Научная статья на тему 'МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА. ЧАСТЬ I'

МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА. ЧАСТЬ I Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
105
20
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Терентьев А.А., Лычкова А.Э., Казимирский А.Н., Пузиков А.М.

Статья характеризует влияние серотонина (5-НТ), его рецепторов, транспортера SERT и нуклеарного фактора Nf-kB на иммунную функцию организма, в том числе, в ЖКТ. Представлены механизмы синтеза, метаболизма и катаболизма 5-НТ. Мишенями серотонина являются иммуноактивные клетки - нейтрофилы, эозинофилы, лейкоциты, моноциты и дендритные клетки. Описаны рецепторные и нерецепторные механизмы влияния периферического серотонина. Иммуноактивные клетки экспрессируют на своей мембране 5-НТ 1А-, 5-HT1Е-, 5-HT2А-, 5-HT3-, 5-HT4- и 5-HT7- подтипы рецепторов к серотонину. Активация этих рецепторов модулирует освобождение ФНО-α, секрецию интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6 ИЛ-8/CXCL8, ИЛ-12p40. Медиаторами нерецепторных механизмов являются транспортер SERT, триптофангидроксилаза-1 и нуклеарный фактор Nf-kB. Генами-мишенями Nf-kB являются гены, кодирующие цитокины. Во взаимодействии не/рецепторных путей участвуют 5-НТ 1А- и 5-НТ 3-рецепторы. Сделан вывод о многообразии путей влияния периферического серотонина на иммунную функцию организма.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Терентьев А.А., Лычкова А.Э., Казимирский А.Н., Пузиков А.М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

SEROTONERGIC REGULATION OF IMMUNITY. PART I

The review describes the influence of serotonin (5-HT) and its receptor, transporter SERT and nuclear factor Nf-kB on the immune function of the body, particularly in the digestive tract. The mechanisms of the synthesis, metabolism and catabolism of 5-HT are characterized. The targets for serotonin on cell level are immunoactive cells - neutrophils, eosinophils, leukocytes, monocytes and dendritic cells. Receptor and non-receptor described mechanisms of action of peripheral serotonin are described. Immunoactive cells express on their membrane 5 HT1A- 5-HT1E- 5-HT2A- 5-HT3-, 5-HT4- and 5-HT7- serotonin receptor subtypes. Activation of these receptors modulate the release of TNF-α, secretion of interleukins IL-1β, IL-6, IL-8 / CXCL8, IL-12p40. Mediators of the non-receptor mechanisms are transporter SERT, tryptophan hydroxylase-1 and nuclear factor Nf-kB. Target-genes for Nf-kB are genes encoding cytokines. The cooperation of non/receptory pathways involved 5-HT1A- and 5-HT3 receptors. It is concluded that the diversity of ways of peripheral serotonin on the immune function of the body are existed.

Текст научной работы на тему «МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА. ЧАСТЬ I»



МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА. ЧАСТЬ I

Терентьев А. А.1, Лычкова А. Э.2, Казимирский А. Н.1, Пузиков А. М.2 'ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 2 ГБУЗ МКНЦ ДЗМ

Лычкова Алла Эдуардовна

Lychkova Alla E. lychkova@mail.ru

Терентьев Александр Александрович, академик РАН, д.м.н., заведующий кафедрой биохимии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Лычкова Алла Эдуардовна, д.м.н., заведующая отделом научных и патентных исследований МКНЦ Казимирский Александр Николаевич, профессор кафедры биохимии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Пузиков Александр Михайлович, сотрудник отдела научных и патентных исследований МКНЦ

Резюме

Статья характеризует влияние серотонина (5-НТ), его рецепторов, транспортера SERT и нуклеарного фактора Nf-kB на иммунную функцию организма, в том числе, в ЖКТ. Представлены механизмы синтеза, метаболизма и катаболизма 5-НТ. Мишенями серотонина являются иммуноактивные клетки — нейтрофилы, эозинофилы, лейкоциты, моноциты и дендритные клетки. Описаны рецепторные и нерецепторные механизмы влияния периферического серотонина. Иммуноактивные клетки экспрессируют на своей мембране 5-НТ 1А-, 5-HT1E-, 5-HT2A-, 5-HT3-, 5-HT4- и 5-HT7- подтипы рецепторов к серотонину. Активация этих рецепторов модулирует освобождение ФНО-а, секрецию интерлейкинов ИЛ-1 в, ИЛ-6 ИЛ-8/СХС1_8, ИЛ-12р40. Медиаторами нерецепторных механизмов являются транспортер SERT, триптофангидроксилаза-1 и нуклеарный фактор Nf-kB. Генами-мишенями Nf-kB являются гены, кодирующие цитокины. Во взаимодействии не/рецепторных путей участвуют 5-НТ 1А- и 5-НТ 3-рецепторы. Сделан вывод о многообразии путей влияния периферического серотонина на иммунную функцию организма.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 127 (3): 32-39

