CC BY
74
МОНОАМИНЕРГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА. ЧАСТЬ I
Терентьев А. А.1, Лычкова А. Э.2, Казимирский А. Н.1, Пузиков А. М.2 'ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 2 ГБУЗ МКНЦ ДЗМ
Лычкова Алла Эдуардовна
Lychkova Alla E. lychkova@mail.ru
Терентьев Александр Александрович, академик РАН, д.м.н., заведующий кафедрой биохимии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Лычкова Алла Эдуардовна, д.м.н., заведующая отделом научных и патентных исследований МКНЦ Казимирский Александр Николаевич, профессор кафедры биохимии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Пузиков Александр Михайлович, сотрудник отдела научных и патентных исследований МКНЦ
Резюме
Статья характеризует влияние серотонина (5-НТ), его рецепторов, транспортера SERT и нуклеарного фактора Nf-kB на иммунную функцию организма, в том числе, в ЖКТ. Представлены механизмы синтеза, метаболизма и катаболизма 5-НТ. Мишенями серотонина являются иммуноактивные клетки — нейтрофилы, эозинофилы, лейкоциты, моноциты и дендритные клетки. Описаны рецепторные и нерецепторные механизмы влияния периферического серотонина. Иммуноактивные клетки экспрессируют на своей мембране 5-НТ 1А-, 5-HT1E-, 5-HT2A-, 5-HT3-, 5-HT4- и 5-HT7- подтипы рецепторов к серотонину. Активация этих рецепторов модулирует освобождение ФНО-а, секрецию интерлейкинов ИЛ-1 в, ИЛ-6 ИЛ-8/СХС1_8, ИЛ-12р40. Медиаторами нерецепторных механизмов являются транспортер SERT, триптофангидроксилаза-1 и нуклеарный фактор Nf-kB. Генами-мишенями Nf-kB являются гены, кодирующие цитокины. Во взаимодействии не/рецепторных путей участвуют 5-НТ 1А- и 5-НТ 3-рецепторы. Сделан вывод о многообразии путей влияния периферического серотонина на иммунную функцию организма.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 127 (3): 32-39
The review describes the influence of serotonin (5-HT) and its receptor, transporter SERT and nuclear factor Nf-kB on the immune function of the body, particularly in the digestive tract. The mechanisms of the synthesis, metabolism and catab-olism of 5-HT are characterized. The targets for serotonin on cell level are immunoactive cells — neutrophils, eosinophils, leukocytes, monocytes and dendritic cells. Receptor and non-receptor described mechanisms of action of peripheral serotonin are described. Immunoactive cells express on their membrane 5 HT1A- 5-HT1E- 5-HT2A- 5-HT3-, 5-HT4- and 5-HT7- serotonin receptor subtypes. Activation of these receptors modulate the release of TNF-a, secretion of interleukins IL-ip, IL-6, IL-8 / CXCL8, IL-12p40. Mediators of the non-receptor mechanisms are transporter SERT, tryptophan hydroxylase-! and nuclear factor Nf-kB. Target-genes for Nf-kB are genes encoding cytokines. The cooperation of non/receptory pathways involved 5-HT1A- and 5-HT3 receptors. It is concluded that the diversity of ways of peripheral serotonin on the immune function of the body are existed.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 127 (3): 32-39
Summary
Иммунная система наряду с нервной и эндокринной системами играет важную роль в поддержании постоянства внутренней среды организма и обеспечении его адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. В отличие от нервной и эндокринной систем, контролирующих гомео-стаз, иммунная система охраняет качественное постоянство генетически детерминированного клеточного и гуморального состава организма [1]. Систему органов иммунной защиты и кроветворения образуют красный и костный мозг, тимус, селезенка и лимфатические узлы, а также лимфатические образования пищеварительного тракта [2].
Нервная и иммунная системы взаимодействуют в поддержании иммунного статуса в нормальном и патологически измененном гомеостазе мозга человека Активированные иммунные клетки се-кретируют цитокины, влияющие на центральную нервную систему, воздействующую, в свою очередь, на периферическую нервную систему,
Серотонин
Серотонин (serotonin, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ) [лат. ser(um) — сыворотка, греч. ton(os) — напряжение, тонус и лат. — in(e) — суффикс, обозначающий «подобный»] — биологически активное вещество из группы биогенных аминов, содержащееся во многих тканях и клетках организма (преимущественно в ЕС-клетках слизистой кишечника, а также в тучных клетках и базофилах пищеварительного тракта, тромбоцитах и ядрах мозгового ствола), продукт превращения аминокислоты триптофана [11-13].
Синтез серотонина. 5-HT синтезируется эн-терохромаффинными клетками, энтеральными нейронами и освобождается из циркуляторных тромбоцитов [14, 15]. Серотонин высвобождается в ответ на раздражение или воспаление при активации тромбоцитов, компонентов комплемента (C3a и C5a) и IgE-активируемых тучных клеток [16]. В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люминального рН [17]. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции HCl, поскольку усиление его продукции сопровождается включением моторного рефлекса, ускоряющего эвакуацию, усилением секреции слизи и бикарбонатов [18-20].
