГНС в 16-18-й день жизни определяет величину двигательной активности, а ее гормоны способствуют созреванию активирующих и тормозных механизмов в центральной нервной системе. Окончательное созревание. ГГНС происходит лишь в конце третьей постнаталь-ной недели [Joels М. et al., 1998]. Изменения баланса глюкокортикоидов в эти «критические периоды» онтогенеза неизбежно должны отразиться на уровне активности ГГНС в последующей жизни.

Основным механизмом, регулирующим деятельность этой системы, являются кортикостероидные рецепторы гипоталамуса и гипофиза, а также мозговых структур, входящих в контур экстрагипотала-мическо.й регуляции [Joels М. et al., 1998]. Среди таких структур особо выделяют гиппокамп и фронтальную кору, кортикостероидные рецепторы которых ответственны за регуляцию ГГНС по механизму обратной связи [Feldman S. et al., 1999].

Судить о специфичности последствий воздействия различных стрессирующих факторов в раннем постнатальном онтогенезе можно, проанализировав литературные данные. Так, перинатальные повреждающие воздействия могут изменять нейроэндокринную регуляцию адаптивных реакций на весь период жизни. Если стрессор не обладает тератогенным действием, то такие изменения обычно сопровождаются отклонениями в адаптивном поведении, которые могут быть охарактеризованы как увеличение подвижности, исследовательской активности или как изменение способности к обучению в опытах с пассивным и/или активным избеганием с нарушениями мотивационных состояний.

Подкожное введение физиологического раствора крысятам в возрасте 2-8 дней приводит к перманентному изменению поведения пассивного избегания у взрослых крыс. Среднее время латентного периода реакции пассивного избегания в группах крыс, которых брали в руки (хэндлинг), значительно короче, ¡чем в контроле. Это означает, что хэндлинг, который часто применяется в качестве «контрольного» воздействия, является стрессором умеренной силы и может вызывать перманентные изменения характеристик поведения [Онтогенетические..., 1990; Елисеева А.П., 2004].

Известно, что хэндлинг в раннем онтогенезе приводит к тому, что животные становятся менее эмоциональными и более активными в тесте открытого поля [Levine S. et al., 1967]. У животных, подвергшихся трехкратному введению физиологического раствора на 7-9-й день жизни, в возрасте 3-4 мес базальный уровень кортикостерона оказывается повышенным, а адренокортикальная реакция на эмоциогенный стрессор снижена.

Хорошо известно, что факторы окружающей среды во время раннего постнатального развития программируют активность ГГНС в последующей жизни. Например, у животных, подвергнутых краткосрочной неонатальной стимуляции или хэндлингу, понижен ответ ГГНС, тогда как отделение от матери или физическая травма повышает ответ ГГНС на стрессирующие воздействия во взрослом состоянии [Meaney M.J. et al., 1996].

У крысят Long-Evans ежедневное отделение от матери на 180 мин в течение 2-14 дней после рождения привело к повышению висцеральной и снижению соматической болевой чувствительности, а также повышенной моторике кишечника в ответ на острый стресс отъема воды, что соответствует основным проявлениям синдрома раздраженной кишки (авторы рассматривают такое стрессирую-щее воздействие как модель этого состояния) [Сои-tinho S.V. et al., 2002].

Общим моментом в долговременных послед-, ствиях перинатальных воздействий считается нарушение внутреннего;торможения, которое проявляется в дефекте дифференцировочных реакций, а следовательно, их затухании и в повышении двигательной активности. Новорожденные крысы, перенесшие гипоксию со 2-го по 10-й день, характеризуются повышением двигательной активности в возрасте 2-3 мес, у этих же крыс отмечено затруднение как приобретения, так и сохранения реакции избегания. Эти изменения поведения связывают с увеличением выделения ДА из срезов полосатого тела под влиянием,стимуляции калием, амфетамином или электрическими импульсами [Онтогенетические..., 1990].

При изучении долгосрочных эффектов повышенного уровня кортизола в течение I и III недель жизни на функции ГГНС [Ordyan N.E. et al., 2001], оказалось, что в возрасте 30 дней у крыс той и другой, группы снизился базальный индуцированный стрессом уровень кортикостерона. В возрасте 90 дней крысы, которым вводили гормон в течение III недели жизни, отреагировали пролонгированной секрецией кортизола на стрессирующее воздействие. Кроме того, у этой группы животных было отмечено уменьшение связывания э[Н]-кортикостерона во фронтальной коре, гиппокампе и гипоталамусе.

М. Hornig и др. (.1999) предполагают, что внутриутробно или перинательно перенесенные инфекции, иммуннологические или другие факторы опосредуют поражение ЦНС в нервно-психических заболеваниях [Wyatt R.G., 1996; Nelson R.В. et al., 1998]. Инфицирование взрослых крыс борна-вирусом (нейротропным вирусом, поражающим лимбическую систему и мозжечок) вызывает менингоэнце-фалит, диффузное поражение ЦНС, нарушение нейротрансмиссии ДА, двигательные и поведенческие изменения [Solbrig M.V. et al., 1994]. Показано, что у неонатально инфицированных крыс нет воспалительной реакции [Pletnikov M.V. et al., 1999], но тем не менее у них нарушается развитие развитие гип-

покампа и мозжечка [Rubin S.A., Bautista et al., 1999], роста [Bautista J.R. et al., 1994], игрового поведения [Pletnikov M.V. et al., 1999] и обучения [Rubin S.A., Sylves P. et al., 1999].

После инфицирования крыс борнавирусом в первые 12 ч после рождения с 4-го дня их жизни были выявлены нейроповеденческие и моторные нарушения, которые коррелировали по времени со сдвигами генной экспрессии растворимых факторов (ИЛ-1, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-) и нейропатологиче-скими изменениями, и которые были аналогичны функциональным и анатомическим нейропатологи-ческим изменениям при аутизме и нарушениях развития нервной системы. Поведенческие изменения включали асимметрию моторных ответов, нарушение установочных рефлексов; задержку роста, измененную исследовательскую активность и усиленное стереотипное поведение. Гистологическое исследование показало активацию микроглии и астро-цитарной глии, а также апоптоз нейронов. Наличие этих изменений совпадало с максимальной генной экспрессией провоспалительных цитокинов и веществ, связанных с апоптозом [Hornig М. etal., 1999].

Другие инфекции ЦНС вызывают задержку роста [Pollack H. etal., 1996]. Гипофагия, вызванная инфекциями ЦНС или системными инфекциями, связана с повышением уровня ИЛ-1, возможно, ФНО-а, и, по-видимому, опосредуется area postrema [Dant-zer R. et al., 1998]. ¡

Были исследованы последствия введения ИЛ-1ß в раннем постнатальном онтогенезе. Стимулирующий эффект ИЛ-1 на ГГНС присутствует даже во время критических периодов развития у новорожденных крыс [Besedovsky et al., 1991], когда их ответ на острые стрессирующие стимулы физиологически снижен [Sapolsky R.M. et al., 1986].

Показано, что воздействие эндотоксина во время пренатального периода развития Или периода ново-рожденности также можёт привести к необратимым изменениям ГГНС у крыс — повышению ее активности [Real J.M. et al., 1994; Shanks N. et al., 1995]:

В эксперименте на самках крыс, гонадэктомиро-ванных в возрасте 3 мес, было продемонстрировано, что подкожное введение ИЛ-1 в течение 1-4 дней жизни не вызывает изменение динамики массы и смертности крысят. В паравентрикулярном ядре гипоталамуса взрослых крыс снизилось количество нейронов, увеличился размер их ядер и повысилась плотность глиальных клеток. Реакция этих крыс на острый стресс была снижена (уровень кортикосТе-рона был ниже, чем у крыс, получавших физиологический раствор). Авторы соглашаются с гипотезой о том, что гипоталамические нейроны могут быть мишенью изменения'программ в перинатальном периоде развития [DoernerG., 1976], и полагают, что именно это может вызвать необратимые изменения активности ГГНС [Plagemann A. et al., 1998].

Двухкратное системное введение ИЛ-1 или ли-пополисахарида (ЛПС) крысятам в течение первых дней их жизни изменило самостимуляцию у взрос-

лых животных. Предварительное введение селективного антагониста D, (SCH23390) или D2 (ракло-прид) рецепторов ДА повышало порог самостимуля-ции у крыс, получавших физиологический раствор. Ни один из этих препаратов не изменил порога са-мостимуляции у крыс, которым вводили ИЛ-1. У животных, получавших ЛПС, порог повысился только после предварительного введения SCH23390 [Furu- . kawaH. etal., 1999].

Введение ЛПС крысятам Lewis в возрасте 3-х ы

5-ти дней изменило диуринальные биоритмы (активность в их клетках) в возрасте 3-5 мес. Кроме того, у крыс, которым вводили как физиологический раствор, так и Л ПС, повысился, уровень тревожности в тесте социального взаимодействия, в приподнятом крестообразном лабиринте, норковой камере и открытом поле. В возрасте 7 мес у крыс, получивших ЛПС, изменилась стресс-реактивность, о чем судили по реакции на новизну [BreivikТ. etal., 2002].

Представляет интерес зависимость отдаленных’ последствий стрессирующих воздействия от полового фактора. Так, ежедневный хэндлинг и отнятие от матери в течение первых 2-х недель жизни повлияли на игровое поведение в ювенильном возрасте крыс-самцов, но не самок. В возрасте 15 дней активность в «открытом поле» была повышена как у самцов, так и у самок в группе, подвергнутой отделению от матери, но не хэндлингу [Arnold J.L. et al., 2002].

