CC BY
22
Российский кардиологический журнал 2021;26(7):4579
doi:10.15829/1560-4071-2021-4579 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Молекулярные механизмы формирования фиброза миокарда левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом: какие биомаркеры использовать в клинической практике?
Ионин В. А.1, Заславская Е. Л.1, БарашковаЕ. И.1, Павлова В. А.1, Борисов Г. И.1, Аверченко К. А.1, Морозов А. Н.1, Баранова Е. И.1,2, Шляхто Е. В.1,2
Цель. Определить концентрации биомаркеров фиброза в крови у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) в сочетании с метаболическим синдромом (МС) и проанализировать связь с фиброзом миокарда. Материал и методы. В одномоментное исследование, проводившееся по типу "случай-контроль", было включено 547 обследованных в возрасте от 35 до 65 лет: пациенты с МС (п=373), из которых 202 больных с ФП, а группы сравнения составили пациенты с ФП без МС (п=110) и практически здоровые обследованные, не имеющие сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений (п=64). Пациентам с ФП и МС, которым проводилось электроанатомическое картирование перед процедурой радиочастотной изоляции устьев легочных вен (п=79), проводилась оценка степени выраженности фиброза миокарда левого предсердия (ЛП).
Результаты. Установлено, что концентрация профибротических биомаркеров, циркулирующих в крови у больных с ФП и МС выше, чем у пациентов с ФП без МС, и составляет: альдостерон (135,1 (80,7-224,1) и 90,1 (68,3120,3) пг/мл, р<0,0001), галектин-3 (10,6 (4,8-15,4) и 5,8 (4,8-8,3) пг/мл, р=0,0001), GDF-15 (938,3 (678,3-1352,1) и 671,0 (515,7-879,5) пг/мл, р=0,001), TGF-beta1 (4421,1 (2513,5-7634,5) и 2630,5 (2020,7-3785,4) пг/мл, р=0,001), СTGF (167,8 (78,9-194,3) и 124,3 (74,4-181,9) пг/мл, р<0,0001), Р1ШР (88,5 (58,6-120,4) и 58,9 (40,7-86,1) нг/мл, р<0,0001), РШР (3421,4 (1808,1-4321,7) и 2996,1 (2283,8-3894,3) пг/мл, р<0,0001). У пациентов с пароксизмальной формой более высокие концентрации TGF-beta1, СТ^ и Р^Р, чем у больных с персистирующей и постоянной формами ФП. У больных с персистирую-щей ФП и МС концентрации галектина-3, альдостерона и Р1ШР были выше, чем у пациентов с пароксизмальной ФП, а у больных с постоянной формой они были значительно ниже. Концентрация галектина-3 в плазме крови положительно коррелировала с концентрацией Р^Р (р=0,465, р<0,0001), Р1ШР (р=0,409, р<0,0001), GDF-15 (р=0,369, р<0,0001), СТ^ (р=0,405, р<0,0001). По данным многофакторного регрессионного анализа из всех изучаемых биомаркеров GDF-15 в большей степени влиял на концентрацию Р1ШР (р=0,234, р=0,038), а галектин-3 на Р^Р (р=0,248, р<0,021). Установлены положительные корреляции степени выраженности фиброза миокарда ЛП с концентрацией галектина-3 (р=0,563, р<0,0001), Р^Р (р=0,620, р<0,0001), TGF-beta1 (р=0,390, р<0,0001) и СTGF (р=0,551, р<0,0001). По данным линейного многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее значимое влияние на распространенность фиброза ЛП среди изучаемых биомаркеров фиброза оказывают следующие: галектин-3 (р=0,432, р<0,0001), Р^Р (р=0,343, р=0,001) и Р1ШР (р=0,286, р=0,008).