Субстратом синтеза 5-НТ является аминокислота триптофан, концентрация которой может снижаться при аутоиммунных заболеваниях и ряде других патологических состояний, например при травме, респираторном дистресс-синдроме у взрослых, а также при активации индоламин 2-3-диок-сигеназы (IDO) [21]. Серотонин образуется путём последовательного 5-гидроксилирования триптофана ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом трипто-фандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических
регулирующую активность иммунных клеток и, тем самым, величину иммунной реакции [3-6]. Этот механизм обеспечивается «принципом перекрытия»: в случае «выпадения» одного из звеньев системы его функции могут быть компенсированы другими (что возможно только при наличии общих механизмов функционирования и переноса информации. [7-9]. Функциональная деятельность эндокринной системы тесно связана с нервной и иммунной системами, которые составляют единую систему первичного реагирования, оповещения и защиты организма [4].
Регуляторным амином, объединяющим в себе функции модулятора нервной, иммунной и эндокринной систем, является серотонин. Регуляция иммунной системы осуществляется следующими основными элементами серотонинергической системы:
• серотонином, его агонистами и блокаторами,
• рецепторами,
• серотониновым транспортером.
нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина. В зоне воспаления активация тромбоцитов с участием фактора активации тромбоцитов, компонента системы комплемента — анафилаксина C5a и IgE-содержащих иммунных комплексов сопровождается агрегацией тромбоцитов и освобождением 5-HT. C5a также активирует тучные клетки и освобождает из них 5-HT [20].
Плазменный уровень 5-НТ зависит от ряда параметров: доступности субстрата для синтеза 5-НТ, скорости синтеза и интенсивности секреции последнего, выраженности его деградации и утилизации тромбоцитами, освобождения из тромбоцитов при их стимуляции [22, 23].
Метаболизм и катаболизм серотонина. Под действием моноаминооксидазы (МАО-А) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы необратимо превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. В основном инактивация серотонина происходит за счет захвата его клетками с помощью транспортера (SERT).
Экспрессия серотонина верифицирована имму-ногистохимически в стенках сосудов, тельцах Гас-саля, тимоцитах, в эпителиальных клетках долек и в соединительнотканных клетках стромы тимуса человека [24]. В предшественниках Т-лимфоцитов (CD4-, CD8) иммуноцитохимически обнаружена экспрессия серотонина и мелатонина; в незрелых кортикальных клетках (CD4+, CD8+) обнаружен только серотонин, в зрелых медуллярных клетках (CD4+, CD8) выявлен серотонин, мелатонин, бета-эндорфин и гистамин. Т-клетки, особенно активированные, могут синтезировать серотонин, чему способствует экспрессия данными клетками
фермента триптофангидроксилазы-1 — катализатора конверсии L-триптофана в 5-гидрокситрипто-фан, ближайший предшественник серотонина. Со своей стороны, серотонин играет важную роль в регуляции активности Т-клеток [25]. Дендритные клетки также являются источником серотонина, но не синтезируя, а достаточно эффективно захватывая индоламин с помощью экспрессируемого ими транспортера SERT [26]. Накопление серотонина увеличивается по мере созревания и активации дендритных клеток. В тимусных эпителиальных клетках обнаружена экспрессия серотонина, со-матостатина и гастрина. В тучных клетках желудка
тоже верифицирована экспрессия серотонина, мелатонина, гистамина, вазоактивного интести-нального пептида. Положительная иммунореак-тивность к мелатонину, серотонину, инсулину, со-матостатину и бета-эндорфину зарегистрирована, кроме того, в ЫК-клетках естественных киллеров селезенки. Наконец, эозинофильные лейкоциты человека секретируют серотонин и мелатонин. Выявленная экспрессия гормонов в иммунокомпе-тентных клетках отражает важную роль присущей им гормональной функции в обеспечении молекулярной сигнальной регуляции физиологических процессов в живом организме [24].
Мишени и эффекты серотонина в ЖКТ
Серотонин является важным медиатором воспалительных процессов со значительными иммуно-модуляторными эффектами [27]. Высвобожденный серотонин способствует агрегации тромбоцитов и содействует функции макрофагов, выступая как сильный хемоаттрактант эозинофилов [28]. Благодаря этим эффектам серотонин вовлекается в патогенез воспалительных заболеваний, включая целиакию, язвенный колит, болезнь Крона, синдром воспаленного кишечника [29], аллергическую диарею [30], астму [31] и хроническую экзему [32].