Известно, что период «половой дифференциров-ки» мозга занимает у крыс последние дни пренатального и первые дни постнатального онтогенеза [Бабичев В.Н., 1994]. В. Г. Шаляпина и др. (2001) исследовали изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведения у самцов и самок крыс после стресса в позднем пренатальном онтогенезе. Стрессирующим воздействием служила иммобилизация беременных самок с 14-го по 17-йдни беременности в течение часа ежедневно в условиях повышенной освещенности. На 20-й день в крови этих животных было выявлено повышение содержания кортикостерона и снижение уровня эстрадиола,' в то время как в крови плодов концентрация кортикостерона была снижена, а содержание эстрадиола в амниотической жидкости уменьшилось лишь у плодов женского пола. У одномесячных крысят нивелировались половые различия в соотношении эстрогенов и андрогенов, присущие контрольным сверстникам. К 45-дневному возрасту, то есть к периоду полового созревания, у крысят исчезали половые различия и в приспособительном поведении за счет снижения у самцов двигательной активности и усиления тревожности. У взрослых трехмесячных самцов приспособительное поведение было менее пластичным (поведенческие характеристики с возрастом менялись мало, и в отличие от контрольных сверстников они проявляли повышенную двигательную активность и меньшую тревожность). Кроме того, у пренатально стрессированных взрослых самцов была снижена способность к выработке условного рефлекса активного избегания и они в большей

мере были предрасположены к формированию «выученной беспомощности» в условиях нёизбегаемо-го стресса. Авторы предполагают, что пренатальный стресс, предотвращающий максимальный подъем в крови половых стероидов, нарушает половую диф-ференцировку приспособительного поведения в сторону его демаскулинизации: •

I.P. Butkevich и Е.А. Vershinina (2001) исследовали отсроченное действие пренатального стрессиру-ющёго воздействия на болевую чувствительность в формалиновом тесте у крыс в ювенильном периоде. Введение формалина в лапу 25-дневных крыс, развивавшихся в обычных условиях, вызывало характерный бифазный болевой ответ, состоящий из первой короткой фазы, длящейся 1-4 мин, и более длинной ¡второй фазы, длящейся 12-24 мин. Меж-фазный промежуток занимал 6-9 мин, в его продолжение специфическая активность не обнаруживалась. Поведение крысят, перенесших пренатальное стрессирующее воздействие, характеризовалось более высоким количеством паттернов «сгибание+ трясение», а во второй фазе болевой реакции — паттернов «сгибание+трясение» и «лизание». Кроме того, у крыс экспериментальной группы была уменьшена длительность межфазного промежутка, причем у самок это изменение было более выражено, чем у самцов.

Те же исследователи [Butkevich I.P., Vershinina Е.А., 2003] показали, что пренатальное стрессирующее воздействие изменяет болевую чувствительность в формалиновом.тесте у крыс в возрасте 90 днейЬо-разному, в зависимости от пола. Самки оказались более чувствительными к воздействию — ответ на болевое воздействие был более выражен на супраспинальном уровне с усилением лизания в двух фазах, а также с увеличением длительности фаз. Изменение длительности межфазного промежутка говорит о нарушении ингибиторных механизмов в ЦНС.

Литература

1.' Дбд|ллаев М.С., Мамедова М.И., Сафаров А.М., Агаев Я.А.^Миелинизация волокон нервов в постнатальном онтогенезе человека//Функциональная морфология эмбрионального развития: Тр. 2-го Моск. мед. ин-та. — 1981. - Т. 164, вып. 2. - С116-125.

2. Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. — М.: Медицина, 1968. — 548 с.

3. Анохин П. К. Системогенез как общая закономерность эволюционного процесса // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1948. — Т. 26. — С. 81-99.

4. Ашмарин И. П. Олигопептиды — как модуляторы памяти и боли (структура, свойства, вероятное эволюционное происхождение) //Журн. эволюц. биохимии и физиологии. — 1977. — Т. 13, №5. —

С. 570-578.

5. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный контроль процессов пубертации//Успехи соврем, библогии. —1994. — Т. 114, вып. 3. — С. 330-344.

6. Бредбери М. (Bradbury М.) Концепция гематоэнцефалического барьера.: Пер. с англ. — М.:

' Медицина, 1983. •

7. Бузников Г.А. Низкомолекулярные регуляторы. ■■ зародышевого развития. — М. : Наука, 1987.

8. Вальдман A.B., ЗвартауЭ.Э., Козловская М.М: ; Психофармакология эмоций. — М.: Медицина, . . 1976.-328 с.

9. Вартанян Г.А.-, Петров Е.С. Эмоции и поведение: — Л.: Наука, 1989.— 149 с.

10. Вартанян Г.А:, Пирогов А.А. Механизмы памяти цент-

< ральной нервной системы. — Л.: Наука, 1988. — 181 с.

11. Вартанян Г.А., Пирогов A.A. Эмоциональный анализатор мозга. — СПб.: Наука, 1994. — 160с.

12. Вольнова А.Б., Иванова М.Б. функциональные -аналоги моторной и премоторной областей неокортекса у развивающихся белых крыс //Журн. эволюц: биохимии и физиологии. — 2002. — Т. 38,

№ 4. - С. 348-353:

13. Гармашева Н.Л. Критические периоды развития центральной нервной системы человека в раннем онтогенезе // Арх. анатом:, гистол. и эмбриол.

1988. - Т. 94, Ns 6. -С. 9-15: ’

14. Гармашева Н.Л., Константинова H.H. . i

Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека. — Л. :

Медицина, 1985.'— 159с.

15. Григорьев И:П., Неокесарийский A.A., Отеллин.В.А. Участие серотонинергической системы в регуляции активности центральных глутамат/ аспартатергических и ГАМКергических синапсов // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 1996. — Ti 82,

№ 8-9. - С. 22-27.

16. Григорьев И.П., Неокесарийский A.A., Туровский

B.C. Аккумуляция 3[Н]-ГАМК синаптосомами коры большого мозга крыс после повреждения катехоламинергической системы // Вопросы ; структурно-медиаторной организации, трансплантации и регенерации нервной системы. — Л., 1985. - С. 52-58.

17. Григорьев И.П., Стеллин В.А.. Внутриядерные мембранные включения в нейронах ЦНС крыс, обнаруживаемые после введения аскорбиновой кислоты и 6-оксидофамина // Цитология. — 1998. — Т. 32, Ne 12. - С.--1157-1160.

18. Григорьян Г.А. Современные представления

о механизмах самостимуляции // Усп. физиол: наук. - 1978. - Т. 9, №3. - С. 73-94.

19. Громова Е.А., Семенова Т.П., Чубакова А.Р. Трофическая функция моноаминергической системы мозга и ее значение в патологии // Вестн. АМН СССР. - 1988. -№11.- С. 19.

20. Дыгало H.H. Приобретение стероидами , гормональных функций в эволюции и их эффекты

в раннем онтогенезе //Успехи соврем, биологии. —

1993. - Т. 113, № 2. - С. 162-175.

21. Елисеева А.П. Значение серотонинергической системы для формирования подкрепляющих механизмов мозга в онтогенезе у крыс: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2004. — 24 с.

22. ИсмайловаХ.Ю:, Гасанов Г. Г., Семенова Т.П. и др. Влияние локального .введения 5,7-ДОТ и 6-ОДА

в неокортекс на обучение и исследовательское поведение крыс в открытом поле //Журн. высш. нервн. деят. — 1989. — Т. 39, Ns 3. — С. 548.

23. ИсмайловаХ.Ю., Семенова Т.П., ФастА.Е. и др. Сравнительный анализ обучения и -исследовательского поведения крыс с различной устойчивостью к стрессорным воздействиям,

и уровнем моноаминов мозга // Журн.высш. нервн. деят. - 1992. - Т. 42, № 3. - С. 518.

24. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Косткин В.Б. Критические периоды развития головного мозга // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2000. —

Т. 86, №11,- С. 1418-1425.

25. КоржевскийД.Э., Отеллин В.А. Использование метода серебрения ядрышек при оценке состояния белоксинтезирующего аппарата нервных клеток// Цитология. — 1993. — Т. 35, № 10. — С. 20-23.

26. Лозовская Р.Г., Солдатов A.C., Чемыртан H.A., Шаляпина В. Г. Влияние раннего отъема от матери на поведение и реактивность гипофизарно-адренокортикапьной системы крысят // Физиол. журн. СССР. - 1985. - Т. 71, Ns 4. - С. 527-531.

27. Макаренко Ю.А. Системная организация эмоционального поведения. — М.: Медицина,

1980.-280 с.

28. Максимова Е. В. Онтогенез коры больших полушарий. — М., 1990.

29. Манина A.A. Ультраструктура и цитохимия нервной системы. — М.: Медицина, 1978. — 240 с.

30. Маркова Л.H., Садыкова В.Ф., Сахарова Н.Ю. Влияние антагонистов биогенных моноаминов на развитие доимплантационных зародышей мышей, культивируемых in vitro //Журн. эволюц. биохимии и физиологии. — 1990. — Т. 26, Ns 5. — С. 726-732.

31. Маслова Л. Н., Шишкина Г. Т., Дыгало H. Н., Науменко

Е.В, Роль глюкокортикоидов в уровне кортикостерона после стресса в раннем онтогенезе у серых крыс // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1997. - Т. 83, Ns 8. -С. 74-79.

