CC BY
96
научная публикация
Молекулярные механизмы регуляции генов ПНЖК
УДК 615.272.4
лариса Николаевич,
заместитель директора по научной и инновационной работе НПЦ «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», кандидат биологических наук, доцент
Елена Морозова,
младший научный сотрудник лаборатории токсикологии НПЦ «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси»
Жирные кислоты представляют собой углеводороды с терминальной карбоксильной группой. Все углероды насыщенных жирных кислот соединены одинарными связями, в то время как цепи мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот содержат одну или более двойных связей соответственно. В зависимости от положения двойной связи, ближайшей к углероду у метильного конца молекулы, выделяют пять классов длинноцепочечных жирных кислот: насыщенные жирные кислоты, мононенасыщенные жирные кислоты, п-3, п-6 и п-9 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) (рис. 1).
Самая короткая омега-6 кислота — линолевая (18:2,п-6)— и ее омега-3 аналог а-линоленовая кислота (18:3, п-3) метаболи-зируются через ряд последовательных стадий элонгации и десатурации до ПНЖК с более длинной цепью: линолевая кислота до арахидоновой кислоты (20:4, п-6), а а-линоленовая кислота — до эйкозапентае-новой (ЭПК) (20:5, п-3) и доко-
загексаеновой (ДГК) (22:6, п-3) кислот (рис. 2). Большая часть поступившей с пищей линолевой и а-линоленовой кислот подвергается процессу р-окисления, лишь 8—10% поступает на путь элонгации и десатурации [1, 2].
Одним из механизмов влияния ПНЖК на биологические процессы в организме является регуляция экспрессии генов. ПНЖК регулируют экспрессию генов, играющих важную роль в метаболизме углеводов, жирных кислот, триглицеридов и холестерола, в различных тканях, включая печень, сердце, жировую ткань и мозг [3—7]. Гены, на экспрессию которых оказывают влияние ПНЖК, и контролируемые ими метаболические процессы представлены в таблице.
В печени ПНЖК контролируют энергетический метаболизм, активируют или подавляют экспрессию генов, вовлеченных в синтез и окисление жирных кислот, кетогенез [4].
Несмотря на то что регуляция экспрессии генов ПНЖК наиболее изучена в печени и жировой ткани, влияние ПНЖК на активность генов выявлено и в других тканях. ПНЖК регулирует экспрессию генов кишечника, гена натриевых каналов кардиомиоцитов, ацетил-КоА карбоксилазы панкреатических р-клетоки
стеароил-КоА десатуразы 2 мозга [5].
Во многих метаболических путях важную роль играют омега-3 ПНЖК (ДГК и ЭПК) [2]. ЭПК и ДГК являются ключевыми метаболическими регуляторами, играют роль в когнитивном развитии и обучении, зрительной функции, иммуновоспалительном ответе, исходах беременности, неврологической дегенерации, сердечно-сосудистых заболеваниях и раке. Для омега-3 ПнЖК из рыбьего жира показано уменьшение концентрации циркулирующих липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и хиломикронов у пациентов с гипертриглице-ридемией, наличие протектив-ного эффекта при сердечнососудистых заболеваниях [1].
В основе регуляции генов ПнЖК лежит влияние на активность транскрипционных факторов. Оно реализуется по двум основным механизмам: через прямое взаимодействие с ядерными рецепторами, включая PPAR (Peroxisome Proli ferator-Activate d Receptors), LXR (Liver X Receptor) и HNF-4a (Hepatic Nuclear Factor-4 alpha) или контроль ядерного содержания таких транскрипционных факторов, как SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein), ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) и MLX (MAX-like Protein) [3, 6].
мононенасыщенные: олеиновая кислота (18:1, n-9)
соон
омега-6 полиненасыщенные: линолевая кислота (18:2, n-6)
СООН
Арахидоновая кислота (20:4, n-6)
СООН
омега-3 полиненасыщенные: a-линолевая кислота (18:3, n-3)
Эйкозапентаеновая кислота (20:5, n-3)
Цокозагексаеновая кислота (22:6, n-3)
СООН
Рис. 1. Химическая структура ненасыщенных жирных кислот
в мире науки
рис. 2. схема метаболизма омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот
роль ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ PPAR, Н^-
4а и ьхр в регуляции экспрессии генов пнжк
ПНЖК непосредственно связываются с ядерными рецепторами PPAR, LXR и HNF-4a и контролируют их активность. В этом случае жирные кислоты функционируют как гидрофобные гормоны.