Заключение. Повышение концентрации профибротических биомаркеров га-лектина-3, TGF-beta1, СТ^ PШNP и PINP в крови ассоциировано с увеличением степени выраженности фиброза миокарда ЛП и, вероятно, имеет патогенетическую роль в повышении риска ФП в когорте пациентов с МС.
Ключевые слова: альдостерон, галектин-3, GDF-15, TGF-beta1, СТО^ Р^Р, Р1ШР, фибрилляция предсердий, метаболический синдром.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург;
2ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Ал-мазова Минздрава России, Санкт-Петербург Россия.
Ионин В. А.* — к.м.н., доцент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, с.н.с. НИИССЗ НКИЦ, ORCID: 0000-0001-7293-1144, Заславская Е. Л. — к.м.н., ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0002-12097765, Барашкова Е. И. — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0002-7888-4374, Павлова В. А. — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0002-8479-0331, Борисов Г. И. — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0002-3116-5671, Аверченко К. А. — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ORCID: 0000-0001-6973-7519, Морозов А. Н. — ассистент кафедры госпитальной хирургии № 2 с клиникой, зав. отделением рентгенхирургических методов диагностики и лечения № 3, ORCID: 0000-0002-7047-432X, Баранова Е. И. — д.м.н., профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, зав. НИЛ метаболического синдрома института эндокринологии, ORCID: 0000-0002-8788-0076, Шляхто Е. В. — академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой им. Г. Ф. Ланга, генеральный директор, ORCID: 0000-0003-2929-0980.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): ionin.v.a@gmail.com
АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛП — левое предсердие, МС — метаболический синдром, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ФП — фибрилляция предсердий, ЭхоКГ — эхокардиография, GDF-15 — ростовой фактор дифференцировки, TGF-beta1 — трансформирующий фактор роста-бета1, CTGF — соединительнотканный фактор роста фибробластов, PINP — N-концевой пропептид про-коллагена I типа, PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа.
Рукопись получена 03.07.2021 Рецензия получена 15.07.2021 Принята к публикации 16.07.2021 ^
Для цитирования: Ионин В. А., Заславская Е. Л., Барашкова Е. И., Павлова В. А., Борисов Г. И., Аверченко К. А., Морозов А. Н., Баранова Е. И., Шляхто Е. В. Молекулярные механизмы формирования фиброза миокарда левого предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом: какие биомаркеры использовать в клинической практике? Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4579. doi:10.15829/1560-4071-2021-4579
Molecular mechanisms of left atrial fibrosis development in patients with atrial fibrillation and metabolic syndrome: what biomarkers should be used in clinical practice?
lonin V. A.1, Zaslavskaya E. L.1, Barashkova E. I.1, Pavlova V. A.1, Borisov G. I.1, Averchenko K. A.1, Morozov A. N.1, Baranova E. I.1,2, Shlyakhto E. V1'2
Aim. To determine the blood concentration of fibrosis biomarkers in patients with atrial fibrillation (AF) in combination with metabolic syndrome (MS) and to analyze the relationship with myocardial fibrosis.
Material and methods. This cross-sectional case-control study included 547 patients aged 35 to 65 years: experimental group — patients with MS (n=373), of which 202 patients had AF; comparison group — AF patients without MS (n=110); healthy subjects without cardiovascular diseases and metabolic disorders (n=64). Patients with AF and MS who underwent electroanatomic mapping before pulmonary vein isolation (n=79) were assessed for left atrial (LA) fibrosis severity.