32. Мельникова В.И., Прошлякова Е.В., КаласА., Угрюмов М. В. Экспрессия тирозингидроксилазы

в дифференцирующихся нейронах аркуатного ядра крыс: ингибиторное влияние серотонинергических эфферентов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2001. -Na 10. - С. 1333-1340.

33. Меньшиков В.В., БассалыкЛ.С., Шапиро Г.А. . Карциноидный синдром. — М., 1972.

34. Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса / Под ред. Е.В. Науменко, М. Вигаш и др. — Новосибирск: Наука, 1990. — 230 с.

35. Отеллин В.А., Неокесарийский A.A., Коржевский Д.Э. Изменения структуры ядер нейронов неокортекса в условиях дефицита серотонина и катехоламинов // Цитология. — 1998. — Т. 40, Ns 4. — С. 256-259.

36. Пидевич И.Н. Фармакология серотонинреактивных структур. — М., 1977.

37. Попова Н. К. Серотонин в генетически детерминированных видах защитного поведения //Журн. высш. нервн. деят. - 1997. - Т. 47, Ns 2. - С. 350-357.

38. Попова Н. К., Августинович Д.Ф., Шиганцов С. Н., Куликов A.B. Распределение серотониновых рецепторов в мозге крыс, генетически предрасположенных к развитию каталепсии //Журн. высш. нервн. деят. — 1996. — Т. 46, Ns 3. — С. 578.

39. Попова Н.К., Войтенко H.H., Павлова С.Н. и др. Генетика и феногенетика гормональных характеристик животных. Сообщ. VII. Коррелятивная взаимосвязь между серотонином мозга и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой в условиях стресса у доместицируемых и недоместицируемых серебристо-черных лисиц // Генетика. — 1980. — Т. 16, Ns 10. — С. 1865.

40. Попова Н.К., Войтенко H.H., Трут Л.Н. Изменение содержания серотонина и 5-гидрокси-

индолунсусной кислоты в мозге серебристо-черных лисиц, селекционированных по поведению //Докл. АН СССР. - 1975. - Т. 223. - С. 1496.

41. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г.

Серотонин и поведение. — Новосибирск: Наука,

1978.-304 с.

42. Пучков В.Ф. Учение П. Г. Светлова о критических периодах развития и его значение для современной эмбриологии // Морфология. — 1993. — Т. 105, №11,— С. 147-158.

43. Сапин М.Р., Брыксина З.Г. Анатомия и физиология детей и подростков. — М.: Академия, 2000. — 456 с.

44. Сапронова А.Я., Угрюмов М.В. Са2*-зависимая секреция серотонина из гипоталамуса крыс в онтогенезе // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1989. —

Т. 108, Ns8.-C. 166-169.

45. Светлов П. Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез // Вопр. цитологии и общей физиологии. — АН СССР. М., Л., 1960. — С. 263-285.

46. Семенова Т.П. Механизмы оптимизации памяти. — Пущино, 1992.

47. Семенова Т.П. Оптимизация процессов обучения и памяти. — Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1992. — С. 153.

48. Семенова Т.П. Роль взаимодействия серотонин-и норадренергической систем в регуляции поведения //Журн. высш. нервн. деят. — 1997. —

Т. 47, №2. -С. 358-361.

49. Семенова Т.П., Громова Е.А., Грищенко Н.И. и др. Компенсация нарушений поведения крыс, неона-тально получавших 5,7-ДОТ, путем трансплантации эмбриональной ткани ядер шва//Журн. высш. нервн. деят. — 1990. — Т. 40, Ns 1. — С. 156.

50. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. — М., 1996.

51. Середенин С.Б., Семенова Т.П., Козловская М.М. и др. Особенности анксиолитического действия тафцина и его аналога ТП-7 на поведение и обмен серотонина в мозге крыс с хронической депривацией активности серотонинергической системы // Эксперим. и клин, фармакол. — 1995. —

Т. 58, Ns 6. - С. 3-6.

52. Симоненков А.П. Функциональная кишечная непроходимость, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и симптомокомплекс, возникающий при отравлении психотропными препаратами, как клиническое проявление серотониновой недостаточности: Автореф. дис.... докт. мед. наук. — М., 1992.

53. Симоненков А.П., Федоров В.Д. Общность клинических проявлений синдрома серотониновой недостаточности и интоксикационного синдрома // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1997. — Т. 123, Ns 6. — С. 604-613.

54. Симонов П. В. Мотивированный мозг. — М.: Наука, 1987. -269 с.

55. Симонов П. В. Эмоциональный мозг. — М.: Наука,

1981.-215 с.

56. Соколов Е.Н., Аракелов Г.Г., Литвинов Е. Г. и др. Пейсмейкерный потенциал нейрона. — Тбилиси: Мецниереба, 1975. —213 с.

57. Талалаенко А.Н.О нейрохимических механизмах самостимуляции // Успехи физиол. наук. — 1989. —

Т. 20, Ns 2. - С. 46-62.

58. Тимофеева О. П. Роль систем дофамина и норадреналина в регуляции аутогенной двигательной активности у крысят//Журн. эволюц. физиол.

и биохимии. — 1989. — Т. 25, Ns 1. — С. 123-125.

НАУЧНЫ^^БЭОРьР^МП

59. Угрюмое М. В. Дифференцировка дофаминергичес-ких нейронов in situ, in vitro и в трансплантате // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. — 1998. — Т. 84,

№ 10.-С. 1019-1028.

60. ХожайЛ.И. Серотонин как регулятор дифференци-ровкй пирамидных нейронов глубоких слоев коры мозга эмбрионов мыши // Всерос. науч. конфер., посвящ. 150-летию со дня рожд. акад. И. П. Павлова. 15-17 сент. 1999, СПб. - СПб, 1999. - С. 314.

61. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Формирование глиальных

элементов в мозге эмбрионов мыши при развитии на фоне дефицита серотонина // Актуальные пробл. эксперим. и клин, фармакологии. Конф. 2-5 июня 1999i СПб. - СПб, 1999. - С. 222. .

62. ЧубаковА.Р, Семенова Т.П., Громова Е.А. Коррекция нарушений сложных форм поведения у крыс-алкоголиков вмешательством в моноаминергические системы//Тез. Всесоюз. симпоз. «Условный рефлексе системе нейронаук». —Л., 1991. — С. 96.

63. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Участие серотонинергической системы мозга в формировании эмоции онального поведения крыс в ранний постнатальный период // Мед. акад. журн. — 2004; - Т. 4, № 2. - С. 45-52.

64. Шабанов П.Д., Ноздрачев А.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Серотонинергические механизмы формирования эмоционального поведения в онтогенезе у крыс // ДАН. — 2003. — Т. 393, № 4. — С. 562-566.

65. Шаляпина В.Г., Зайченко И.Н., Ордян Н.Э., Батуев А. С. Изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведении крыс после стресса в позднем пренатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2002. — Т. 87, № 9. —

С. 1193-1201.

66. Шаляпина В.Г., Чемыртан Н.А. К анализу механизмов рефрактерности гипофизадреналовой системы в онтогенезе у крыс // Пробл. эндокринологии. — 1983. — Т. 24, № 5. — С. 55-59.

67. Шулейкина К.В. Нейроонтогенез. — М.: Наука,

1985.-270 с.

68. Altman J., Bayer S.A. Development of the diencephalon in the rat. Autoradiographic study of the time of origin and'settling patterns of neurons of the hypothalamus // J. Comp. Neurol. - 1978. - Vol. 182. - P. 945-972.

69. Anderson J.L., Leith N.J., Barret R.J. Tolerance to . amphetamine’s facilitation ofself-stimulation

i resppnding: anatomical specificity//Brain Res. —

1978:- Vol. 145.-P. 37-48.

70. Arai^R., Karasawa N.. Geffard M. etal. lmmtunohistochemical evidence that central serotonin neurons produce DA from exogenous L-DOPA in the rat, with reference to the involvement of aromic L-amino acid decarboxylase // Brain Res. — 1994. —

Vol. \667. - P. 295-299.

71. Arnold.J.L., SiviyS.M. Effects of neonatal handling and maternal separation on rough-and-tumble play in the rat// Dev.|Psychobiol. -2002. - Vol. 41, N3.-P. 205-215.

72. Azmitia E. S., Segal M: Ah autoradiographic analysis of the differential ascending projections of the dorsal and median raphe nuclei in the rat//J. Comp. Neurol. —

1978.-Vol. 179.-P. 641-668.

73. BadgyG. Serotonin, anxiety and stress hormones.

Focus on 5-HT receptor subtypes, species and gender differences // Ann. NY Acad. Sci. — 1998. — Vol. 851. — P. 357-363.

74. Baker D.A., Tran-Nguyen T.L., Fuchs R.A., NeisewanderJ.L. Influence of individual differences and chronic fluoxetine treatment on cocaine-seeking

behavior in rats // Psychopharmacol. — 2001. —

Vol. 155. - P. 18-26.

75. Balan I., UgrumovM-, Borisova N. etal. Birthdatesiof

the tyrosine hydroxylase immunoreactive neurons in the hypothalamus of male and female rats // \

Neuroendocrinology, — 1996. — Vol. 64. — P. 405-411.

76. Bandler R., Depaulis A., Vergnes M. Identification of midbrain neurons mediating defensive behaviour in the rat by microinjections of excitatory amino acids // Behav. Brain Res. - 1985.1- Vol. 15, N 2. - P. 107-119. :

77. Barnes N. M., Sharp T.A. Areview of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology. — 1999. - Vol. 38. - P. 1083-152.