Нарушение метаболизма серотонина показано при различных воспалительных заболеваниях ЖКТ. Например, при нелеченной целиакии в ДПК отмечено увеличение количества ЕС-клеток и значимое повышение уровня плазменного серотонина [33]. Причем пики подъема уровня серотонина коррелировали с приступами диспепсии, подтверждая роль 5-НТ в патогенезе и клинической манифестации данной патологии. При язвенном колите выявлено снижение количества ЕС-клеток, уровня серотонина в слизистой оболочке и мРНК, кодирующей TpH-1 и SERT, при значимом снижении иммунореактивности SERT
[34]. Противоположная ситуация — повышение иммунореактивности, особенно в нейронах межмышечного сплетения, — отмечена при болезни Крона
[35]. При диарейной форме СРК также установлено нарушение экспрессии триптофана TpH1 и SERT мРНК серотонина в слизистой оболочке. Показана зависимость между формой СРК и уровнем серотонина — снижение содержания серотонина и ферментов его обмена при форме, сопряженной с запорами, и повышение — при диарейной форме [36].
Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как ней-ротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер, определяющий межтканевые и межклеточные кооперации в слизистой оболочке кишечника, а также реализацию компенсаторно-приспособительных реакций. Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает пролиферацию клеток в кишечных криптах. В онтогенезе серотонин стимулирует развитие интрамуральных нейронов, а в постнатальном периоде повышает выживание нейронов и их пластичность за счет стимуляции 5-НТ4 рецепторов. Необходимо отметить, что серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития ЖКТ [37]. В связи с этим предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности ДЭС слизистой оболочки кишки в будущем. За счет поддержания жизнеспособности нейронов серотонин поддерживает устойчивость интрамураль-ной системы нейронов к действию экстремальных факторов и препятствует старению.
Серотонин модулирует активность иммунной системы, такие клеточные реакции как миграция, фагоцитоз, генерация супероксид аниона и продуцирование цитокинов [38].). Это обусловлено экспрессией разных 5-НТ рецепторов, регулирующих подвижность, сосудистый тонус, секрецию и восходящий поток афферентации в ЦНС.
Существуют рецепторные и нерецепторные механизмы влияния серотонина на неспецифический и специфический ответы иммунной системы.
1. Рецепторные механизмы действия серотонина
Многообразие серотонин-опосредуемых реакций обеспечивается широким спектром рецепторов, которые при этом индоламин активирует [39]. Рецепторы серотонина являются преимущественно метаботропными, семидоменными, G-протеин-ас-социированными — 5-НТ1-2,4-7,; 5-НТ 3-рецептор является ионотропным [40]. Различают: • 5-НТ 1 тип (насчитывающий несколько подтипов 5-НТ 1А — 5-НТ 1Е, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими), подавляет аденилатциклазу;
• 5-НТ 4 и 5-НТ 7 — стимулируют аденилатцикла-зу;
• 5-НТ2 (насчитывающий несколько подтипов: 5-НТ 2А — 5-НТ 2С, которые могут быть только постсинаптическими) активирует инозитол-трифосфат;
• 5-НТ 5А подтип подавляет аденилатциклазу.
Нейтрофилы. На нейтрофилах периферической крови представлены 5-НТ2А рецепторы, активация которых сопряжена со стимуляцией фосфолипазы
Ср через G^-белок и сопровождается повышением уровня Са2+ (через инозитол-3-фосфат -И3-Ф) и активацией протеинкиназы С. Основным результатом действия серотонина на 5НТ 2А рецепторы нейтрофилов является снижение экспрессии ФНО-а при повышении продукции ИЛ-lß и экспрессия молекул клеточной адгезии, потенцирующих рекрутирование нейтрофилов в зону воспаления. активация данной сигнальной системы сопровождается стимуляцией фосфолипазы А2 и запуском каскада арахидоновой кислоты, которая в нейтрофилах ведет к повышению секреции про-стагландинов и лейкотриенов. Кроме того, повышение уровня внутриклеточного Са2+, продукция активных форм кислорода и модуляция Rho-киназ ведет к активации семейства митоген-активиру-емых киназ (МАРК), в частности р-38МАРК, что в нейтрофилах определяет изменение функционального ответа на уровне транскрипции. Описан также ограничивающий эффект 5-НТ на интенсивность респираторного взрыва, что связывают с торможением активности миелопероксидазы (МПО). Хотя, по данным других авторов, серотонин может быть субстратом МПО, обеспечивающей его инактивацию и катаболизм [41].
Эозинофилы. Преимущественная экспрессия 5-НТ 2 рецепторов характерна для эозинофилов и тучных клеток, в которых серотонин вызывает активацию цитоскелета и ведет к усилению миграции [41]. 5-НТ обладает активностью хемоаттрак-танта для эозинофилов и тучных клеток.