Для изменения активности гена ядерный рецептор (ПНЖК-связывающий белок) должен связаться с ПНЖК-отвечающим элементом гена-мишени и блокировать или усилить транскрипцию [7]. ПНЖК-отвечающий элемент локализован в промоторе генов, регулируемых ПНЖК. Среди ядерных рецепторов, регулируемых жирными
кислотами, наиболее подробно изучены рецепторы, активируемые пролифераторами пе-роксисом (PPAR). Клонированы три изоформы PPAR: PPARa, PPARp/5, PPARY, различающиеся специфичностью к лигандам, а также экспрессией в тканях на разных стадиях онтогенеза [8]. Регуляция транскрипции генов-мишеней происходит путем связывания гетеродимера PPAR/RXR со специфической ДНК последовательностью — пролифератор пероксисом отвечающий элемент (PPRE)[8]. PPRE состоит из прямого повтора нуклеотидного гексамера AGGTCA с промежутком в 1 пару оснований ^1) с продолжением AACT на 5'-конце, необходимым для полярности
и специфичности связывания с гетеродимером PPAR/RXR. Связывание лигандов с PPAR приводит к формированию активной конформации рецептора, удалению корепрессора от гетеродимера PPAR/RXR и присоединению коактиватора.
PPARa экспрессируется преимущественно в тканях с высокой потребностью в жирных кислотах — печени, сердце, почках, желудочно-кишечном тракте. Экспрессия PPARp/5 показана практически во всех органах и тканях организма. PPARY ^1, Y2, Y3) экспрессируется преимущественно в жировой ткани и макрофагах, где регулирует дифференцировку адипоцитов и накопление липидов [8].
Рецепторы PPAR влияют на гомеостаз липидов, активируя гены, вовлеченные в метаболизм жирных кислот и холестерина, контролируют метаболизм углеводов, иммунную регуляцию, пролиферацию, выживание и дифференциров-ку клеток [8].
К химическим веществам, активирующим PPAR, относятся пролифераторы пероксисом, гиполипидемические и антидиабетические лекарственные препараты, а также жирные кислоты. Пролифераторы пероксисом представляют собой обширную группу химических соединений, включающую гербициды, пестициды, пластификаторы и другие промышленные химикаты. У грызунов пролифераторы пе-роксисом индуцируют гепатомега-лию, пролиферацию пероксисом в паренхиматозных клетках и увеличение пероксисомального р-окисления жирных кислот [8].
PPARa в высокой степени активируется фибратами, классом лекарственных препаратов, используемых для клинической терапии высокого содержания холестерола и триглицеридов в плазме крови. Клинически
эффективными и часто назначаемыми препаратами для лечения резистентности к инсулину и сахарного диабета 2-го типа являются агонисты PPARY тиазолидиндионы [8].
Показано, что все подтипы PPAR связываются с ПНЖК, а также с их СоА-производными [6]. Некоторые эйкозаноиды (15 деокси-Д (12-14) простагландин J2, лейкотриен В4, 13-HODE, 15-НЕТЕ) являются природными агонистами PPAR. Однако по сравнению с синтетическими агонистами (тиазолидинди-онами) ПНЖК — более слабые агонисты PPAR, хотя активация PPAR под действием ПНЖК влияет на многие функции клетки на разных уровнях. Поскольку жирные кислоты действуют как лиганды PPAR, они опосредованно управляют как собственным, так и метаболизмом других субстратов, в частности глюкозы и аминокислот.
PPAR после активации ПНЖК вместе со своим гетеродимер-ным партнером ретиноидным X рецептором (RXR) связывается с PPRE генов, вовлеченных в процессы липогенеза и р-окисления жирных кислот. Известно, что 5'-фланкирующий регион генов, кодирующих карнитин пальми-тоил трансферазу, ацил-КоА оксидазу, митохондриальную гидроксиметил-глютарил-КоА синтазу, ацил-КоА синтетазу жирных кислот и митохондриальные разобщающие белки, содержат последовательности, распознающие PPAR ^Е) [8]. Индукция перечисленных генов повышает окисление липидов и замедляет процесс их накопления.