78. Barr G.A., Lithgow'T. Pharmaco-ontogeny of reward: enhancement of sélf-stimulation by d-amphetamine and cocain in 3- and 10-day-old rats//Dev. Brain Res. - 1986. - Vol. 24. - P. 193-202.

79. Barrus M. T., Balfagon G., Salaices M., Marin J. 3[H]5-HT uptake and reléase in cat cerebral arteries // Gen. Pharmacol. - 1990. - Vol. 21. - P. 189-194:

80. Bartoletti M., Gaiardi M., Gubellini C. et al. Previous treatment with morphine and sensitization to the excitatory actions of opiates: dose-effect relationship // Neuropharmacol. — 1987. — Vol. 26. — P. 115. i

81. Baumgarten H.G., Bjorklund A., Lachenmayer L, Nobin A., Stenevi U. Long-lasting selective depletion of brain serotonin by 5,6-dihydroxytryptamine//Acta Physiol. Scand. Suppl. 1971. - Vol. 373. - P. 1-15.

82. Baumgarten H.G.,.Bjorklund A., Lachenmayer L., Nobin A. Evaluation of the effects of 5,7-dihydroxytryptamine on serotonin and catecholamine neurons in the rat CNS// Acta Physiol. Scand. Suppl. 1973. — Vol. 391. — P. 1-19.

83. Baumgarten H.G., Klemm H.P., Sievers J., Schlossberger H.G. Dihydroxytryptamines as tools to study the neurobiology of serotonin // Brain Res. Bull.

1982. - Vol. 9, N1-6. - P. 131-150.

84. Baumgarten H.G., Lachenmayer L, Bjorklund A., Nobin A., Rosengren E. Long-term recovery of serotonin-concentrations in the rat CNS following 5,6-dihydroxytryptamine//Life Sci. 1973. - Vol. 12, N8.-P. 357-364.

85. Baumgarten H.G., Lachenmayer L. 5,7-DHT. improvement in chemical lesioning of indolamine neurons in the mammalian brain //Z. Zellforsch. —

1972. - Vol. 135, - P. 399-414:

86. Baumgarten H.G., Victor S. J., LovenbergW. Effect of intraventricular injection of 5,7-dihydroxytryptamine on regional tryptophan hydroxylase of rat brain // J. Neurochem. 1973. - Vol. 21, N1.-P. 251-253.

87. Bautista J.R., Schwartz G. J., de la Torre et al. Early and persistent abnormalities in rats with neonatally acquired Borna disease virus infection // Brain Res. Bull. — .

1994. - Vol. 34. P. 31-40. ;

88. BeaudetA., Descarries L. Radioautographic .

characterization of a serotonin-accumulating nerve cell group in adult rat hypothalamus // Brain Res.i 1979. - Vol. 160: - P. 231-241. ¡

89. Besedovsky H. O., del Rey A: Feed-back interactions between immuncilogical cells and the hypothalamus-pituitary-adrenal.axis // Neth. J. Med. 1991. — Vol. 39,

N 3-4. - P. 274+280.

90. Bogdansky D.F., Pletcher A.,.Brodie B.B., Udenfriend S. Identification and assay of serotonin in brain //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1956. — Vol. 117. — P. 82-86.

91. Bonson K.R., BuckholtzJ.W., Murphy D.L. Chronic

administration of serotonergic antidepressants attenuates the subjective effects of LSD in humans//Neuropsycho-pharmacol. — 1996. — Vol. 14.— P. 425-436. :

92. Bourgoin S., EnjalbertA., Adrien J. etal. Midbrain raphe lesion in the newborn rat. II. Biochemical alterations

in serotohinergic innervation // Brain Res. — 1977. —

Vol. 127.-P. 111-126.

93. Brake S. C. Suckling infant rats learn a preference for a novel olfactory stimulus paired with milk delivery // Science. - 1981. - Vol. 211. - P. 506-508.

94. Breivik T., Stephan M., Brabant G.E. et at. Postnatal lipopolysaccharide-induced illness predisposes to periodontal disease in adulthood // Brain Behav.

Immun. - 2002. - Vol. 16, N4.- P. 421-438.

95. Bronstein P.M., Levine M.S., Marcus M. A rats first bite: the non-genetic, cross-generational transfer of information//J. Comp. Physiol. Psychol. — 1975. —

Vol. 89. - P. 295-298.

96. BuhotM.C. Serotonin receptors in cognitive behaviors // Curr. Opin. Neurobiol. — 1997. — Vol. 7. — P. 243-254.

97. Busatto G.F., Kerwin R. W. Perspectives on the role ofsero-toninergic mechanisms in the pharmacology of schizophrenia//J. Psychopharmacol. — 1997. - Vol. 11,—P. 3-12.

98. Butkevich I.P., Vershinina E.A. Maternal stress differently alters nociceptive behaviors in the formalin test in adult female and male rats//Brain Res. —

2003. - Vol. 961, N 1.-P. 159-165.

99. Chen J.P., Paredes W., Lowinson J.H., Gardner E.L. Stain-specific facilitation of dopamine efflux by delta 9-tetrahydrocannabinol in the nucleus accumbens of rat: an in vivo microdialysis study// Neurosci. Lett. —

1991.-Vol. 129.- P. 136.

100. Cheslock S.J., Varlinskaya E.I., Petrov E.S. etal.

Ethanol as a rein forcer iri the newborn's first suckling experience //Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2001. —

Vol. 25, N3,- P. 391-402.

101. Clavier R.M., Gerfen C.R. Self-stimulation of the sulcal prefrontal cortex in the rat: direct evidence for ascending dopaminergic mediation // Neurosci. Lett. —

1979. - Vol. 12, N2. - P. 183-187.

102. Clavier R.M., Rottenberg A. Ascending monoamine-containing fiber pathways related to intracranial selfstimulation: histochemical fluorescence study//Brain Res. - 1974. - Vol. 72, N 1.-P. 25-40.

103. CohenR.A. Platelet 5-HT and vascular adrenergic nerves // News Physiol. Sci. - 1988. - Vol. 3. - P. 185-189.

104. Commins D., Axt K., Vosmer G., Seiden L.S. 5,7-dihydroxytryptammine, a serotoninergic neurotoxin, is formed endogenously in the rat brain // Brain Res. —

1987. - Vol. 403. - P. 7.

105. Corbett D., Wise R.A. Intracranial self-stimulation in relation to the ascending noradrenergic fiber systems of the pontine tegmentum and caudal midbrain: a moveable electrode mapping Study// Brain Res. —

1979. - Vol. 177, N3.-P. 423-436.

106. Corbett D., Wise R.A. Intracranial self-stimulation in relation to the ascending dopaminergic systems of the midbrain: a moveable electrode mapping study//Brain Res. - 1980. - Vol. 185, N1.-P. 1-15.

107. Cornea-Hebert V., RiadM., Wu C. etal. Cellular and subcellular distribution of the serotonin 5-HT2A receptor in the central nervous system of adult rat //J. Comp. Neurol. - 1999. - Vol. 409. - P. 187-209.

108. Coutinho S.I/., PlotskyP.M., SabladM. etal. Neonatal maternal separation alters stress-induced responses to viscerosomatic nociceptive stimuli in rat//Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2002. — Vol. 282, N2.-P.G307-G316.

109. Coyle J.T., Campochiaro P. Ontogenesis of dopaminergic-cholinergic interactions in the rat striatum: a neurochemical study//J. Neurochem. —

1976. - Vol. 27. - P. 673-678.

110. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine containing neurons in the central nervous

system. I. Demonstrating of monoamines in cell bodies of brain stem neurons // Acta physiol. Scand. —

1964. - Vol. 62, suppl. 233. - P. 1-55.

111. Daikoku S., Adachi T., Kawano H., Wakabayashi K. Development of the hypothalamo-hypophysial-gonadotrophic activities in fetal rats//Experientia. — 1981. - Vol. 37. - P. 1346-1347.

112. Daikoku S., Kawano H., Okamura I. et al. Ontogenesis of immunoreactive tyrosine hydroxilase-containing neurons in rat hypothalamus // Dev. Brain Res. —

1986. - Vol. 28. - P. 85-98.

113. DantzerR., Bluthe R.M., Laye S. etal. Cytokines and sickness behavior // Ann. NY Acad. Sci. 1998. —

Vol. 840. - P. 586-590.

114. Deakin J.F.W., KingA.J. Raphe self-stimulation in the rat is not mediated by 5-hydroxytiramine neurons //J. Physiol. - 1980. - Vol. 300, N 3. - P. 71-72.

115. Dean B. The cortical serotonin 2A receptor and the pathology of schizophrenia: a likely accomplice // J. Neurochem. — 2003. — Vol. 85. — P. 1-13.

116. DoernerG. Hormones and brain differentiation. — Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier, 1976.

117. Dupin J.C., Descarries L., De Champlain J. Radioautographic visualization of central catecholamine neurons in newborn rat after intravenous administration of tritiated norepinephrine // Brain Res. — 1976. —

Vol. 103. - P. 588-596.

118. Eastwood S.L., Burnet P. W., Gittings R. et al. Expression of serotonin 5-HT2A receptors in the human cerebellum and alterations in schizophrenia //Synapse. — 2001. — Vol. 42.-P. 104-114.

119. EcklerJ.R., DoatM.M., Rabin R.A., Winter J.C. Potentiation of DOM-induced stimulus control by fluoxetine and citalopram: role of pharmacokinetics // Life Sci. - 2002. - Vol. 71, N11.-P. 1341-1347.