The review describes the influence of serotonin (5-HT) and its receptor, transporter SERT and nuclear factor Nf-kB on the immune function of the body, particularly in the digestive tract. The mechanisms of the synthesis, metabolism and catab-olism of 5-HT are characterized. The targets for serotonin on cell level are immunoactive cells — neutrophils, eosinophils, leukocytes, monocytes and dendritic cells. Receptor and non-receptor described mechanisms of action of peripheral serotonin are described. Immunoactive cells express on their membrane 5 HT1A- 5-HT1E- 5-HT2A- 5-HT3-, 5-HT4- and 5-HT7- serotonin receptor subtypes. Activation of these receptors modulate the release of TNF-a, secretion of interleukins IL-ip, IL-6, IL-8 / CXCL8, IL-12p40. Mediators of the non-receptor mechanisms are transporter SERT, tryptophan hydroxylase-! and nuclear factor Nf-kB. Target-genes for Nf-kB are genes encoding cytokines. The cooperation of non/receptory pathways involved 5-HT1A- and 5-HT3 receptors. It is concluded that the diversity of ways of peripheral serotonin on the immune function of the body are existed.

Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 127 (3): 32-39

Summary

Иммунная система наряду с нервной и эндокринной системами играет важную роль в поддержании постоянства внутренней среды организма и обеспечении его адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. В отличие от нервной и эндокринной систем, контролирующих гомео-стаз, иммунная система охраняет качественное постоянство генетически детерминированного клеточного и гуморального состава организма [1]. Систему органов иммунной защиты и кроветворения образуют красный и костный мозг, тимус, селезенка и лимфатические узлы, а также лимфатические образования пищеварительного тракта [2].

Нервная и иммунная системы взаимодействуют в поддержании иммунного статуса в нормальном и патологически измененном гомеостазе мозга человека Активированные иммунные клетки се-кретируют цитокины, влияющие на центральную нервную систему, воздействующую, в свою очередь, на периферическую нервную систему,

Серотонин

Серотонин (serotonin, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ) [лат. ser(um) — сыворотка, греч. ton(os) — напряжение, тонус и лат. — in(e) — суффикс, обозначающий «подобный»] — биологически активное вещество из группы биогенных аминов, содержащееся во многих тканях и клетках организма (преимущественно в ЕС-клетках слизистой кишечника, а также в тучных клетках и базофилах пищеварительного тракта, тромбоцитах и ядрах мозгового ствола), продукт превращения аминокислоты триптофана [11-13].

Синтез серотонина. 5-HT синтезируется эн-терохромаффинными клетками, энтеральными нейронами и освобождается из циркуляторных тромбоцитов [14, 15]. Серотонин высвобождается в ответ на раздражение или воспаление при активации тромбоцитов, компонентов комплемента (C3a и C5a) и IgE-активируемых тучных клеток [16]. В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люминального рН [17]. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции HCl, поскольку усиление его продукции сопровождается включением моторного рефлекса, ускоряющего эвакуацию, усилением секреции слизи и бикарбонатов [18-20].

Субстратом синтеза 5-НТ является аминокислота триптофан, концентрация которой может снижаться при аутоиммунных заболеваниях и ряде других патологических состояний, например при травме, респираторном дистресс-синдроме у взрослых, а также при активации индоламин 2-3-диок-сигеназы (IDO) [21]. Серотонин образуется путём последовательного 5-гидроксилирования триптофана ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом трипто-фандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических

регулирующую активность иммунных клеток и, тем самым, величину иммунной реакции [3-6]. Этот механизм обеспечивается «принципом перекрытия»: в случае «выпадения» одного из звеньев системы его функции могут быть компенсированы другими (что возможно только при наличии общих механизмов функционирования и переноса информации. [7-9]. Функциональная деятельность эндокринной системы тесно связана с нервной и иммунной системами, которые составляют единую систему первичного реагирования, оповещения и защиты организма [4].

Регуляторным амином, объединяющим в себе функции модулятора нервной, иммунной и эндокринной систем, является серотонин. Регуляция иммунной системы осуществляется следующими основными элементами серотонинергической системы:

• серотонином, его агонистами и блокаторами,

• рецепторами,

• серотониновым транспортером.

нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина. В зоне воспаления активация тромбоцитов с участием фактора активации тромбоцитов, компонента системы комплемента — анафилаксина C5a и IgE-содержащих иммунных комплексов сопровождается агрегацией тромбоцитов и освобождением 5-HT. C5a также активирует тучные клетки и освобождает из них 5-HT [20].

Плазменный уровень 5-НТ зависит от ряда параметров: доступности субстрата для синтеза 5-НТ, скорости синтеза и интенсивности секреции последнего, выраженности его деградации и утилизации тромбоцитами, освобождения из тромбоцитов при их стимуляции [22, 23].

Метаболизм и катаболизм серотонина. Под действием моноаминооксидазы (МАО-А) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы необратимо превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. В основном инактивация серотонина происходит за счет захвата его клетками с помощью транспортера (SERT).