Известно, что PPAR локализован в ядре совместно с белком, связывающим жирные кислоты ^ВР), и оба белка взаимодействуют по лиганд-зависимому пути. При разрушении гена, кодирующего FABP, у дрожжей блокировался транспорт ацил-
КоА в ядро и эффекты жирных кислот на экспрессию генов-мишеней PPAR [9].
Эффекты действия жирных кислот на активность PPAR зависят от типа клеток и изо-формы PPAR. Диета с высоким содержанием жирных кислот п-3 уменьшает экпрессию PPARa в жировой ткани и не влияет на экспрессию PPARY [2]. Показано, что ДГК способна связываться с RXR (транскрипционным фактором, образующим гетеродимер с PPAR) и воздействовать на RXR-регулируемую транскрипцию в мозге [2]. ЭПК, напротив, не активирует RXR-регулируемую транскрипцию, хотя и ДгК, и ЭПК активируют PPAR.
в ядре клеток печени присутствуют несколько обусловливающих эффекты ПНЖК транскрипционных факторов: ядерный фактор печени — 4 альфа (HNF-4a) и X рецептор печени р^. Как и PPAR, HNF-4а и LXR являются членами суперсемейства стероидных рецепторов. LXR регулируют экспрессию генов, связываясь с DR4 регуляторным элементом (LXRE) генов-мишеней в составе гетеродимерного комплекса с RXR. В отличие от PPAR или LXR, HNF-4a связывает нуклео-тидную последовательность ДНК типа DR1 в виде гомоди-мера [3, 10]. HNF-4a прямо или опосредованно контролирует экспрессию генов печени, кодирующих белки метаболизма липопротеинов (аро СII, СШ, AII, AIV), железа (трансферрин), углеводов (пируваткиназа печени, глюкоза-6-фосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксики-наза) и синтеза желчных кислот. HNF-4a также активирует ген синтазы жирных кислот [3, 10]. Показано, что рецепторы нNF-4a связывают с высокой аффинностью ацил-КоА производные длинноцепочечных
жирных кислот [3, 10]. Связывание ацил-КоА производных насыщенных жирных кислот (С14:0, С16:0) стимулирует транскрипционную активность HNF-4a, а при связывании эфи-ров ПНЖК (С18:3, С20:5, С22:6) с лиганд-связывающим доменом HNF-4a его активность снижается, что способствует угнетению влияния HNF-4a на экспрессию генов. Кроме того, фибраты (агонисты PPARa), как и жирные кислоты, могут превращаться в тиоэфиры КоА, которые связываются с HNF-4a и ингибируют транскрипционную активность последнего [10].
Лигандами LXR являются оксистеролы (22^-гидроксихолестерол, 24, 25-эпоксихолестерол)и длинноце-почечные жирные кислоты. LXR регулируют гены, вовлеченные в метаболизм жирных кислот, холестерола, включая SREBP-1c, липопротеин липазу, синтазу жирных кислот, ацетил-КоА карбоксилазу и стеароил-КоА десатуразу-1. Регулируя транскрипцию гена, кодирующего изоформу SREBP-1с, транскрипционного фактора, необходимого для индуцированного инсулином синтеза жирных кислот и триглицеридов печени, LXR стимулирует экспрессию генов липогенеза [11]. LXR также регулирует гены, вовлеченные в синтез желчных кислот печени, в частности 7а-гидроксилазы. 7а-гидроксилаза (CYP7A) катализирует регуляторную стадию синтеза желчных кислот. Ген, кодирующий этот белок, активируется оксистеролами (через активацию LXR) и жирными кислотами, но подавляется фи-братами (агонистами РРДИа)[10].
ПНЖК конкурируют с окси-стеролами за связывание с LXR, таким образом, являются антагонистами LXR [7, 10]. Ядерный рецептор гормонов LXR—ключевой фактор в по-
давлении ПНЖК активности генов липогенеза и гликолиза, включая синтазу жирных кислот, стеароил-КоА десатуразу-1, пируваткиназу печени и белок Spot 14 [11]. Среди ПНЖК наиболее эффективна арахидоновая кислота, а затем ЭПК и ДГК. Активация промотора SREBP-1 под действием LXR также подавляется ПНЖК [11].