120. Engel J.A., EnerbackC., Fahlke C. etal. Serotonergic and dopaminergic involvement in ethanol intake // Novel Pharmacological Interventions for Alcoholism / Eds. C.A. Naranjo, E.M. Sellers. — NY: Springer,

1992.-P. 68.

121. Eranko O. The practical demonstration of catecholamines by formaldehyde-induced fluorescence //J. R. Micros. Soc. — 1967. — Vol. 87. — P. 259-276.

122. Esposito R.U., Kornetsky C. Opioides and rewarding brain stimulation //Neurosci. Biobehav. Rev. — 1978. — Vol. 2, N2.- P. 115-122.

123. Ettenberg A., Pettit H.O., Bloom F.E., Koob G.F. Heroin and cocaine intravenous self-administration in rats: mediation by separate neural systems // Psychopharmacol. — 1982. — Vol. 78. — P. 204.

124. Faber K.M., Haring J.H: Synaptogenesis in the postnatal rat fascia dentata is influenced by 5-HT 1a receptor activation//Brain Res. Dev. Brain Res.

1999. - Vol. 114, N2,-P. 245-252.

125. Feldman S., Weidenfeld J. Glucocorticoid receptor antagonists in the hippocampus modify the negative feedback following neural stimuli// Brain Res. —

1999. - Vol. 821, N 1.- P. 33-37.

126. Fernstrom J.D. Role of precursor availability in control of monoamine biosynthesis in brain // Physiol. Rev. —

1983. - Vol. 63. - P. 484-546.

127. FletcherP.J., Azampanah A., Korth K.M. Activation of5-HTW receptors in the nucleus accumbens reduces selfadministration of amphetamine on a progressive ratio schedule // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2002. —

Vol. 71, N4.-P. 717-725.

128. Fletcher P. J., Korth K.M., Chambers J.W. 5.7-DHT does not alter d-amphetamine self-administration different

schedule and access conditions// Psychopharmacolo-gy (Berlin)., — 1999.-Vol. 146, N2.-P. 185-193.

129. Forella D., HelsleyS., Winter J.C., Rabin R.A. Potentiation of LSD-induced stimulus control by fluoxetine in the rat//Life Sci. — 1996. — Vol. 59. — P. PL283-287.

130. FozatdJ.R. Neuronal 5-HT receptors in the periphery // Neuropharmacol. — 1984. — V. 23. — P. 1473-1486.

131. Frankfurt М., Azmitia E. The effect of intracerebral

injectionsof 5.7-DHT and 6-hydroxydopamine on the serotonin-immunoreactive cell bodies and fibers in the adult rat hypothalamus // Brain Res. — 1983. — -

Vol. 261. - P. 91-99.

132. Frankfurt М., Lauder J.М., Azmitia E. The immunocytochemical localization of serotoninergic neurons in the rat hypothalamus // Neurosci. Lett. — 1981,- Vol. 24. - P. 227-232.

133. Frantz K.J., Hansson K.J., Stouffer D.G., Parsons L.H. 5-Hte receptor antagonism potentiates the behavioral and heurochemical effects of amphetamine but not cocaine //Neuropharmacology. — 2002. — Vol. 42,

N2.-P. 170-180.

134. Frisoni G.B., Pizzolato G., ZanettiO. etal. Corticobasal degeneration: neuropsychological assessment and dopamine D2 receptor SPECTanalysis//Eur. Neurol. — 1995. - Vol. 35. - P. 50-54:

135. Furukawa H., Nakahara D., Nakamura M. etal. Neonatal IL-1b or LPS treatment changes permanently reward brain stimulation behavior modified by. dopamine , receptor antagonists // Neuroimmunomodulatiori. —

1999. -Vol. 6. -P. 391-483.

136. Fuxe K, Ungerstedt U. Histochemical studies of the distribution of catecholamines and 5-HT after intravenous injections // Histochemie. — 1968. —

Vol. . 13. - P. 16-28. .

137. Fuxe K., Ungerstedt U. Histochemical, biochemical and functional studies of central monoamine neurons after acute and chronic amphetamine administration // Amphetamine and related compounds / Eds. E. Costa,

S., Garattini. — Raven, N.Y., 1970. — P. 257-288.

138. Gabay S. Serotonin-dopaminergic interactions: implications for hyperkinetic disorders//Adv. Exp.

Med. Biol. -1981,-Vol. 133.-P. 585-601.

139. GalefB.G., Henderson P. W. Mother’s milk: a determinant of the feeding preferences of weaning rat pup’s//J. Comp. Physiol. Psychol. — 1972. — Vol. 78. — P. 2‘13-219.

140. German D.C., Bowden D.M. Catecholamine systems as the neural substrate for intracranial self-stimulation: a hypothesis // Brain Res. — 1974. — Vol. 73, N 3. —

P. 381-419.

141. Germany E., SuckM.L., Di Giulio A.M., GorioA. Perinatal supplementation of low doses of ethanol enhances 5-HT resioration in the central nervous system //J. Neurosci. Res'. - 1999. - Vol. 58, N3.-P. 449-455.

142. GrJmova E.A., Semenova T.P., Grishchenko N-l- 6-hydroxydopamine effect on the learning of animals with emotionally different reinforcement// Biogenic . Amines. — 1988. — Vol. 5. — P. 351.

143. Gromova E.A., Semenova T.P, Grishchenko N.I. Pathological behaviour induced by disbalance in the activity of monoaminergic systems in early ontogeny// Const. -..

■ Congr. Int. Soc. Pathophysiology. — М., 1991. — P. 31.

144. Handbook of behavioral state control: cellular and molecular mechanisms/Ed. R. Lydie. H.A. Bagh-doyan. — Boca Raton etc.: CRCpress, 1999. — 700p.

145. Haring J.H., Faber К.М., Wilson C.C. Transient reduction in hippocampal serotonergic innervation after neonatal PCA treatment// Dev. Brain Res. — 1994. — Vol. 83.-P. 142.

146. Haring J.H., Yan W. Dentate granule cell function after neonatal treatment with parachloramphetamine or 5.7-dihidroxytryptamine // Dev. Brain Res. — 1999. —

Vol. 114. - P. 269-272.

147. HeimerL., Zahm D.S., Churchill L. et al. Specificity in the projection patterns of accumbal core and shell in the rat//Neurosci. — 1991. — Vol. 41. — P. 89.

148. Hellendall R.P, Shambra U., LiuJ., Lauder J.M.

Prenatal expression of 5-HT, and 5-HT2 receptors in the developing nervous system // Exp. Neurol. — 1993. — Vol. 120.-P. 186-201.

149. Heninger G.R. Serotonin, sex and psychiatric illness // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. —

P. 4823-4824.

150. Hoffman P.L., Rabe C., Moses F., Tabakoff B. N-methyl-D-aspartate receptors and ethanol: inhibition of calcium flux and cyclic GMP production // J. Neurochem. —

1989. - Vol. 52. -r P. 1937.

151. HornigM., WeissenboeckH., HorskroftN., Lipkin W.l. An infection-based model of neurodevelopmental damage // PNAS. - 1999.-Vol. 96, N21.-P. 12102-12107.

152. HorwitzJ., Heller A., Hoffman PC. The effect of development of thermoregulatory function on the biochemical assessment of the ontogeny of neonatal dopaminergic neuronal activity // Brain Res. — 1982. — Vol. 235. - P. 245-252.

153. Huttunen M. The evolution of serotonin-dopamine antagonist concept //.J. Clin. Psychopharmacol. —

1995. - Vol. 15. - P. 4S-10S.

154. Itabashi М., HrubanZ., Wong T.W., Chou S.F.

Concentric nuclear inclusions //Virchows Arch. B. Cell Pathol. - 1976. -f Vol. 20. -P. 103-111.

155. Jacoby J.H., Lytle L.D., Nelson M.F. Long-term effects of 5,7-dihydroxytryptamine on brain monoamines//Life Sci. 1974. - Vol..14, N5.- P. 909-9.19.

156. Jakobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol. Rev. — 1992. —

Vol. 72. - P. 165-229.

157. Joels М., Vreugdenhil E. Corticosteroids in the brain. Cellular and molecular actions // Mol. Neurobiol. — ,1998.-Vol. 17, N1-3.-P. 87-108,

158. Johanson I.B., Hall W.G. Appetitive conditioning in , neonatal rats: conditioned orientation to a novel odor// Dev. Psychobiol. - 1982. - Vol. 15. - P. 379-397.

159. Johns M.A., Azmitia E.C., Krieger D.T. Specific in vitro uptake of serotonin by cells in the anterior of the rat// Endocrinilogy. — ,1982. — Vol. 110. — P. 745-760.

160. Johnston J.B. Futher contributions to the study of the evolution of the forebrain anatomy// The Basal Forebrain: Anatomy to Function / Eds. Т. C. Napier, P. W. Kalivas, I. Hanin., — NY: Plenum Press, 1991. — P. 1.

161. Joosten E.A., Cribnau A.A.M., Deperen P.J.W.C. Postnatal development of the corticospinal tract in the rat. An ultrastructural anterograde HRP.study//Anat. Embryol: - 1989. - Vol. 179. - P. 449-456.

162. Jorgensen H., Knigge U., Warberg J. Effect of selective serotonin receptor agonists on prolactin secretion in male rats // Neuroendocrinology. — 1993. — Vol. 57. — P. 401-407.