В лейкоцитах серотонин регулирует фагоцитоз, миграцию, продукцию супероксидных анионов, секрецию цитокинов и др
Моноциты. В отличие от нейтрофилов, несущих преимущественно 5-НТ 2А рецепторы, моноциты и их производные (дендритные клетки и макрофаги) экспрессируют широкий спектр 5-НТ-рецепто-ров [42]. Моноциты человека экспрессируют мРНК 5-HT1E-, 5-НТ2А-, 5-HT3-, 5-HT4- и 5-HT7- подтипы рецепторов к серотонину. Паттерн экспрессии мРНК 5-HT рецепторов в моноцитах не изменяется под действием ЛПС. Это существенно отличается от ситуации в дендритных клетках, где экспозиция с ЛПС отрицательно регулирует содержание мРНК 5-HT1E и 5-Ш'2А подтипов [42], но повышает экспрессию мРНК, 5-HT4 и 5-HT7 рецепторов. Указанные изменения тканеспецифичны.
Как и в нейтрофилах, в моноцитах 5-НТ ингиби-рует освобождение ФНО-а. Показано, что агонисты 5-НТ 1 и 5-НТ 3 рецепторов не оказывают влияния на секрецию ФНО-а в нестимулированных моноцитах, однако добавление 5-НТ вместе с ЛПС снижало освобождение ФНО-а [19]. установлено, что 5-HT4 и 5-HT7 вовлекаются в модуляцию секреции ИЛ-1р, ИЛ-6 ИЛ-8/CXCL8, ИЛ-12р40 и ФНО-а, тогда как 5-HT3 подтип модулирует секрецию ИЛ-6, ИЛ-8/ CXCL8 и ИЛ-1р, но не оказывает влияния на продукцию ИЛ-12р40 и ФНО-а. Активация 5-HT4 и 5-HT7 в моноцитах ингибирует продукцию ФНО-а и ИЛ-12, но повышает продукцию ИЛ-1р, ИЛ-8 и снижает уровни секреции ИЛ-12 и ФНО-а. Активация 5-HT3 в моноцитах стимулирует повышение продукции ИЛ-1р и ИЛ-6. Таким образом, большинство цитокин-модулирующих
эффектов серотонина сопряжено с функционированием 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7. Эти ответы могут вносить вклад в развитие разных вариантов воспалительного паттерна, отражая регуляторную роль серотонина в иммунной системе.
Дендритные клетки. Основная роль в регуляции иммунного ответа принадлежит дендритным клеткам (ДК) продуцирующим хемокины и цитокины, что определяет поляризацию Т-кле-ток. Дендритные клетки депонируют серотонин, эффективно захватывая индоламин с помощью экспрессируемого ими транспортера SERT [26]. Накопление серотонина увеличивается по мере созревания и активации дендритных клеток.
Созревание ДК может индуцироваться внешними сигналами — например, бактериальным эндотоксином, паракринными сигналами — повышением уровня ФНО-а; препятствует созреванию ДК цитокин ИЛ-10 [43]. Не влияя на механизмы созревания ДК, серотонин, тем не менее, оказывает ряд эффектов на незрелые и зрелые клетки данной линии. Отмечено, что серотонин повышает миграцию незрелых ДК, хотя и не влияет на продукцию ими хемоаттрактантов. При этом незрелые ДК продуцируют высокий уровень CCL22, привлекающий преимущественно клетки Th2 класса. В отличие от этого ЛПС-стимулированные зрелые ДК секрети-руют оба типа хемоаттрактантов, регулируя миграцию Th1 и Th2 в тканях. Однако при инкубации ДК с ЛПС и серотонином отмечается дозозависимое ингибирование продукции CXCL10 и повышение секреции CCL22. Эти данные подтверждают стиму-ляторное влияние серотонина на ДК в отношении поляризации Th1 клеточного ответа.
Освобождение 5-HT может иметь важное значение в рекрутировании моноцитов и их превращении в ДК в зоне воспаления. 5-НТ является хе-моаттрактантом для незрелых ДК, и это связано с активацией 5-HT1 и 5HT2 подтипов. Использование антагониста 5-HT1B — GR55562 и антагониста 5-HT2A — кетансерина показало, что оба подтипа рецепторов вовлечены в 5-HT-вызванную миграцию незрелых ДК. Однако по мере созревания ДК утрачивают способность ответа на 5-HT через 5-HT2A рецепторы. В зрелых ДК серотонин модулирует секрецию ИЛ-6, CXCL10, CCL22 и поляризацию иммунного ответа через активацию 5-HTR4 и 5-HTR7 подтипов [18].