Таким образом, в отличие от рецепторов PPAR, связывание которых с ПНЖК приводит к индукции генов-мишеней, активность рецепторов HNF-4a и LXR под действием ПНЖК подавляется.
ВЛИЯНИЕ ПНЖК НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСКРИПЦИонных ФАКТОРОВ SREBP, CHREBP И MLX
Кроме прямого связывания с ядерными рецепторами гормонов, ПНЖК контролируют ядерное содержание таких транскрипционных факторов, как SREBP, ChREBP и MLX [3, 5, 7]. SREBP-1 и гетеродимер ChREBP/MLX являются ключевыми транскрипционными факторами, регулирующими экспрессию белков, вовлеченных в гликолиз и липогенез de novo.
Наиболее подробно описаны способы регуляции экспрессии генов полиненасыщенными жирными кислотами через транскрипционный фактор SREBP, который принадлежит к семейству транскрипционных факторов bHLH-Zip (helix-loop-helix-leucine zipper) [3, 7]. От других белков семейства bHLH-Zip SREBP отличается тем, что синтезируется в виде неактивных предшественников, связанных с эндоплазматическим ретикулу-мом. для того чтобы попасть в ядро и активировать транскрипцию генов, NH2-терминальный домен белков SREBP подвергается протеолизу и отщепляется от мембраны эндоплазматиче-ского ретикулума.
Идентифицировано 3 изо-формы SREBP: SREBP-1a и SREBP-1c, которые кодируются одним геном, но имеют разные сайты начала транскрипции, и SREBP-2 (кодируется отдельным геном). SREBP-1a и 1c главным образом активируют транскрипцию генов, вовлеченных в синтез жирных кислот, триглицеридов и фосфолипи-дов, а также сборку лПНП, в то время как SREBP-2 активирует гены, вовлеченные в синтез и захват холестерина [3]. SREBP-1a и SREBP-1c экспрессируются в печени, причем SREBP-1c является преобладающим подтипом в этом органе. SREBP-1c присутствует также в жировой ткани. Несмотря на то что SREBP-1 и SREBP-2 структурно сходны, их регуляция в печени гормонами и нутриентами несколько различается.
SREBP регулируются посттра-скрипционно, его неактивный предшественник (pSREBP /125 kDa) синтезируется и прикрепляется к эндоплазма-тическому ретикулуму, где он связан с белком SCAP (SREBP cleavage-activating protein) [3]. Этот комплекс прикрепляется к мембране эндоплазматического ретикулума с помощью белков Insig. Комплекс Insig-SCAP-SREBP удерживается в эндо-плазматическом ретикулуме, предотвращая перемещение SREBP в комплекс гольджи с последующим протеоли-тическим расщеплением и созреванием. При недостатке холестерина Insig диссоциирует от комплекса SREBP-SCAP, который затем в составе везикул поступает в комплекс Гольджи. SREBP транслоцируется из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи с помощью белка SCAP. В комплексе Гольджи SREBP отделяется от SCAP и претерпевает две последовательные стадии про-
1 в мире науки 1
АКТИВАЦИЯ ИНГИБИРОВАНИЕ
Транспорт жирных кислот Белок, связывающий жирные кисолоты (печень, жировая ткань, кишечник) Липид-связывающий белок адипоцитов (аР2) Липид-связывающий белок кератиноцитов Липогенез Синтаза жирных кислот Ацетил-КоА карбоксилаза АТФ цитрат лиаза Spot 14
Активация жирных кислот Ацил-КоА синтетаза Цесатурация жирных кислот Стеароил-КоА десатураза 1
Митохондриальное р-окисление и кетогенез Катнитин пальмитоилтрасфераза I (печень, мышцы); Среднецепочечная Ацил-КоА деги-дрогенеза; Еноил-КоА гидратаза; Кетоацил - КоА тиолаза; Митохондриальная гидроксиметил-глутарил-КоА синтаза Гликолиз Пируваткиназа печени
Пероксисомальное р-окисление жирных кислот Ацил-КоА оксидаза Глюконеогенез Глюкозо-6-фосфатаза печени
Другие Транспортер глюкозы GLUT-4 фосфоенолпируват карбоксикиназа(адипоци-ты) 7а-гидроксилаза CYP7A Цругие Трансферрин Лептин
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ
Липопротеинлипаза Аполипопротеин AII АполипопротеинAI Аполипопротеин CIII
Таблица. Гены, регулируемые полиненасыщенными жирными кислотами
теолитического расщепления. В результате высвобождается транскрипционно активный амино-терминальный фрагмент SREBP (п^ЕВР).