163. Joseph J. A., Appel J.B. Behavioral sensitivity to LSD: dependency upon the pattern of central 5-HT depletion // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1977. — Vol. 6, N5. —

P. 499-504. .

164. Kelly PH., Seviour P.W., Iversen S.D. Amphetamine and apomorphine responses in the rat following 6-OHDA lesions of the nucleus accumbens septi and corpus striatum // Brain Res. — 1975. — Vol. 94. — P. 507.

165. Kiss J., Halazs B, Synaptic connections between serotoninergic axon terminal and tyrosine hydroxilase-

immunoreactive neurons in the arcuate nucleus of the rat hypothalamus. A contribution of electron microscopic autoradiography and immunocytochemistry // Brain Res. - 1986. - Vol. 364. - P. 284-294.

166. Koczmar A.G., Srinivasan R., Bernsohn J. Cholinergic function in the developing fetus //Fetal Pharmacol. — N.Y.: Raven Press. — 1973. — P. 127-177.

167. KolpakovV.G., Barykina N.N., ChepkasovI.L. Genetic predisposition to catatonic behavior and methylpheni-date sensitivity in rats // Behav. Proc. — 1981. —

Vol. 6. - P. 269.

168. Konradi C., KornhuberJ., Sofic E. etal. Variations of monoamines and their metabolites in the human brain putamen // Brain Res. — 1992. — Vol. 579, N 2. —

P. 285-290.

169. Koob G.F. Drug addiction: the yin and yang of hedonic homeostasis // Neuron. — 1996. — V. 16. — P.893.

170. Koob G.F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology, and function of reward pathways// Trends Pharmacol. Sci. - 1992. - Vol. 13. - P. 177.

171. Koob G.F., Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence // Science. —

1988. - Vol. 242. -P. 715.

172. Koob G.F., Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 52.

173. Koritszansky S. Fetal and early postnatal coty- and synaptogenesis in the suprachiasmatic nucleus of the rat hypothalamus //Acta Morph. Hung. — 1981. —

Vol. 29. - P. 227-239.

174. Kostowski W., Gumulka W., CzlonowskiA. Reduced cataleptogenic effect of some neuroleptics in rats with lesioned midbrain raphe and treated with p-chlorophe-nilalanine // Brain Res. — 1972. — Vol. 48. — P. 443.

175. Lagerspetz K.M., Lagerspetz K.Y. General determination of aggressive behavior// The genetics of behavior / Ed.

J. van Abeleen. — Amsterdam, 1974. — P. 321.

176. Lahti A.C., Tamminga C.A. Recent developments in the neuropharmacology of schizophrenia // Amer. J. Health. Syst. Pharm. — 1995. — Vol. 52, suppl. 1. — P. 5-8.

177. Lane J.D., Sands M.P, Freeman M.E. etal. Amino acid neurotransmitter utilization in discrete rat brain regions is correlated with conditioned emotional response // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1982. — Vol. 16, N 2. — P. 329-340.

178. Lauder J. M., Towle A.C., Patric K. etal. Decreased serotonin content of embryonic raphe neurons following maternal administration of p-chlorphenylalanine: a quantitative immunochemical study// Develop. Brain

. Res. - 1986. - Vol. 20, N1.-P. 107-114.

179. Lauder J.M. Hormonal and humoral influences on brain development // Psychoneuroendocrinology. — 1983. — Vol. 8.-P. 121-155.

180. Lauder J.M., Sze P.Y., Krebs H. Maternal influences on tryptophan hydroxilase activity in embryonic rat brain // Dev. Neurosci. - 1981. - Vol. 4. - P. 291-295.

181. Lehmann O., Jeltsch H., BertrandF. etal. When injected into the fimbria-fornix/singular bundle, notin the raphe, 5,7-DHTprevents amphetamine-induced hyperlocomotion //Behav. Brain Res. — 2000. —

Vol. 114, N 1-2. - P. 213-217.

182. Leshem M. Ontogeny of fenfluramine and amphetamine anorexia in rat pups // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1981. - Vol. 15. - P. 859-863.

183. LevineS., HaltmeyerG.C., Karas G.G., Deneberg V.H. Physiological and behavioral effects of infantile stimulation//Physiol. and Behav. — 1967: — Vol. 2. — P. 55-59.

184. Levitt P., Moore R. Y. Developmental organization of raphe serotonin neuron groups in the rat//Anat. Embriol. - 1978. - Vol. 154. - P. 241-251.

185. Uchtensteiger W., MutznerU., Langemann H. Uptake of 5-hydroxytriptamine and 5-hydroxytriptophan by neurons of the CNS normally containing catecholamine //

J. Neurochem. - 1967. - Vol. 14. - P. 489-497.

186. LidovH.G.W., MolliverM.E. Immunohystochemicalstudy -of the development of serotoninergic neurons in the rat CNS//Brain Res. Bull. - 1982. - Vol. 9. - P. 559-604.

187. Linnanen T. Serotonergic aporphine derivatives: synthesis and structure-activity relationships: Diss. — Uppsala: Acta Univ. Upsaliensis, 2000. — 70 p. —

(Comprehensive sum. of Uppsala diss from the Fac. of Pharmacy, ISSN 0282-7484:232).

188. Lithgow T., Barr G.A. A method for stereotaxic implantation in neonatal rats // Dev. Brain Res. —

1980. - Vol. 2. - P. 315-320.

189. Lithgow T., Barr G.A. Self-stimulation in 7 and 10-day-old rats//Behav. Neurosci. — 1984. — Vol. 98. — P. 479-486.

190. Loren I., BjorklundA., LindvallO. The catecholaminergic systems in the developing rat brain: improved visualization by a modified glyoxylic acid-formaldehyde method// Brain Res. - 1976. - Vol. 117. - P. 313-318.

191. LunA., Gross J., Beyer M. etal. The vulnerable period of perinatal hypoxia with regard to dopamine release and behaviour in adult rats // Biomed. Biohim. Acta. —

1986. - Vol. 5. - P. 619-627.

192. Lytle L.D., Jacoby J.H., Nelson M.F., Baumgarten H.G. Long-term effects of 5,7-DHT administration at birth on the development of brain monoamines // Life Sci. — 1974. -Vol. 15. -P. 1203-1217.

193. Lytle L.D., Shoemaker W.J., Cottman K, Wurtman R.J. Long-term effects of postnatal 6-hydroxydopamine treatment on tissue catecholamine levels//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1972. - Vol. 183, N 1.-P. 56-64.

194. Malin D.H., Lake J.R., Carter V.A. etal. Naloxone precipitates nicotine abstinence syndrom in the rat// Psychopharmacol. — 1993. — Vol. 112. — P. 339.

195. Malin D.H., Lake J.R., Carter V.A. et at. The nicotinic antagonist mecamylamine precipitates nicotine abstinence syndrome in the rat// Psychopharmacol. —

1994. - Vol. 115.-P. 180.

196. Martinez M. Myelin lipids and gangliosids during early human brain development in normal and undernourished infants // Perinatal Medicine. 6,h Europ. Congr. /Eds. O. Thalhammer, K. Baumgarten, A.

Poliak.-Stuttgart, 1979.-P. 174-180.

197. Meaney M.J., DiorioJ., Francis D. etal. Early environmental regulation of forebrain glucocorticoid receptor gene ; expression: implications for adrenocortical responses to stress//Dev. Neurosci. — 1996. — Vol. 18. — P. 49-72.

198. Meltzer C.C., Smith G., De KoskyS.T. etal. Serotonin in aging, late-life depression and Alzheimer’s disease: the emerging role of functional imaging // Neuropsycho-pharmacol. - 1998. - Vol. 18. - P. 407-430.

199. Molina-Holgado E., DewarK.M., Descarries L. etal. Altered dopamine and serotonin metabolism in the dopamine-denervated and serotonin-hyperinnervated neostriatum of adult rat after neonatal 6-hydroxydopamine. Similar properties of fetal and adult amine transporters in the rat brain //J. Pharmacol. Exp. Ther. Brain Res. - 1994. - Vol. 646. - P. 118-123.

200. Moran T.H., LewM.F., Blass E.M. Intracranial selfstimulation in 3-day-old rat pups // Science. — 1981. — Vol. 214.- P. 1366-1368.

201. Moyer K. E. Kinds of aggression and their physiological basis//Commun. Behav. Biol. — 1968. — Vol.2. — P.65.

202. NaoiM., Maruyama W., Takahashi T. etal. Inhibition of tryptophan hydroxylase by dopamine and the precursor amino acids // Biochem. Pharmacol. — 1994. —

Vol. 48.-P. 207-212.

203. Naumenko E.V., Popova N.K., Nikulina E.M. etal. Behavior, adrenocortical activity and brain monoamines in Norway rats selected for reduced aggressiveness towards man // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1989. — Vol. 33. - P. 85.

204. Nelson K.B., DambrosiaJ.M., GretherJ,K.j Phillips T.M. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy // Ann. Neurol. — 1998. — Vol. 44,

N 4. - P. 665-675.

205. Olds'J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain//J. Comp. Physiol. Psychol. — 1954. —

Vol. 47, N3.-P. 419-423.!

206. Olds M.E., Olds J. Approach-avoidance of rat diehcephalons // J. Comp. Neurol. — 1963. — Vol. 120, N 3. — P. 250-295.

207. Olson L., SeigerA. Early prenatal ontogeny of central monoamine neurons in the rat: fluorescence histochemical observations.// Z. Anat. Entw. Gesch. — 1972. - Vol. 137. - P. 301-316.

208. Olvera-Cortes E., Barajas-Perez М., Morales-Villagran A., Gonzales-Burgos I. Cerebral serotonin depletion induces egocentric learning improvement in developing rats // Neurosci. Lett. - 2001. - Vol. 313, N 1-2. - P. 29-32.