Незрелые дендритные клетки, как показывает агонист-зависимая динамика содержания Ca2+, экспрессируют связанные с G^-протеинами функциональные 5-HT1B-, 5-HT1E-,0 5-HT2A- и 5-ОТ2В-ре-цепторы. В зрелых и незрелых дендритных клетках функционирует катионный канал 5-HT3-рецепто-ров. Это различие двух типов клеток указывает на существование двух различных механизмов регуляции серотонином содержания Ca2+ в клетке: в незрелых дендритных клетках мобилизация Ca2+ из внутриклеточных депо опосредуется 5-HT1- и 5-HT2-рецепторами; лиганд управляемый катионный канал 5-HT3-рецептора реализует индуцируемый серотонином приток Ca2+. В зрелых дендритных клетках единственным проводником влияния серотонина на содержание Ca2+ является 5-HT3-рецептор
Активация дендритных клеток инициирует иммунный ответ на развитие патологического процесса продукцией провоспалительных цитоки-нов — ФНОа, интерлейкинов ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8 и активацией других субпопуляций иммуноком-петентных клеток. ЛПС-стимулированные зрелые ДК секретируют оба типа хемоаттрактантов,
регулируя миграцию Th1 и Th2 в тканях. Однако при инкубации ДК с ЛПС и серотонином отмечается дозозависимое ингибирование продукции CXCL10 и повышение секреции CCL22. Эти данные подтверждают стимуляторное влияние серотонина на ДК в отношении поляризации ^2-ответа.
2. Нерецепторные механизмы действия серотонина
2.1.Транспортер серотонина
Активность серотониновой системы у человека и животных в значительной степени определяется встроенным в пресинаптическую мембрану белком — транспортером серотонина (SERT), который обеспечивает обратный захват нейромедиатора из синаптической щели [44]. За последнее десятилетие были клонированы гены, кодирующие SERT человека, некоторых млекопитающих и Drosophila melanogaster [45]. Молекулярно-генетические исследования установили, что SERT принадлежит к семейству Na+- и С1- -зависимых транспортных белков, которые осуществляют перенос ряда биогенных аминов и аминокислот, являющихся ней-ротрансмиттерами и нейромодуляторами: серотонина (5-окситриптамина — 5-ОТ), дофамина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глицина и др. [46]. SERT был выявлен с помощью различных методов (включая, имму-ноблоттинг) в мозге и во многих периферических структурах. В частности, SERT локализуется на наружных мембранах тромбоцитов, где он участвует в процессах поддержания гемостаза [45]. Молекулы СЕРТ в нейронах и на тромбоцитах синтезируются при экспрессии одного и того же гена, и, как считают, обладают идентичными фармакологическими свойствами [45]
Транспортер серотонина, как и серотонин, синтезируется периферически, преимущественно эн-терохромаффинными ЕС-клетками кишечника [47, 48], а также тромбоцитами, тучными клетками, лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками. Так, макрофаги экспресси-руют мРНК и протеиновый компоненты серото-нинотранспортера [49]. Меченый тритием блокатор
2.2. Триптофангидроксилаза.
Т-клетки селезенки мыши экспрессируют трипто-фангидроксилазу-1 (ТРН1), фермент, катализирующий превращение L-триптофана в 5-ги-дрокситриптофан, ближайший предшественник серотонина. Серотонин синтезируется через активацию двух разных триптофангидроксилаз — TpH1 и TpH2 -, которые найдены, соответственно, в эндокринных клетках и нейронах [23, 55]. При
2.3. Нуклеарный фактор Nf-kB.
Нуклеарный фактор транскрипции Nf-kB экспрес-сируется многими клетками организма. Фактор Nf-kB представлен, главным образом, p50- и p65 ^е1А)-субъединицами, обычно удерживаемыми в цитозоле нестимулированных клеток с помощью блокирующих молекул, принадлежащих к семейству IkB. Фактор некроза опухолей (ФНОа)
обратного захвата серотонина пароксетин выявляет протеиновый компонент серотонинового транспортера в покоящихся лимфоцитах человека [50]. Он обладает тем же аффинитетом к индоламину, как и транспортер SERT тромбоцитов и головного мозга [51]. То есть, обратный захват серотонина характерен как для клеток, секретирующих се-ротонин, так и для соседних клеток, например, иммуноцитов и энтероцитов [20, 52].
Существенна роль серотонинотранспортера при патологии. Серотонинотранспортер присутствует в В-клетках злокачественных опухолей, причем, уровень SERT в нормальных покоящихся B-клет-ках невелик. Поскольку известно антипролифера-тивное/проапоптозное действие серотонина и его транспортера данный факт имеет несомненное терапевтическое значение.
Активация SERT может регулировать транспорт и, тем самым, содержание индоламина в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках и лимфоцитах [26, 53]. Однако, SERT — это не только транспортный белок, но трансмиттер, участвующий в передаче нервной импульсации, когда вступает в связь с субстратом [54]. Кроме того, серотонин, доставленный SERT, непосредственно воздействует на сигналопередачу, осуществляя серотонирование малых ГТФаз RhoA и Rab4, влияющих на эффек-торную функцию лимфоцитов и других иммунных клеток [55].
При нарушениях функции ЖКТ позитивна роль ингибиторов обратного захвата серотонина, которые, пролонгируя действие освобожденного се-ротонина, усиливают его влияние на мишени как в ЦНС, так и в органах ЖКТ.