Экспрессия серотонина верифицирована имму-ногистохимически в стенках сосудов, тельцах Гас-саля, тимоцитах, в эпителиальных клетках долек и в соединительнотканных клетках стромы тимуса человека [24]. В предшественниках Т-лимфоцитов (CD4-, CD8) иммуноцитохимически обнаружена экспрессия серотонина и мелатонина; в незрелых кортикальных клетках (CD4+, CD8+) обнаружен только серотонин, в зрелых медуллярных клетках (CD4+, CD8) выявлен серотонин, мелатонин, бета-эндорфин и гистамин. Т-клетки, особенно активированные, могут синтезировать серотонин, чему способствует экспрессия данными клетками

фермента триптофангидроксилазы-1 — катализатора конверсии L-триптофана в 5-гидрокситрипто-фан, ближайший предшественник серотонина. Со своей стороны, серотонин играет важную роль в регуляции активности Т-клеток [25]. Дендритные клетки также являются источником серотонина, но не синтезируя, а достаточно эффективно захватывая индоламин с помощью экспрессируемого ими транспортера SERT [26]. Накопление серотонина увеличивается по мере созревания и активации дендритных клеток. В тимусных эпителиальных клетках обнаружена экспрессия серотонина, со-матостатина и гастрина. В тучных клетках желудка

тоже верифицирована экспрессия серотонина, мелатонина, гистамина, вазоактивного интести-нального пептида. Положительная иммунореак-тивность к мелатонину, серотонину, инсулину, со-матостатину и бета-эндорфину зарегистрирована, кроме того, в ЫК-клетках естественных киллеров селезенки. Наконец, эозинофильные лейкоциты человека секретируют серотонин и мелатонин. Выявленная экспрессия гормонов в иммунокомпе-тентных клетках отражает важную роль присущей им гормональной функции в обеспечении молекулярной сигнальной регуляции физиологических процессов в живом организме [24].

Мишени и эффекты серотонина в ЖКТ

Серотонин является важным медиатором воспалительных процессов со значительными иммуно-модуляторными эффектами [27]. Высвобожденный серотонин способствует агрегации тромбоцитов и содействует функции макрофагов, выступая как сильный хемоаттрактант эозинофилов [28]. Благодаря этим эффектам серотонин вовлекается в патогенез воспалительных заболеваний, включая целиакию, язвенный колит, болезнь Крона, синдром воспаленного кишечника [29], аллергическую диарею [30], астму [31] и хроническую экзему [32].

Нарушение метаболизма серотонина показано при различных воспалительных заболеваниях ЖКТ. Например, при нелеченной целиакии в ДПК отмечено увеличение количества ЕС-клеток и значимое повышение уровня плазменного серотонина [33]. Причем пики подъема уровня серотонина коррелировали с приступами диспепсии, подтверждая роль 5-НТ в патогенезе и клинической манифестации данной патологии. При язвенном колите выявлено снижение количества ЕС-клеток, уровня серотонина в слизистой оболочке и мРНК, кодирующей TpH-1 и SERT, при значимом снижении иммунореактивности SERT

[34]. Противоположная ситуация — повышение иммунореактивности, особенно в нейронах межмышечного сплетения, — отмечена при болезни Крона

[35]. При диарейной форме СРК также установлено нарушение экспрессии триптофана TpH1 и SERT мРНК серотонина в слизистой оболочке. Показана зависимость между формой СРК и уровнем серотонина — снижение содержания серотонина и ферментов его обмена при форме, сопряженной с запорами, и повышение — при диарейной форме [36].

Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как ней-ротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер, определяющий межтканевые и межклеточные кооперации в слизистой оболочке кишечника, а также реализацию компенсаторно-приспособительных реакций. Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает пролиферацию клеток в кишечных криптах. В онтогенезе серотонин стимулирует развитие интрамуральных нейронов, а в постнатальном периоде повышает выживание нейронов и их пластичность за счет стимуляции 5-НТ4 рецепторов. Необходимо отметить, что серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития ЖКТ [37]. В связи с этим предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности ДЭС слизистой оболочки кишки в будущем. За счет поддержания жизнеспособности нейронов серотонин поддерживает устойчивость интрамураль-ной системы нейронов к действию экстремальных факторов и препятствует старению.

Серотонин модулирует активность иммунной системы, такие клеточные реакции как миграция, фагоцитоз, генерация супероксид аниона и продуцирование цитокинов [38].). Это обусловлено экспрессией разных 5-НТ рецепторов, регулирующих подвижность, сосудистый тонус, секрецию и восходящий поток афферентации в ЦНС.

Существуют рецепторные и нерецепторные механизмы влияния серотонина на неспецифический и специфический ответы иммунной системы.

1. Рецепторные механизмы действия серотонина

Многообразие серотонин-опосредуемых реакций обеспечивается широким спектром рецепторов, которые при этом индоламин активирует [39]. Рецепторы серотонина являются преимущественно метаботропными, семидоменными, G-протеин-ас-социированными — 5-НТ1-2,4-7,; 5-НТ 3-рецептор является ионотропным [40]. Различают: • 5-НТ 1 тип (насчитывающий несколько подтипов 5-НТ 1А — 5-НТ 1Е, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими), подавляет аденилатциклазу;

• 5-НТ 4 и 5-НТ 7 — стимулируют аденилатцикла-зу;

• 5-НТ2 (насчитывающий несколько подтипов: 5-НТ 2А — 5-НТ 2С, которые могут быть только постсинаптическими) активирует инозитол-трифосфат;

• 5-НТ 5А подтип подавляет аденилатциклазу.