В ядро п^ЕВР транспортируется с помощью белка импортина-Ь, где он в виде димера связывается со стерол-регуляторными элементами в промоторах специфических генов. После связывания SREBP к промотору гена-мишени присоединяется коактиватор и стимулируется транскрипция многих генов метаболизма липидов. Холестерин и окси-стеролы ингибируют этот метаболический путь по механизму обратной связи путем предотвращения накопления п^ЕВР в ядре и индукции экспрессии ключевых генов, вовлеченных в синтез холестерола [3, 7]. Стеролы индуцируют резидентные белки эндоплазма-тического ретикулума, 1пад-1 и 1пад-2, для связывания со SCAP. Посттрансляционный
контроль ядерного содержания SREBP-1 показан также in vivo, содержание ядерной активной формы SREBP-1 увеличивается во время постнатального развития, липогенеза, а также при вскармливании грызунов [7]. Кроме протеолитического превращения предшественника в зрелую (ядерную) форму для регуляции SREbP важен процесс его 26S протеасомальной деградации [3, 7]. Для деградации в протеосомах n-SREBP должен фосфорелироваться и убиквитинироваться. Инсулин и оксистеролы (агонисты LXR) индуцируют транскрипцию гена SREbP-1c, повышают уровни мРНК SREBP-lc и n-SREBP-1c, что приводит к активации липогенеза de novo. Инсулин регулирует транскрипцию гена SREBP-lc через инозитолтри-фосфаткиназу и протеинкиназу B (Akt), изменяя экспрессию Insig-1 и -2 и ингибируя 26S протеасомальную деградацию. Удаление инсулина из культуры первичных гепатоцитов при-
водит к быстрому снижению уровня п^ЕВР-1, которое блокируется ингибиторами 26S протеасомальной деградации [12].
ПНЖК ингибируют экспрессию гена SREBP-1c и его протео-литическое созревание, но не влияют на мембранный предшественник [3, 7]. В результате снижается транскрипция генов-мишеней SREBp-1c, таких как ацетил-КоА карбокси-лаза, синтаза жирных кислот, глицеролфосфатацилтранс-фераза, стеароил-КоА деса-тураза 1 и самого SREBP-1c. Показано, что ингибирование стеролами протеолитического созревания SREBP-1 может также быть обусловлено жирными кислотами [3].
ПНЖК с более длинной углеродной цепью, например ЭПК и дгК (п-3), а также арахидоновая кислота (п-6) обладают большей ингибиторной способностью в отношении процессинга SREBP, чем ПНЖК с более короткой цепью — олеиновая (п-9) и линолевая (п-6) кислоты [13]. Насыщенные жирные кислоты почти не оказывают влияния на протеолитическое созревание SREBP. Омега-3 и омега-6 ПНЖК подавляют активность SREBP-1 и незначительно влияют на содержание SREBP-2 в ядре. Показано, что дгК является наиболее выраженным репрессором п^ЕВр-1, единственной ПНЖК, контролирующей содержание п^ЕВР-1 на уровне 26S протеасомальной деградации [13]. Следует подчеркнуть, что только sREBP-1, но не SREBP-2 регулируется инсулином и ДГК через процесс 26S протеасомальной деградации.
Способность ПНЖК ингибиро-вать превращение SREBP из неактивной формы в активную обусловлена не только биохимическим, но и физическим действием [3, 7].
одним из механизмов подавления активности SREBP под действием ПНЖК является влияние последних на состав клеточных мембран. На модели in vitro показано, что жирные кислоты уменьшают сродство холестерина к фосфолипидам, что приводит к ускорению его переноса из регионов, богатых холестерином (таких как плазматическая мембрана), в регионы, бедные холестерином (такие как эндоплазматический ретикулум). В результате снижается транспорт SREBP из эндоплазматического ретикулу-ма в комплекс Гольджи [3].