язвенном колите выявлено снижение количества ЕС-клеток, уровня серотонина в слизистой оболочке и мРНК, кодирующей TpH-1 и SERT, при значимом снижении иммунореактивности серотонинового транспортера SERT. Противоположная ситуация — повышение иммунореактивности, особенно в нейронах межмышечного сплетения, — отмечена при болезни Крона.
в культуре клеток вызывает активацию протеин-тирозин фосфатазы, фосфорилирование и ме-таболизацию IkBa и, затем, транслокацию фактора Nf-KB в ядро [57].
Nf-kB играет видную роль в регуляции имму-новоспалительных и апоптозных реакций [58]. Его функции в ЦНС предположительно связаны
с регуляцией пластичности синаптической связи. При посредстве Nf-kB осуществляется индукция синтеза ряда ключевых белков, играющих роль в процессах воспаления, иммунном ответе, адгезивных реакциях, среди которых — цитокины, ростовые факторы, металлопротеиназы и другие молекулы, регулирующие образование лейкотри-енов, простагландинов и NO в различных клетках организма [59].
5-HT1A-рецепторы. Nf-kB индуцирует 5-НТ1А-ре-цепторы в митогенактивированных Т- и В-лим-фоцитах селезенки мыши [60]. Отмечена положительная связь 5-НТ1А-рецепторов с активацией Nf-kB в овариальных клетках китайского хомяка [61]. В ответ на стимулы митогенов (а также воспалительных цитокинов, токсических, вирусных и бактериальных продуктов) блокирующие молекулы семейства IkB фосфорилируются комплексом киназ IkB (IKK комплексом) и быстро распадаются по убиквитин-зависимому метаболическому каскаду. Распад блокирующих молекул IkB открывает путь транслокации в ядро свободных димеров нуклеарного фактора Nf-kB с последующей активацией его элементов [62]. Генами-мишенями
нуклеарного фактора Nf-kB являются гены, кодирующие цитокины, регуляторы жизненного цикла клетки и антиапоптозные протеины [63]. В итоге факторы активации Nf-kB являются промоутера-ми выживания клеток и/или их пролиферации; соответственно, блокаторы активности Nf-kB ингибируют активацию лимфоцитов и являются иммуносупрессорами. Стимуляция 5-Н^-рецеп-торов усиливает продуцирование Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и интерферона ИФ-у [64], а также усиливает митогенакти-вированную пролиферацию T-лимфоцитов [60] и B-лимфоцитов [65].
5-HT3-рецепторы. Серотонин активирует внутриклеточную сигналопередачу и стимулирует нуклеарный фактор транскрипции Nf-kB в спле-ноцитах [60]. Полагают, что этим серотонин стимулирует пролиферацию лимфоцитов. Блокатор 5-Н^-рецепторов трописетрон блокирует активацию нуклеарного фактора Nf-kB в клетках линии Jurkat.
Таким образом, приведенные данные подчеркивают многообразие путей, серотониновой регуляции иммунной функции организма.
Литература
1. Ноздрачев А.Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А., Батуев А. С. и др. Начала физиологии: /Под ред. Акад.
A.Д. Ноздрачева. — СПб.: «Лань», 2001.
2. Юрина Н. А., Торбек В. Э. Иммунная система и клеточные взаимодействия в иммунных реакциях. В кн.: Гистология. Афанасьев Ю. И. и др., (ред). М., Медицина, 1999, с. 452-475.).
3. Пальцев, М. А. Руководство по нейроиммуноэндо-кринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной — М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2006.
4. Яглов В.В., Яглова Н. В. Новые концепции биологии диффузной эндокринной системы: итоги и перспективы ее изучения. Вестник РАМН / 2012. — N4. — С. 74-81
5. Хавинсон В.Ф., Кветная Т. В. Регуляторные пептиды и гомеостаз. Рос хим журн. 2005; XLIX.1:112-117;
6. Кветной И.М., Ингель И. Э., Хавинсон В. Х. Вестн образ разв науки РАЕН, 2001, т. 5, № 2, с. 151-159.
7. Умрюхин А.Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фундамент исслед. — 2013. — № 3 (часть 2). — стр. 425-430;
8. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы // Иммунология. — 2003. — Т. 24, № 6. — P. 372-381.;
9. Судаков К. В. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиологических наук. — 2011. — Т. 42. № 3. — С. 81-96;
10. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков,
B.Г. Климин, Е.В. Лебедева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 259 с.
11. Серотонинергическая система. Эл ресурс: http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=957. Найдено Гугл 20.03.14 .