Нейтрофилы. На нейтрофилах периферической крови представлены 5-НТ2А рецепторы, активация которых сопряжена со стимуляцией фосфолипазы

Ср через G^-белок и сопровождается повышением уровня Са2+ (через инозитол-3-фосфат -И3-Ф) и активацией протеинкиназы С. Основным результатом действия серотонина на 5НТ 2А рецепторы нейтрофилов является снижение экспрессии ФНО-а при повышении продукции ИЛ-lß и экспрессия молекул клеточной адгезии, потенцирующих рекрутирование нейтрофилов в зону воспаления. активация данной сигнальной системы сопровождается стимуляцией фосфолипазы А2 и запуском каскада арахидоновой кислоты, которая в нейтрофилах ведет к повышению секреции про-стагландинов и лейкотриенов. Кроме того, повышение уровня внутриклеточного Са2+, продукция активных форм кислорода и модуляция Rho-киназ ведет к активации семейства митоген-активиру-емых киназ (МАРК), в частности р-38МАРК, что в нейтрофилах определяет изменение функционального ответа на уровне транскрипции. Описан также ограничивающий эффект 5-НТ на интенсивность респираторного взрыва, что связывают с торможением активности миелопероксидазы (МПО). Хотя, по данным других авторов, серотонин может быть субстратом МПО, обеспечивающей его инактивацию и катаболизм [41].

Эозинофилы. Преимущественная экспрессия 5-НТ 2 рецепторов характерна для эозинофилов и тучных клеток, в которых серотонин вызывает активацию цитоскелета и ведет к усилению миграции [41]. 5-НТ обладает активностью хемоаттрак-танта для эозинофилов и тучных клеток.

В лейкоцитах серотонин регулирует фагоцитоз, миграцию, продукцию супероксидных анионов, секрецию цитокинов и др

Моноциты. В отличие от нейтрофилов, несущих преимущественно 5-НТ 2А рецепторы, моноциты и их производные (дендритные клетки и макрофаги) экспрессируют широкий спектр 5-НТ-рецепто-ров [42]. Моноциты человека экспрессируют мРНК 5-HT1E-, 5-НТ2А-, 5-HT3-, 5-HT4- и 5-HT7- подтипы рецепторов к серотонину. Паттерн экспрессии мРНК 5-HT рецепторов в моноцитах не изменяется под действием ЛПС. Это существенно отличается от ситуации в дендритных клетках, где экспозиция с ЛПС отрицательно регулирует содержание мРНК 5-HT1E и 5-Ш'2А подтипов [42], но повышает экспрессию мРНК, 5-HT4 и 5-HT7 рецепторов. Указанные изменения тканеспецифичны.

Как и в нейтрофилах, в моноцитах 5-НТ ингиби-рует освобождение ФНО-а. Показано, что агонисты 5-НТ 1 и 5-НТ 3 рецепторов не оказывают влияния на секрецию ФНО-а в нестимулированных моноцитах, однако добавление 5-НТ вместе с ЛПС снижало освобождение ФНО-а [19]. установлено, что 5-HT4 и 5-HT7 вовлекаются в модуляцию секреции ИЛ-1р, ИЛ-6 ИЛ-8/CXCL8, ИЛ-12р40 и ФНО-а, тогда как 5-HT3 подтип модулирует секрецию ИЛ-6, ИЛ-8/ CXCL8 и ИЛ-1р, но не оказывает влияния на продукцию ИЛ-12р40 и ФНО-а. Активация 5-HT4 и 5-HT7 в моноцитах ингибирует продукцию ФНО-а и ИЛ-12, но повышает продукцию ИЛ-1р, ИЛ-8 и снижает уровни секреции ИЛ-12 и ФНО-а. Активация 5-HT3 в моноцитах стимулирует повышение продукции ИЛ-1р и ИЛ-6. Таким образом, большинство цитокин-модулирующих

эффектов серотонина сопряжено с функционированием 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7. Эти ответы могут вносить вклад в развитие разных вариантов воспалительного паттерна, отражая регуляторную роль серотонина в иммунной системе.

Дендритные клетки. Основная роль в регуляции иммунного ответа принадлежит дендритным клеткам (ДК) продуцирующим хемокины и цитокины, что определяет поляризацию Т-кле-ток. Дендритные клетки депонируют серотонин, эффективно захватывая индоламин с помощью экспрессируемого ими транспортера SERT [26]. Накопление серотонина увеличивается по мере созревания и активации дендритных клеток.

Созревание ДК может индуцироваться внешними сигналами — например, бактериальным эндотоксином, паракринными сигналами — повышением уровня ФНО-а; препятствует созреванию ДК цитокин ИЛ-10 [43]. Не влияя на механизмы созревания ДК, серотонин, тем не менее, оказывает ряд эффектов на незрелые и зрелые клетки данной линии. Отмечено, что серотонин повышает миграцию незрелых ДК, хотя и не влияет на продукцию ими хемоаттрактантов. При этом незрелые ДК продуцируют высокий уровень CCL22, привлекающий преимущественно клетки Th2 класса. В отличие от этого ЛПС-стимулированные зрелые ДК секрети-руют оба типа хемоаттрактантов, регулируя миграцию Th1 и Th2 в тканях. Однако при инкубации ДК с ЛПС и серотонином отмечается дозозависимое ингибирование продукции CXCL10 и повышение секреции CCL22. Эти данные подтверждают стиму-ляторное влияние серотонина на ДК в отношении поляризации Th1 клеточного ответа.