209. OppM., Obal F.Jr., Krueger M.J. lnterleukine-1 alters rat sleep: temporal and dose-related effects // Amer. J. Physiol., Regul. Integr. Comp. Physiol. — 1990. —

Vol. 260. - P. R52-R58.

210. Ordyan N.E., Pivina S.G., Rakitskaya V.V., Shalyapina V.G. The neonatal glucocorticoid treatment-produced long-term changes of the pituitary-adrenal function and brain corticosteroid receptors in rats//Steroids: — 2001,- Vol. 66, N12. - P. 883-888.

211. OrnsteinK., Huston J.P, Grimm C. Rewarding stimulation in the brainstem of the precollicular hemidecerebra-ted rat: Opperant learning and amphetamine facilitation // Neurosci. Lett. — 1978. — Suppl. 1.—P. 98.

212. Page.E., Villee C.A., Villee D.B. Human reproduction. 3d Ed. — Philadelphia: London, 1981.

213. Palkovitz М., Saavedra J.M., Jacobwitz D.M. etal. Serotoninergic innervation of the forebrain: effect of lesions on serotonin and tryptophan hydroxilase level// Brain Res. - 1977: - Vol. 130. -P. 121-134.

214. Parsons L.H., Koob G.F., Weiss F. Serotonin dysfunction in th'e nucleus accumbens of rats during withdrawal after unlimited access to intravenous cocaine //J. Pharmacol. Exp\ Ther. - 1995. - Vol. 274. - P. 1182.

215. Pederson P.E., Williams C.L., Blass E.M. Activation and odor conditioning of suckling behavior in 3-day-old albino rats\//J. Exp. Psychol. - 1982. - Vol. 8.-P. 329-341.

216. Peroutka S.J., Snyder S. H. Multiple serotonin receptors: differential binding of3[H]-5-HT, 3[H]-lyse'rgic acid diethylamide and 3[H]-spiroperidol// Mol. Pharmacol. - 1979. - Vol. 16. - P. 687-699.

217. Perry T.L:, Godin D.V., Hansen S. Parkinson's disease: a disorder due to nigral glutathione deficiency?// Neurosci. Lett. — 1982. — Vol. 33. — P. 305.

218. Pet'ko M, Ontogenesis of serotonergic nuclei in the rat stem // Folia Histochem. Cytobiol. —1987. — Vol. 25, N2\- P. 143-148:

219. Pettit H.O., Ettenberg A., Bloom F.E., Koob G.F. Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats // Psychopharmacol. — 1984. — Vol..84. -P. 167.

220. PfefferA.O., Samson H.H. Haloperodoland apdmorphine effects on ethanol reinforcement in free-feeding rats // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1988. — Vo/j29. - P. 343.

221. Phelps C.P., Koranyi L., TamasyV. Brain catecholamine concentrations during the first week of development in rats//Dev. Neurosci. — 1982. — Vol. 5. — P. 503-505.

222. Phillips A.G., Carter D.A., Kooy D. van der, Fibiger H.C. Role of monoamines in brain-stimulation reward//

Proc. Int. Union Physiol. Sci. 27"' Int. Congr,, Paris,—

1977. - Vol. 12.-P. 689.

223. Piazza P. V., Le Moal M.L. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse: role of an interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic neurons //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1996. —

Vol. 36. - P. 359. :

224. PlagemannA., StaudtA., GotzF. etal. Long-term effects of early postnatally administered IL- 1b on the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis in rats// Endocrinol. Regul: - 1998. — Vol. 32, N2 — P. 77-85.

225. PletnikovM.V., Rubin S.A., Vasudevan K. etal. Developmental brain injury associated with abnormal play behavior in neonatally Borna disease virus-infected Lewis rats: model of autism //Behav. Brain Res. —

1999. - Vol. 100, N1-2,- P. 43-50.

226. PollackH., KuchukA., Cowan L. etal. Neurodevelopment, growth, and viral load in HIV-infected infants// Brain Behav. Immun. 1996. Vol. 10, N3.-P. 298-312

227. Poschel B., Ninteman F. Intracranial reward and the forebrain’s serotoninergic mechanism: studies employing para-chlorphenilalanine andpara-chloramphetamine // Physiol, and Behav. — 1971. —

Vol. 7, N 1.-P. 39-46.

228. Rahman M.K., Nagatsu T., Kato T. Aromatic L-amino acid decarboxylase activity in central and peripheral tissues and serum of rats with L-dopa and L-5-hydroxytriptophan as substrates // Biochem.

Pharmacol. — 1981. — Vol. 30. — P. 645-649.

229. Reisertl., EngeleJ., Pilgrim C. Early sexual differentiation of diencephalic dopaminergic neurons of the rat in vitro //Cell Tiss. Res. — 1989. — Vol. 255. — P. 411-417.

230. Restani P., Corsihi E., Galimberti R., Galli C.L. Postnatal ontogenesis of dopaminergic and serotoninergic systems in rat caudate nucleus // Pharmacol. Res. —

1990. - Vol. 22, N3.-P. 343-450.

231. Reul J.M.H.M., Stec I., Wiegers G.J. etal. Prenatal immune challenge alters the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in adult rats // J. Clin. Invest. — 1994. —

Vol. 93. - P. 2600-2607.

232. Richards G., Schoch P., Haefely W. Benzodiazepine receptors: new vistas //Semin. Neurosci. — 1991. —

Vol. 3. - P. 191. ,

233. RitterS., Stein L. Self-stimulation in the mesencephalic trajectory of the ventral noradrenergic bundle // Brain Res. - 1974. - Vol. 81, N 1. — P. 145-157.

234. Rodd-Henricks Z.A., McKinzie D.L., Melendez R.l: etal. Effects of serotonin-3 receptor antagonists on the intracranial self-administration of ethanol within the ventral tegmental area of Wistar rats //Psychopharmacology. - 2002. - Vol. 165, N3. - P. 252-259.

235. RowlandN.E., Roth J.D:, McMullen M.R. etal. Dexfenflu-ramine and norfenfluramine comparison of mechanism of action in feeding and brain Fos-ir studies//Amer. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. —

2000. - Vol. 278. - P. R390-R399.

236. Rubin R.P. Cell Biology of Secretory Process. — Basel, 1984. - P. 52.

237. Rubin S.A., Bautista J.R., Moran T.H. etal. Viral teratogenesis: brain developmental damage associated with maturation state at.time of infection // Dev. Brain Res. - 1999. - Vol. 112. - P. 237-244.

238. Rubin S.A., SylvesP., VogelM. etal. Borna disease virus-induced hippocampal dentate gyrus damage is

associated with spartiai learning and memory deficits // Brain Res. Bull. - 1999. - Vol. 48. - P. 23-30.

239. RudnickG., Clark J. From synapse to vesicle: the reuptake and storage of biogenic amine neurotransmitters // Biochim. Biophys. Acta. — 1993. — Vol. 1144. — P. 249.

240. Ruiz-MarcosA., Sanchez-Toscano F., Escobar del Rey

F., Morrealle de Escobar G. Maturation of pyramidal cells of the cerebral cortex in hypothyroidism // Fetal Brain Disorders / Eds. B.S. Hetzel, R.M. Smith. — Amsterdam, 1981. — P. 205-226.

241. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period// Brain Res. Rev. - 1986. - Vol. 11 -P. 65-76.

242. Saura J., Kettler R., Da Prada М., Richards J.G. Quantitative enzyme radioautography with 3[H]-Ro 41-1049 and 3[H]-Ro 19-6327in vitro: Localization and abundance of MAO-A and MAO-B in rat CNS, peripheral organs, and human brain//J. Neurosci. — 1992. —

Vol. 12.-P. 1977-1999.

243. Schmidt R.H., BjorklundA., Lindvall O , Loren I. Prefron-tal cortex: dense dopaminergic input in the newborn rat// Dev. Brain Res. - 1982. - Vol. 5. - P. 222-228.

244. Schotland J., ShupliakovO., WikstromA. etal. Control

of lamprey locomotor neurons by colocolized monoamine transmitters //Nature. - 1955. - Vol. 374. - P. 266-268.

245. Self D. V., Nestler E.J. Molecular mechanisms of drug reinforcement and addiction //Ann. Rev. Neurosci. —

1995. - Vol. 18. - P. 463.

246. Sellers E.M., Higgins G.A., SobelIM.B. 5-HTand alcohol abuse//Trends Pharmacol. Sci. — 1992. — Vol. 13. —P. 69.

247. Semenova T.P., Bragin A.G., Grishchenko N.I. etal. Compensation of behaviour disorders due to administration of 6-hydroxydopamine in transplantation of the embryonic locus coeruleus tissue in rats // Neurosci. Behav. Physiol. — 1989. — Vol. 19. — P. 359.

248. Semenova T.P., Grishchenko N.I., Fast A. E. The reciprocity of the serotonin- and noradrenergic brain systems relationship in the regulation of animal behavior // Signal molecules and behaviour/Eds. W. Winlowetal. — Manchester; N.Y.: Univ. Press, 1991. — P. 290.

249. Sena L.M., Bueno C., Pobbe R.L. etal. The dorsal raphe nucleus exerts opposed control on generalized anxiety and panic-related defensive responses in rats // Behav. Brain Res. - 2003. - Vol. 142, N 1-2. - P. 125-133.

250. Shanks N., Larocque S., Meaney M.J. Neonatal endotoxin exposure alters the development of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: early illness and later responsivity to stress//J. Neurosci. — 1995. —

Vol. 15. - P. 376-384.