12. Velazquez P. Surveillance В lymphocytes and mucosal immunoregulation / P. Velazquez, B. Wei, J. Braun // Immunopathol. 2005. — Vol. 26, N4. — P. 453-462.;
13. YiangY.Z. Interaction ofnatural killer cells with MHC class 2: Reversal of HLA DR-1 mediated cytolysis by brefelding
A / Y.Z. Yiang, D. Couriel, D.A. Mavroudis, P. Lewalle // J. Immunol. — 1996. — Vol. 87, N3. — P. 481-486.
14. Osadchuk A.M., Osadchuk M. A., Balashov A. V., Kvet-noy I. M. The role of diffuse endocrine system and regeneration of colonocytes in development of clinical variants of irritable bowel syndrome in young patients // Klin. med. — 2008. — N3. — P. 33-36.
15. Рапопорт С.И., Жернакова Н. И., Прощаев К. И., Кветной И. В. Язвенная болезнь желудка и 12-пер-стной кишки: морфофункциональные, нейроэндо-кринные и клинические параллели // Клин. мед. — 2008. — № 5. — С. 28-30
16. Gordon J., Barnes N. M. Lymphocytes transport serotonin and dopamine: agony or ecstasy? Trends Immunol 2003; 24:438-443.
17. SolciaE, Rindi G., Buffa R. Gastric endocrine cells: types, function and growth // Regul. Pept. — 2009. — Vol. 93. — Р. 31-35.
18. Gershon M.D., Task J. The serotonin signaling system: From basic understanding to drug development for functional GI disorders // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 132. Р. 397-414.
19. Gordon N.M. Serotonin: a real blast for T cells // Blood. — 2007. — Vol. 109, N8. — Р. 3130-3131.
20. Kushnir-Sukhov N.M., Brown J. M, Wu Y. et al. Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 119. — Р. 498-499.
21. Walther D.J., Peter J. U., Bashammakh S. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. — 2003. — Vol. 299. — Р. 76.
22. Guanglin C., Helge L. W. Physiological and clinical significance of enterochromaffin-like cell activation in the regulation of gastric acid secretion // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, N4. — Р. 493-496
23. Müller T., Dürk T., Blumenthal B., Grimm M. 5-hydroxy-tryptamine modulates migration, cytokine and chemo-kine release and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, N7. — Р. 6453-6462.
24. Полякова В. О. Молекулярно-клеточные механизмы старения тимуса человека. Автореф дис.. докт биол наук. Спб., 2007
25. León-Ponte M., Ahern G. P., O'Connell P.J. Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3139-46.
26. O'Connell P.J., WangX., Leon-Ponte M. Et al. A novel form of immune signaling revealed by transmission of the inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells. Blood. 2006 Feb 1;107(3):1010-1017.
27. Meredith E.J., Chamba A., Holder M. J. et al. Close encounters of the monoamine kind: immune cells betray their nervous disposition. Immunology 2005; 115:289295.
28. Boehme S.A., Lio F. M., Sikora L. Et al. Cutting edge: serotonin is a chemotactic factor for eosinophils and functions additively with eotaxin. J Immunol. 2004 Sep 15;173(6):3599-603.
29. Andresen V., Camilleri M. Irritable bowel syndrome: recent and novel therapeutic approaches. Drugs 2006; 66:1073-1088.
30. Brandt E.B., Strait R. T., Hershko D. Et al. Mast cells are required for experimental oral allergen-induced diarrhea. J Clin Invest. 2003 Dec;112(11):1666-1677.
31. Lechin F., van der Dijs B., Orozco B. et al. Increased levels of free serotonin in plasma of symptomatic asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77:245-253
32. Huang J., Li G., Xiang J. Et al. Immunohistochemical study of serotonin in lesions of chronic eczema. Int J Dermatol. 2004 0ct;43(10):723-726.
33. Galen C., Chandra N. S., Douglas G. F. et al. Enteroendo-crine cell dysgenesis and malabsorption, a histopathologic and immunohistochemical characterization // Human Pathology. — 2007. — Vol. 38, N4:570-580.
34. Gershon M.D. Review article: serotonin receptors and transporters — roles in normal and abnormal gastrointestinal motility // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20:3-14.
35. Sarna S.K. Molecular, functional, and pharmacological targets for the development of gut promotility drugs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2006. — Vol. 291;545-555.
36. Gershon M.D. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system: pathogenesis of the irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39. — Р. 184-193.
37. Fiorica-Howells E., Maroteaux L., Gershon M. D. Serotonin and the 5-HT2B receptor in the development of enteric neurons // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — Р. 294-305.
38. Cloëz-Tayarani I., Changeux J. P. Nicotine and serotonin in immune regulation and inflammatory processes: a perspective. J Leukoc Biol. 2007 Mar;81(3):599-606.
39. Hoyer D., Clarke D. E., Fozard J. R. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). Pharmacol Rev. 1994 Jun;46(2):157-203.
40. Серотонинергическая система. Эл ресурс: http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=957. Найдено Гугл 20.03.14.