Освобождение 5-HT может иметь важное значение в рекрутировании моноцитов и их превращении в ДК в зоне воспаления. 5-НТ является хе-моаттрактантом для незрелых ДК, и это связано с активацией 5-HT1 и 5HT2 подтипов. Использование антагониста 5-HT1B — GR55562 и антагониста 5-HT2A — кетансерина показало, что оба подтипа рецепторов вовлечены в 5-HT-вызванную миграцию незрелых ДК. Однако по мере созревания ДК утрачивают способность ответа на 5-HT через 5-HT2A рецепторы. В зрелых ДК серотонин модулирует секрецию ИЛ-6, CXCL10, CCL22 и поляризацию иммунного ответа через активацию 5-HTR4 и 5-HTR7 подтипов [18].

Незрелые дендритные клетки, как показывает агонист-зависимая динамика содержания Ca2+, экспрессируют связанные с G^-протеинами функциональные 5-HT1B-, 5-HT1E-,0 5-HT2A- и 5-ОТ2В-ре-цепторы. В зрелых и незрелых дендритных клетках функционирует катионный канал 5-HT3-рецепто-ров. Это различие двух типов клеток указывает на существование двух различных механизмов регуляции серотонином содержания Ca2+ в клетке: в незрелых дендритных клетках мобилизация Ca2+ из внутриклеточных депо опосредуется 5-HT1- и 5-HT2-рецепторами; лиганд управляемый катионный канал 5-HT3-рецептора реализует индуцируемый серотонином приток Ca2+. В зрелых дендритных клетках единственным проводником влияния серотонина на содержание Ca2+ является 5-HT3-рецептор

Активация дендритных клеток инициирует иммунный ответ на развитие патологического процесса продукцией провоспалительных цитоки-нов — ФНОа, интерлейкинов ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8 и активацией других субпопуляций иммуноком-петентных клеток. ЛПС-стимулированные зрелые ДК секретируют оба типа хемоаттрактантов,

регулируя миграцию Th1 и Th2 в тканях. Однако при инкубации ДК с ЛПС и серотонином отмечается дозозависимое ингибирование продукции CXCL10 и повышение секреции CCL22. Эти данные подтверждают стимуляторное влияние серотонина на ДК в отношении поляризации ^2-ответа.

2. Нерецепторные механизмы действия серотонина

2.1.Транспортер серотонина

Активность серотониновой системы у человека и животных в значительной степени определяется встроенным в пресинаптическую мембрану белком — транспортером серотонина (SERT), который обеспечивает обратный захват нейромедиатора из синаптической щели [44]. За последнее десятилетие были клонированы гены, кодирующие SERT человека, некоторых млекопитающих и Drosophila melanogaster [45]. Молекулярно-генетические исследования установили, что SERT принадлежит к семейству Na+- и С1- -зависимых транспортных белков, которые осуществляют перенос ряда биогенных аминов и аминокислот, являющихся ней-ротрансмиттерами и нейромодуляторами: серотонина (5-окситриптамина — 5-ОТ), дофамина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глицина и др. [46]. SERT был выявлен с помощью различных методов (включая, имму-ноблоттинг) в мозге и во многих периферических структурах. В частности, SERT локализуется на наружных мембранах тромбоцитов, где он участвует в процессах поддержания гемостаза [45]. Молекулы СЕРТ в нейронах и на тромбоцитах синтезируются при экспрессии одного и того же гена, и, как считают, обладают идентичными фармакологическими свойствами [45]

Транспортер серотонина, как и серотонин, синтезируется периферически, преимущественно эн-терохромаффинными ЕС-клетками кишечника [47, 48], а также тромбоцитами, тучными клетками, лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками. Так, макрофаги экспресси-руют мРНК и протеиновый компоненты серото-нинотранспортера [49]. Меченый тритием блокатор

2.2. Триптофангидроксилаза.

Т-клетки селезенки мыши экспрессируют трипто-фангидроксилазу-1 (ТРН1), фермент, катализирующий превращение L-триптофана в 5-ги-дрокситриптофан, ближайший предшественник серотонина. Серотонин синтезируется через активацию двух разных триптофангидроксилаз — TpH1 и TpH2 -, которые найдены, соответственно, в эндокринных клетках и нейронах [23, 55]. При

2.3. Нуклеарный фактор Nf-kB.

Нуклеарный фактор транскрипции Nf-kB экспрес-сируется многими клетками организма. Фактор Nf-kB представлен, главным образом, p50- и p65 ^е1А)-субъединицами, обычно удерживаемыми в цитозоле нестимулированных клеток с помощью блокирующих молекул, принадлежащих к семейству IkB. Фактор некроза опухолей (ФНОа)

обратного захвата серотонина пароксетин выявляет протеиновый компонент серотонинового транспортера в покоящихся лимфоцитах человека [50]. Он обладает тем же аффинитетом к индоламину, как и транспортер SERT тромбоцитов и головного мозга [51]. То есть, обратный захват серотонина характерен как для клеток, секретирующих се-ротонин, так и для соседних клеток, например, иммуноцитов и энтероцитов [20, 52].