ПНЖК также усиливают гидролиз сфингомиелина плазматических мембран [3, 10]. Гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфохолина влияет на гомеостаз холестерина в клетке и транскрипцию генов по двум различным механизмам. Во-первых, сфингомиелин обладает большим сродством к свободному холестерину, чем другие фосфолипиды мембран. Недостаток сфингомиелина приводит к снижению способности солюбилизировать свободный холестерол, внутриклеточному накоплению холестерола и уменьшению транскрипции sREBP-индуцируемых генов. Во-вторых, церамид, воздействуя на синтез сфинголипидов, регулирующий везикулярный транспорт между эндоплазма-тическим ретикулумом и комплексом Гольджи, сам является потенциальным ингибитором процессинга SREBP. Таким образом, ПНЖК действуют на различные стадии метаболизма сфинголипидов, опосредованно влияя на процессинг SREBP. Еще один пример непрямого действия ПНЖК на активность транскрипционных факторов — регуляция экспрессии генов-мишеней ChREBP и MLX. ChREBP представляет собой helix-loop-helix транскрипци-
онный фактор, опосредующий эффекты глюкозы на экспрессию генов, вовлеченных в гликолиз и липогенез [3]. В составе гетеродимерного комплекса с MLX ChREBP связывается с углевод-регуляторными элементами (ChoRE) в промоторах генов, кодирующих ферменты гликолиза и синтеза липидов в печени.
инсулин, тиреоидные гормоны и глюкоза стимулируют гликолиз и липогенез. инсулин увеличивает ядерное содержание SREBP-1 и ChREBP/MLX [3]. В отличие от SREBP-1, индуцированное инсулином повышение экспрессии ChREBP зависит от метаболизма глюкозы. Следует отметить, что влияние глюкозы на метаболизм углеводов и липидов не ограничивается контролем секреции инсулина.
Глюкоза регулирует ядерное содержание ChREBP, контролируя его фосфорелирование [3], в то время как на ядерное содержание MLX глюкоза влияния не оказывает. При избыточном поступлении глюкозы она аккумулируется в виде гликогена или превращается в жирные кислоты и аккумулируется в виде триглицеридов. При избытке метаболизируемой глюкозы ее метаболиты проходят через пентозо-фосфатный путь, что приводит к накоплению внутриклеточного никотинами-дадениндинуклеотидфосфата (восстановленного) (NADPH) и ксилоза-5 фосфата [3]. Ксилоза-5-фосфат активирует протеин фосфатазу 2A и дефосфорелирует ChREBP, что приводит к накоплению ChREBP в ядрах клеток печени. дефосфорелированный ChREBP стимулирует транскрипцию генов гликолиза и липогенеза. Поступление ChREBP в ядра усиливает его гетеродимеризацию с MLX и
связывание с промоторами отвечающих генов. Глюкоза также стимулирует накопление РНК полимеразы II и ацетилирование гистонов на промоторах генов гликолиза и липогенеза [3]. Протеинкиназа А и аденозинмонофосфатки-наза (AMPK) ингибируют эти метаболические пути за счет фосфорелирования ChREBP и предотвращения его накопления в ядре. Кроме того, фосфорелирование ChREBP предотвращает связывание с ДНК и ингибирует транскрипционную активность.
Глюкагон, эпинефрин и ПНЖК подавляют ферменты гликолиза и de novo липогенеза — пируват-киназу печени, ATP цитратлиазу, ацетил-КоА карбоксилазу, синтазу жирных кислот, стеароил-КоА десатуразу-1 и элонгазу жирных кислот-6. ПНЖК снижают ядерное содержание ChREBP [3].
В условиях обработки культуры клеток гепатоцитов ПНЖК вызывают увеличение концентрации внутриклеточного AMP, активи-рущего AMPK, что приводит к фосфорелированию транскрипционного фактора ChREBP [3]. Известно, что ПНЖК вмешиваются в активируемую глюкозой транскрипцию гена пируватки-назы печени, воздействуя на ChoRE/HNF-4 регион промотора и блокируя накопление РНК полимеразы II и ацетилирован-ных гистонов. Гиперэкспрессия ChREBP устраняет влияние ПНЖК на экспрессию гена пируваткиназы печени [3, 7]. Омега-3 ПНЖК снижают уровень содержания MLX в ядре. Гиперэкспрессия MLX снимает ингибирующий эффект ПНЖК на экспрессию гена пируватки-назы печени [2].