251. Shippenberg T.S., HerzA., Spanagel R. etal. Conditioning of opioid reinforcement: neuroanatomical and neurochemical substrates//Ann. N.Y. Acad. Sci. —

1992. - Vol. 654. - P. 347.

252. Shishkina G.T., Borodin P.M., Naumenko E.V. Sexual maturation and seasonal changes in plasma levels of sex steroids and fecundity of wild Norway rats selected for reduced aggressiveness towards humans //Physiol, and Behav. - 1993. - Vol. 53. - P. 389.

253. Shulman H. Calcium-depended proteinkinase and neural functions. Receptors, again. — Amsterdam: Elsevier, 1984:

254. Simon H., Stinus L, Tassin J.P etal. Are the mesocor-ticolimbic dopaminergic neurons necessary for brain stimulation reward?// Proc. Internet. Union Physiol. Sci. 27-th Int. Congr., Paris. - 1977. - Vol. 12. - P. 688.

255. Solomon R.L. The opponent-process theory of acquired motivation: the affective dynamics of addiction // Psychopharmacology: Experimental Models / Eds. J.D.

Maser, M.E.P. Seligman. — San Francisco: W.H. Freeman, 1977. — P. 124.

256. Sparkes R.S., Crandall B.F. Genetic disorders and growth development. Pathophysiology of gestation.

V.2. Fetal-placental disorders. — N.Y.Acad. Press,

1972. - P. 208-264.

257. Stark P., Boyd R. W. A possible role of serotonin by hypothalamic self-stimulation in dogs//J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1964. - Vol. 145, N 2. - P. 147-153.

258. Stark P., TurkJ., Redman C.E., Henderson J.K. Sensitivity and sped ficity of positive reinforcing areas to neurosedatives, antidepressants and stimulants//J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1969. - Vol. 166. - P. 163-169.

259. Starke K. Presynaptic autoregulation: Does it play a role?//News Physiol. Sci. — 1989. — Vol. 4. — P. 1-4.

260. Stein E.A. Effects of intracranial self-stimulation on brain opioid peptides//Peptides. — 1985. — Vol. 6, N1,-P. 67-73.

261. Steinbusch H.W.M., Nieuwenhuys R. The raphe nuclei of the rat brain stem: a cytoarchitectonic and immuno-histochemical study // Chemical Neuroanatomy / Ed. P. C. Emson. - NY: Raven, 1983. - P. 131-207.

262. Steward O. Functional neuroscience. — NYetc.: Springer, cop., 2000. — 549p.

263. SulserF., Sanders-Bush E. Effects of drugs on amines in the CNS//Ann. Rev. Pharmacol. — 1971. — Vol. 11.

- P. 209-230.

264. Tabakoff B., Hoffman PL. Alcohol: neurobiology// Substance Abuse. A Comprehensive Textbook / Eds. J.H. Lowinson, P. Ruiz, R.B. Millman. Baltimore: William and Wilkins, MD, 1992. - P. 152.

265. The neuropharmacology of serotonin/Ed. P.M. Whitaker-Azmitia, S.J. Peroutka S.J. — N.Y.: NY Acad. Sci., 1990.-XI, 715 p. (Ann. NY Acad. Sci., ISSN 0077-8923: N. 600).

266. Towfighi J., MaugerD., Vannucci R., Vannucci S. Influence of age on the cerebral lesions in a immature rat model of cerebral hypoxia-ischemia: a light microscopic study// Develop. Brain Res. — 1997. —

Vol. 100.-P. 149-160.

267. TowleA.C., Breese G.R., MuellerR.A. etal. Early postnatal administration of 5,7-DHT: effects on serotonergic neurons and terminals // Brain Res. —

1984.-Vol. 310.-P. 67.

268. Tran-Nguyen T.L., BakerD.A., GroteK.A. etal. Serotonin depletion attenuates cocaine-seeking behavior in rats // Psychopharmacol. — 1999. —

Vol. 146. - P. 60-66.

269. Twarog B.M., Page I.H. Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination // J. Physiol. (London). — 1953. —

Vol. 175.-P. 157-161.

270. Ugrumov M.V. Development of the hypothalamic serotoninergic system during ontogenesis in rats. Immunocytochemical and radioautographic study// Brain Res. - 1986. - Vol. 395, N 1. - P. 75-84.

271. Ugrumov M.V. Hypothalamic monoaminergic systems in ontogenesis: development and functional significance // Int. J. Dev. Biol. - 1997. - Vol. 41, N6.-P. 809-816.

272. Ugrumov M. V. Hypothalamic monoaminergyc sustems in ontogenesis: development and functional significance // Int. J. Dev. Biol. — 1997. — Vol. 41. —

P. 809-816.

273. Ugrumov M.V., PopovA.P, Vladimirov S. V. etal. Development of the suprachiasmatic nucleus in rats during ontogenesis: serotonin-immunopositive fibers// Neuroscience. — 1994. — Vol. 58, N 1.—P. 161-165.

274. Ugrumov M. V., Proshlyakova E. V., Sapronova A. Development of the hypothalamic 5-hydroxytryptamine

system during ontogenesis in rats: uptake and release of 5-hydroxytryptamine in vitro//Neuroscience: —

1989. - Vol. 32, N1.-P. 127-131.

275. UgrumovM.V., TrembleauA., CalasA; Altered vasoactive intestinal polypeptide gene expression on the fetal rat suprachiasnriatic nucleus following prenatal serotonin deficiency// Int. J.Dev. Neurosci. — 1994. —

-Vol. 12.-P. 143-149.

276. Vanhatalo S. Serotonergic false transmission:

Interaction of serotonin and dopamine in the hypothalamo-pituitary pathway: Acad. diss. — Helsinki:

S.n., 1995. — 105 p.

277. VolpeB.T., Hendrix C. S., ParkD.H. etal. Early postnatal administration of 5,7-DHT destroys 5-HT neurons but does not affect spatial memory // Brain Res. — 1992. — Vol. 589. - P. 262.

278. Wallage J.A. Monoamines in the early chick embryo: demonstration of serotonin synthesis.and the regional distribution of serotonin-containing cell during morphogenesis// Amer. J. Anat. - 1982. - Vol. 165. - P. 161-276.

279. Wallage J.A., Lauder J.M. Development of the serotonergic systerin in the rat embryo: an immunocytochemical study//Brain Res. Bull: —

1983.- Vol. 10.-P. 459-479.

280. Wallage J.A., Lauder J.M., PetruszP. Serotonin immu-nocytochemistry in the adult and developing rat brain: methodological and pharmacological considerations // Brain Res. Bull. - 1982. - Vol. 9. - P. 117-129.

281. Wallnau L.B., Bordash G., Corso P. The effects of tryptophan and manipulations of serotonergic receptors on tonic immobility in chickens//Pharmacol. Biochem.

. Behav. - 1981, - Vol. 14. - P. 463.

282. Whitaker-Azmltia P.M. Role of serotonin and other neurotransmitter receptors in brain development: basis for developmental pharmacology// Pharmacol. Rev. —

1991. - Vol. 43. - P. 553-561.

283. Whitaker-Azmitia P.M., Druse M., Walker P., Lauder J.M. Serotonin as developmental signal//Behav. Brain Res. - 1996. - Vol. 73. - P. 19-29.

284. WiklerA. Dynamics of drug dependence:. Implications of a conditioning theory for research and treatment// Arch. Gen. Psychiatry. — 1973,— Vol. 28. — P. 611.

285. Winter J.C., Fiorelia D.J., HelsleyS.E., Rabin R.A. Partial generalization of [-]-DOM to fluvoxamine

in the rat: implications for SSRI-induced mania and psychosis//Int. J. Neuropsychopharmacol. — 1999. —

- Vol. 2.-P. 165-172. • • ’

286. Wolfe B.E., Metzger E.D., Jimerson D.C. Research update on serotonin function in bulimia nervosa and anorexia nervosa // Psychopharmacol. Bull. — 1997. — Vol. 33. - P. 345-354.

287. Wooley D.M., Shaw E. A biochemical and pharmacological suggestion about certain mental disorders // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1953. —

Vol. 40. - P. 228-231.

288. Wyatt R.J. Neurodevelopmental abnormalities and schizophrenia. A family affair //Arch. Gen.

Psychiatry. - 1996. - Vol. 53, N 1. - P. 11-15.

289. YadinE., GuariniV., Gallistel C.R. Unilaterally activated systems in rats self-stimulating at sites in the meidial forebrain bundle, medial prefrontal cortex, or locus coeruleus // Brain Res. — 1983. — Vol. 266, N 1. —

P. 39-50.

290. Yan Q.S. Extracellular dopamine and serotonin after ethanol monitored with 5-minute microdialysis // Alcohol. - 1999. - Vol. 19, N1.-P. 1-7.

291. Young W.S., KuharM.J. Serotonin receptor localization in rat brain by light microscopic autoradiography//Eur. J. Pharmacol. - 1980. - Vol. 62. - P. 237-239.

292. Zilles K. et al. The ontogenetic development of serotonin (5-HT,) receptors in various cortical regions of the rat brain // Anat. Embryol. (Berlin). — 1985. — Vol. 172, N3. -P, 255-264.

293. Zilles K., Schleicher A., Glaser T. etal. The ontogenetic development of serotonin (5-HTt) receptors in various cortical regions of the rat brain // Anat. Embryol. (Berlin). — 1985. — Vol. 172, N 3. —

P. 255-264.