Существенна роль серотонинотранспортера при патологии. Серотонинотранспортер присутствует в В-клетках злокачественных опухолей, причем, уровень SERT в нормальных покоящихся B-клет-ках невелик. Поскольку известно антипролифера-тивное/проапоптозное действие серотонина и его транспортера данный факт имеет несомненное терапевтическое значение.

Активация SERT может регулировать транспорт и, тем самым, содержание индоламина в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках и лимфоцитах [26, 53]. Однако, SERT — это не только транспортный белок, но трансмиттер, участвующий в передаче нервной импульсации, когда вступает в связь с субстратом [54]. Кроме того, серотонин, доставленный SERT, непосредственно воздействует на сигналопередачу, осуществляя серотонирование малых ГТФаз RhoA и Rab4, влияющих на эффек-торную функцию лимфоцитов и других иммунных клеток [55].

При нарушениях функции ЖКТ позитивна роль ингибиторов обратного захвата серотонина, которые, пролонгируя действие освобожденного се-ротонина, усиливают его влияние на мишени как в ЦНС, так и в органах ЖКТ.

язвенном колите выявлено снижение количества ЕС-клеток, уровня серотонина в слизистой оболочке и мРНК, кодирующей TpH-1 и SERT, при значимом снижении иммунореактивности серотонинового транспортера SERT. Противоположная ситуация — повышение иммунореактивности, особенно в нейронах межмышечного сплетения, — отмечена при болезни Крона.

в культуре клеток вызывает активацию протеин-тирозин фосфатазы, фосфорилирование и ме-таболизацию IkBa и, затем, транслокацию фактора Nf-KB в ядро [57].

Nf-kB играет видную роль в регуляции имму-новоспалительных и апоптозных реакций [58]. Его функции в ЦНС предположительно связаны

с регуляцией пластичности синаптической связи. При посредстве Nf-kB осуществляется индукция синтеза ряда ключевых белков, играющих роль в процессах воспаления, иммунном ответе, адгезивных реакциях, среди которых — цитокины, ростовые факторы, металлопротеиназы и другие молекулы, регулирующие образование лейкотри-енов, простагландинов и NO в различных клетках организма [59].

5-HT1A-рецепторы. Nf-kB индуцирует 5-НТ1А-ре-цепторы в митогенактивированных Т- и В-лим-фоцитах селезенки мыши [60]. Отмечена положительная связь 5-НТ1А-рецепторов с активацией Nf-kB в овариальных клетках китайского хомяка [61]. В ответ на стимулы митогенов (а также воспалительных цитокинов, токсических, вирусных и бактериальных продуктов) блокирующие молекулы семейства IkB фосфорилируются комплексом киназ IkB (IKK комплексом) и быстро распадаются по убиквитин-зависимому метаболическому каскаду. Распад блокирующих молекул IkB открывает путь транслокации в ядро свободных димеров нуклеарного фактора Nf-kB с последующей активацией его элементов [62]. Генами-мишенями

нуклеарного фактора Nf-kB являются гены, кодирующие цитокины, регуляторы жизненного цикла клетки и антиапоптозные протеины [63]. В итоге факторы активации Nf-kB являются промоутера-ми выживания клеток и/или их пролиферации; соответственно, блокаторы активности Nf-kB ингибируют активацию лимфоцитов и являются иммуносупрессорами. Стимуляция 5-Н^-рецеп-торов усиливает продуцирование Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и интерферона ИФ-у [64], а также усиливает митогенакти-вированную пролиферацию T-лимфоцитов [60] и B-лимфоцитов [65].

5-HT3-рецепторы. Серотонин активирует внутриклеточную сигналопередачу и стимулирует нуклеарный фактор транскрипции Nf-kB в спле-ноцитах [60]. Полагают, что этим серотонин стимулирует пролиферацию лимфоцитов. Блокатор 5-Н^-рецепторов трописетрон блокирует активацию нуклеарного фактора Nf-kB в клетках линии Jurkat.

Таким образом, приведенные данные подчеркивают многообразие путей, серотониновой регуляции иммунной функции организма.

Литература

1. Ноздрачев А.Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А., Батуев А. С. и др. Начала физиологии: /Под ред. Акад.

A.Д. Ноздрачева. — СПб.: «Лань», 2001.

2. Юрина Н. А., Торбек В. Э. Иммунная система и клеточные взаимодействия в иммунных реакциях. В кн.: Гистология. Афанасьев Ю. И. и др., (ред). М., Медицина, 1999, с. 452-475.).

3. Пальцев, М. А. Руководство по нейроиммуноэндо-кринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной — М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2006.

4. Яглов В.В., Яглова Н. В. Новые концепции биологии диффузной эндокринной системы: итоги и перспективы ее изучения. Вестник РАМН / 2012. — N4. — С. 74-81

5. Хавинсон В.Ф., Кветная Т. В. Регуляторные пептиды и гомеостаз. Рос хим журн. 2005; XLIX.1:112-117;

6. Кветной И.М., Ингель И. Э., Хавинсон В. Х. Вестн образ разв науки РАЕН, 2001, т. 5, № 2, с. 151-159.