ПНЖК на молекулярном уровне могут вызывать как кратковременные, так и долгосрочные эффекты [2, 3, 7]. Например, длительное кормление крыс
пищей, обогащенной n-3 ПНЖК, увеличивает деградацию мРНК SREBP, что приводит к общему снижению внутриклеточных концентраций как зрелой формы SREBP, так и его неактивного предшественника [2].
В регуляцию экспрессии генов при поступлении в организм ПНЖК вовлечено большое количество ферментов и транскрипционных факторов. В частности, разнообразные сенсоры опосредуют эффекты жирных кислот либо через прямое связывание
с нуклеотидной последовательностью ДНК (PPAR, LXR, HFN-4), либо путем регуляции ядерного содержания других транскрипционных фактов (SREBP, ChREBP и MLX).
Рассмотренные механизмы, по которым жирные кислоты контролируют экспрессию специфических генов, являются актуальными при разработке новых лекарственных средств и лечении патологий, опосредованных нарушением метаболизма липидов в организме.
Summary
In this article we review the current understanding of the mechanisms by which polyunsaturated fatty acids (PUFAs) regulate gene expression. PUFA may inhibit or activate expression of defined genes through either direct regulation of activity of nuclear receptors including peroxisome proliferator activated receptors (PPAR), liver X-receptor (LXR) and hepatocyte nuclear factor-4a (HNF-4a) or indirectly through regulation of nuclear abundance of transcription factors mainly sterol-regulatory element binding protein (SREBP), ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) and MLX (MAX-like Protein). Differential regulation of the transcription factors by PUFA specifically regulates lipid metabolism in a tissue-specific manner and is dependent on the genetic background.
The knowledge of the mechanisms by which these interactions and consequent effects occur is necessary to understanding of the role that dietary fat can play in disease management and prevention.
Литература
1. Skerrett P. J. Consumption of fish and fish oils and decreased risk of stroke / P. J. Skerrett, C.H. Hennekens // Prev. Cardiol. 2003. Vol. 6, №1. P. 38-41.
2. Deckelbaum R.J., n-3 Fatty acids and gene expression / R.J. Deckelbaum, T.S. Worgall, S. Toru // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83, №6. P. 1520S-1525S.
3. Fatty acids and gene transcription / D.B. Jump [et al.] // Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006. Vol. 50, №2. P. 5-12.
4. Fatty acid regulation of hepatic gene transcription / D.B. Jump [et al.] // J. Nutr. 2005. Vol. 135, №11. P. 2503-2506.
5. Sampath H. Regulation of gene expression by polyunsaturated fatty acids / H. Sampath, J.M. Ntambi // Heart Metab. 2006. Vol. 32. P. 32-35.
6. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome prol iferator-activated receptors / H. Xu [et al.] // Mol. Cell. 1999. Vol. 3, №3. P. 397-403.
7. Pegorier J.P. Control of Gene Expression by Fatty Acids / J.P. Pegorier, C. Le May, J. Girard // J. Nutr. 2004. Vol. 134, №9. P. 2444S-2449S.
8. Desvergne B., Peroxisome prol iferator-activated receptors: nuclear control of metabolism / B. Desvergne, W. Wahli // Endocr. Rev. 1999. Vol. 20, №5. P. 649-688.
9. Wolfrum C. Cytoplasmic fatty acid binding protein sensing fatty acids for peroxisome proliferator activated receptor activation // Cell Mol. Life Sci. 2007. Vol. 64, №19-20. P. 2465-2476.
10. Sampath H. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression / H. Sampath, J.M. Ntambi // Nutr Rev. 2004. Vol. 62, №9. P. 333-339.
11. Sampath H. Polyunsaturated fatty acid regulation of genes of lipid metabolism // Annu. Rev. Nutr. 2005. Vol. 25, №1. P. 317-340.
12. Polyunsaturated fatty acids: from diet to binding to PPARs and other nuclear receptors / Bordoni A. [et al.] // Genes Nutr. 2006. Vol. 1, №2. P. 95-106.
13. Docosahexaneoic acid (22:6, n-3) regulates rat hepatocyte SREBP-1 nuclear abundance by Erk- and 26S proteasome-dependent pathways / D. Botolin [et al.] // J. Lipid Res. 2006. Vol. 47, №1. P. 181-192.