41. Ximenes V.F., Maghzal G. J., Turner R. Serotonin as a physiological substrate for myeloperoxidase and its superoxide-dependent oxidation to cytotoxic trypt-amine4,5-dione // Biochem. J. — 2009. — Vol. 425, N1. — Р. 285-293.].
42. Dürk T., Panther E., Müller T. et al. 5-Hydroxytrypt-amine modulates cytokine and chemokine production in
LPSprimed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes // Intern. Immunol. — 2005. — Vol. 17, N5. — Р. 599-606.
43. Северин Е. С., Родина А. В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии //Успехи биологической химии. — 2006. — Т. 46. — С. 43-64.
44. BarkerE.L., Blakely R. D. Norepinephrine and serotonin transporters: molecular targets of antidepressant drugs. In: Bloom F. E., Kupfer D. J. (editors). Psychopharmacol-ogy: the fours generation of progress. New York: Raven Press, 1995, p. 321-333.
45. Lesch K.P., Wolozin B. L., Estler H. C., Murphy D. L., Riederer P. Isolation of a cDNA encording the human brain serotonin transporter. J. Neuronal. Transm., 1993,91,68-73.
46. Kanner B.I. Sodium-coupled neurotransmitter transport: structure, function and regulation. J. Exp.Biol., 1994,196, 237-249.
47. Racke K., Schworer H., Simson G. Effects of cigarette smoking or ingestion of nicotine on platelet 5-hydroxy-tryptamine (5-HT) levels in smokers and non-smokers. Clin. Investig. 1992;70, 201-204.
48. Serafeim A., Holder M. J., Grafton G. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors directly signal for apoptosis in biopsy-like Burkitt lymphoma cells. Blood. 2003; 101 (8):3212-3219.
49. Rudd M.L., Nicolas A. N., Brown B. L. et al. Peritoneal macrophages express the serotonin transporter. J Neu-roimmunol. 2005 Feb;159(1-2):113-118.
50. Marazziti D., Rossi A., Giannaccini G. Et al. Presence and characterization of the serotonin transporter in human resting lymphocytes. Neuropsychopharmacology. 1998 Aug;19(2):154-159.
51. Rotondo A., Giannaccini G., Betti L. Et al. The serotonin transporter from human brain: purification and partial characterization. Neurochem Int. 1996 Mar;28(3):299-307.
52. Gingrich J.A., Hen R. Dissecting the role of the serotonin system in neuropsychiatric disorders using knockout mice // Psychopharmacology. — 2001. — Vol. 155. — Р. 1-10.
53. Lesch K.P., Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol Psychiatry. 1998 Aug 1;44(3):179-192.
54. Meredith E.J., Holder M. J., Chamba A. Et al. The serotonin transporter (SLC6A4) is present in B-cell clones of diverse malignant origin: probing a potential anti-tumor target for psychotropics. FASEB J. 2005 Jul;19(9):1187-1189.
55. Walther D.J., Peter J. U., Winter S. Et al. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release. Cell. 2003 Dec 26;115(7):851-862.
56. Walther D.J., Peter J. U., Bashammakh S. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science. — 2003. — Vol. 299. — Р. 76.
57. Menon S.D., Guy G. R., Tan Y. H. Involvement of a putative protein-tyrosine phosphatase and I kappa B-alpha serine phosphorylation in nuclear factor kappa B activation by tumor necrosis factor. J Biol Chem. 1995 Aug 11;270(32):18881-18887.
58. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor-kB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N. Engl. J.1997; 336:1066-1071.
59. Рожнов У.А., Алесенко А. В. Функциональная активность фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в центральной нервной системе. Нейрохимия 1999:16(2); 118-132.
60. Abdouh M, Albert P. R., Drobetsky E. et al. 5-HT1A-me-diated promotion of mitogen-activated T and B cell survival and proliferation is associated with increased translocation of NF-kB to the nucleus. Brain, Behavior, and Immunity. 2004; 18: 24-34.
61. Cowen D.S., Molino P. B., Manning D. R. 5-hydroxytrypt-aminelA receptor-mediated increase in receptor expression and activation of nuclear factor- kB in transfected Chinese hamster ovary cells. Mol. Pharmacol.1997; 5:221-226.
62. Baldwin A.S.Jr. The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. Annu. Rev. Immunol. 1996;14, 649-683.
63. Gerondakis S., Grumont R., Rourke I., Grossmann M. The regulation and roles of Rel/NF-kappa B transcription factors during lymphocyte activation. Curr. Opin. Immunol. 1998;10, 353-359.
64. Aune T.M., Golden H. W., McGrath K.M. Inhibitors of serotonin synthesis and antagonists of serotonin 1A receptors inhibit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immunity in vivo. J Immunol. 1994; 153:489-498.
65. Iken K., Cheng S., Fargin A. et al. Serotonin upregulates mitogen-stimulated B lymphocyte proliferation through 5-HT1A receptors. Cell Immunol. 1995;163:1-9.