7. Умрюхин А.Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фундамент исслед. — 2013. — № 3 (часть 2). — стр. 425-430;

8. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы // Иммунология. — 2003. — Т. 24, № 6. — P. 372-381.;

9. Судаков К. В. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиологических наук. — 2011. — Т. 42. № 3. — С. 81-96;

10. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков,

B.Г. Климин, Е.В. Лебедева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 259 с.

11. Серотонинергическая система. Эл ресурс: http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=957. Найдено Гугл 20.03.14 .

12. Velazquez P. Surveillance В lymphocytes and mucosal immunoregulation / P. Velazquez, B. Wei, J. Braun // Immunopathol. 2005. — Vol. 26, N4. — P. 453-462.;

13. YiangY.Z. Interaction ofnatural killer cells with MHC class 2: Reversal of HLA DR-1 mediated cytolysis by brefelding

A / Y.Z. Yiang, D. Couriel, D.A. Mavroudis, P. Lewalle // J. Immunol. — 1996. — Vol. 87, N3. — P. 481-486.

14. Osadchuk A.M., Osadchuk M. A., Balashov A. V., Kvet-noy I. M. The role of diffuse endocrine system and regeneration of colonocytes in development of clinical variants of irritable bowel syndrome in young patients // Klin. med. — 2008. — N3. — P. 33-36.

15. Рапопорт С.И., Жернакова Н. И., Прощаев К. И., Кветной И. В. Язвенная болезнь желудка и 12-пер-стной кишки: морфофункциональные, нейроэндо-кринные и клинические параллели // Клин. мед. — 2008. — № 5. — С. 28-30

16. Gordon J., Barnes N. M. Lymphocytes transport serotonin and dopamine: agony or ecstasy? Trends Immunol 2003; 24:438-443.

17. SolciaE, Rindi G., Buffa R. Gastric endocrine cells: types, function and growth // Regul. Pept. — 2009. — Vol. 93. — Р. 31-35.

18. Gershon M.D., Task J. The serotonin signaling system: From basic understanding to drug development for functional GI disorders // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 132. Р. 397-414.

19. Gordon N.M. Serotonin: a real blast for T cells // Blood. — 2007. — Vol. 109, N8. — Р. 3130-3131.

20. Kushnir-Sukhov N.M., Brown J. M, Wu Y. et al. Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 119. — Р. 498-499.

21. Walther D.J., Peter J. U., Bashammakh S. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. — 2003. — Vol. 299. — Р. 76.

22. Guanglin C., Helge L. W. Physiological and clinical significance of enterochromaffin-like cell activation in the regulation of gastric acid secretion // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, N4. — Р. 493-496

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

23. Müller T., Dürk T., Blumenthal B., Grimm M. 5-hydroxy-tryptamine modulates migration, cytokine and chemo-kine release and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, N7. — Р. 6453-6462.

24. Полякова В. О. Молекулярно-клеточные механизмы старения тимуса человека. Автореф дис.. докт биол наук. Спб., 2007

25. León-Ponte M., Ahern G. P., O'Connell P.J. Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3139-46.

26. O'Connell P.J., WangX., Leon-Ponte M. Et al. A novel form of immune signaling revealed by transmission of the inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells. Blood. 2006 Feb 1;107(3):1010-1017.

27. Meredith E.J., Chamba A., Holder M. J. et al. Close encounters of the monoamine kind: immune cells betray their nervous disposition. Immunology 2005; 115:289295.

28. Boehme S.A., Lio F. M., Sikora L. Et al. Cutting edge: serotonin is a chemotactic factor for eosinophils and functions additively with eotaxin. J Immunol. 2004 Sep 15;173(6):3599-603.

29. Andresen V., Camilleri M. Irritable bowel syndrome: recent and novel therapeutic approaches. Drugs 2006; 66:1073-1088.

30. Brandt E.B., Strait R. T., Hershko D. Et al. Mast cells are required for experimental oral allergen-induced diarrhea. J Clin Invest. 2003 Dec;112(11):1666-1677.

31. Lechin F., van der Dijs B., Orozco B. et al. Increased levels of free serotonin in plasma of symptomatic asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77:245-253

32. Huang J., Li G., Xiang J. Et al. Immunohistochemical study of serotonin in lesions of chronic eczema. Int J Dermatol. 2004 0ct;43(10):723-726.

33. Galen C., Chandra N. S., Douglas G. F. et al. Enteroendo-crine cell dysgenesis and malabsorption, a histopathologic and immunohistochemical characterization // Human Pathology. — 2007. — Vol. 38, N4:570-580.

34. Gershon M.D. Review article: serotonin receptors and transporters — roles in normal and abnormal gastrointestinal motility // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20:3-14.

35. Sarna S.K. Molecular, functional, and pharmacological targets for the development of gut promotility drugs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2006. — Vol. 291;545-555.

36. Gershon M.D. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system: pathogenesis of the irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39. — Р. 184-193.

37. Fiorica-Howells E., Maroteaux L., Gershon M. D. Serotonin and the 5-HT2B receptor in the development of enteric neurons // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — Р. 294-305.

38. Cloëz-Tayarani I., Changeux J. P. Nicotine and serotonin in immune regulation and inflammatory processes: a perspective. J Leukoc Biol. 2007 Mar;81(3):599-606.

39. Hoyer D., Clarke D. E., Fozard J. R. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). Pharmacol Rev. 1994 Jun;46(2):157-203.

40. Серотонинергическая система. Эл ресурс: http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=957. Найдено Гугл 20.03.14.

41. Ximenes V.F., Maghzal G. J., Turner R. Serotonin as a physiological substrate for myeloperoxidase and its superoxide-dependent oxidation to cytotoxic trypt-amine4,5-dione // Biochem. J. — 2009. — Vol. 425, N1. — Р. 285-293.].

42. Dürk T., Panther E., Müller T. et al. 5-Hydroxytrypt-amine modulates cytokine and chemokine production in

LPSprimed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes // Intern. Immunol. — 2005. — Vol. 17, N5. — Р. 599-606.

43. Северин Е. С., Родина А. В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии //Успехи биологической химии. — 2006. — Т. 46. — С. 43-64.

44. BarkerE.L., Blakely R. D. Norepinephrine and serotonin transporters: molecular targets of antidepressant drugs. In: Bloom F. E., Kupfer D. J. (editors). Psychopharmacol-ogy: the fours generation of progress. New York: Raven Press, 1995, p. 321-333.

45. Lesch K.P., Wolozin B. L., Estler H. C., Murphy D. L., Riederer P. Isolation of a cDNA encording the human brain serotonin transporter. J. Neuronal. Transm., 1993,91,68-73.

46. Kanner B.I. Sodium-coupled neurotransmitter transport: structure, function and regulation. J. Exp.Biol., 1994,196, 237-249.

47. Racke K., Schworer H., Simson G. Effects of cigarette smoking or ingestion of nicotine on platelet 5-hydroxy-tryptamine (5-HT) levels in smokers and non-smokers. Clin. Investig. 1992;70, 201-204.

48. Serafeim A., Holder M. J., Grafton G. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors directly signal for apoptosis in biopsy-like Burkitt lymphoma cells. Blood. 2003; 101 (8):3212-3219.

49. Rudd M.L., Nicolas A. N., Brown B. L. et al. Peritoneal macrophages express the serotonin transporter. J Neu-roimmunol. 2005 Feb;159(1-2):113-118.

50. Marazziti D., Rossi A., Giannaccini G. Et al. Presence and characterization of the serotonin transporter in human resting lymphocytes. Neuropsychopharmacology. 1998 Aug;19(2):154-159.

51. Rotondo A., Giannaccini G., Betti L. Et al. The serotonin transporter from human brain: purification and partial characterization. Neurochem Int. 1996 Mar;28(3):299-307.

52. Gingrich J.A., Hen R. Dissecting the role of the serotonin system in neuropsychiatric disorders using knockout mice // Psychopharmacology. — 2001. — Vol. 155. — Р. 1-10.

53. Lesch K.P., Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol Psychiatry. 1998 Aug 1;44(3):179-192.

54. Meredith E.J., Holder M. J., Chamba A. Et al. The serotonin transporter (SLC6A4) is present in B-cell clones of diverse malignant origin: probing a potential anti-tumor target for psychotropics. FASEB J. 2005 Jul;19(9):1187-1189.

55. Walther D.J., Peter J. U., Winter S. Et al. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release. Cell. 2003 Dec 26;115(7):851-862.

56. Walther D.J., Peter J. U., Bashammakh S. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. — 2003. — Vol. 299. — Р. 76.

57. Menon S.D., Guy G. R., Tan Y. H. Involvement of a putative protein-tyrosine phosphatase and I kappa B-alpha serine phosphorylation in nuclear factor kappa B activation by tumor necrosis factor. J Biol Chem. 1995 Aug 11;270(32):18881-18887.

58. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor-kB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N. Engl. J.1997; 336:1066-1071.

59. Рожнов У.А., Алесенко А. В. Функциональная активность фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в центральной нервной системе. Нейрохимия 1999:16(2); 118-132.

60. Abdouh M, Albert P. R., Drobetsky E. et al. 5-HT1A-me-diated promotion of mitogen-activated T and B cell survival and proliferation is associated with increased translocation of NF-kB to the nucleus. Brain, Behavior, and Immunity. 2004; 18: 24-34.

61. Cowen D.S., Molino P. B., Manning D. R. 5-hydroxytrypt-aminelA receptor-mediated increase in receptor expression and activation of nuclear factor- kB in transfected Chinese hamster ovary cells. Mol. Pharmacol.1997; 5:221-226.

62. Baldwin A.S.Jr. The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. Annu. Rev. Immunol. 1996;14, 649-683.

63. Gerondakis S., Grumont R., Rourke I., Grossmann M. The regulation and roles of Rel/NF-kappa B transcription factors during lymphocyte activation. Curr. Opin. Immunol. 1998;10, 353-359.

64. Aune T.M., Golden H. W., McGrath K.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo. J Immunol. 1994; 153:489-498.

65. Iken K., Cheng S., Fargin A. et al. Serotonin upregulates mitogen-stimulated B lymphocyte proliferation through 5-HT1A receptors. Cell Immunol. 1995;163:1-9.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.