Results. It was found that the blood concentration of circulating profibrogenic biomarkers in patients with AF and MS is higher than in patients with AF without MS: aldosterone (135,1 (80,7-224,1) and 90,1 (68,3-120,3) pg/ml, p<0,0001), galectin-3 (10,6 (4,8-15,4) and 5,8 (4,8-8,3) pg/ml, p=0,0001), GDF15 (938,3 (678,3-1352,1) and 671,0 (515,7-879,5) pg/ml, p=0,001), TGF-beta-1 (4421,1 (2513,5-7634,5) and 2630,5 (2020,7-3785,4) pg/ml, p=0,001), CTGF (167,8 (78,9-194,3) and 124,3 (74,4-181,9) pg/ml, p<0,0001), PIIINP (88,5 (58,6120,4) and 58,9 (40,7-86,1) ng/ml, p<0,0001), PINP (3421,4 (1808,1-4321,7) and 2996,1 (2283,8-3894,3) pg/ml, p<0,0001). Patients with paroxysmal AF have higher concentrations of TGF-beta1, CTGF and PINP than patients with persistent and permanent AF. In patients with persistent AF and MS, the concentrations of galectin-3, aldosterone, and PIIINP were higher than in patients with paroxysmal AF, while in patients with permanent AF, they were significantly lower. The plasma concentration of galectin-3 positively correlated with levels of PINP (p=0,465, p<0,0001), PIIINP (p=0,409, p<0,0001), GDF-15 (p=0,369, p<0,0001), CTGF (p=0,405, p<0,0001). According to multivariate regression, of all studied biomarkers, GDF-15 had a greater effect on PIIINP concentration (p=0,234, p=0,038), and galectin-3 — on PINP (p=0,248, p<0,021). Positive correlations of the severity of left atrial fibrosis with the concentration of galectin-3 (p=0,563, p<0,0001), PINP (p=0,620, p<0,0001), TGF-beta-1 (p=0,390, p<0,0001) and CTGF (p=0,551, p<0,0001). According to linear multivariate regression, the most significant effect on LA fibrosis severity among the studied biomarkers is
exerted by galectin-3 (p=0,432, p<0,0001), PINP (p=0,343, p=0,001) and PIIINP (p=0,286, p=0,008).
Conclusion. An increase in the blood concentration of profibrogenic biomarkers galectin-3, TGF-beta-1, CTGF, PIIINP, and PINP is associated with an increase in LA fibrosis severity and probably has a pathogenetic role in increasing the AF risk in patients with MS.
Keywords: aldosterone, galectin-3, GDF-15, TGF-beta-1, CTGF, PINP, PIIINP, atrial fibrillation, metabolic syndrome.
Relationships and Activities: none.
1 First Pavlov State Medical University, St. Petersburg; 2Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia.
Ionin V. A.* ORCID: 0000-0001-7293-1144, Zaslavskaya E. L. ORCID: 0000-00021209-7765, Barashkova E. I. ORCID: 0000-0002-7888-4374, Pavlova V. A. ORCID: 0000-0002-8479-0331, Borisov G. I. ORCID: 0000-0002-3116-5671, Averchenko K.A. ORCID: 0000-0001-6973-7519, Morozov A. N. ORCID: 0000-0002-7047-432X, Baranova E. I. ORCID: 0000-0002-8788-0076, Shlyakhto E. V. ORCID: 00000003-2929-0980.
*Corresponding author: ionin.v.a@gmail.com
Received: 03.07.2021 Revision Received: 15.07.2021 Accepted: 16.07.2021
For citation: Ionin V. A., Zaslavskaya E. L., Barashkova E. I., Pavlova V. A., Borisov G. I., Averchenko K. A., Morozov A. N., Baranova E. I., Shlyakhto E.V. Molecular mechanisms of left atrial fibrosis development in patients with atrial fibrillation and metabolic syndrome: what biomarkers should be used in clinical practice? Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4579. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4579
Фибрилляция предсердий (ФП) встречается у 1,5% населения в развитых странах мира [1]. Метаболический синдром (МС) увеличивает риск возникновения ФП на 67%, как было показано ранее в проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study). Среди всех компонентов МС на процессы ремоделирования сердца в первую очередь влияет артериальная гипертензия (АГ) и абдоминальное ожирение [2, 3]. АГ способствует развитию ФП вследствие увеличения постнагрузки и формирования ремоделирования сердца, а также вследствие гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к структурным изменениям в миокарде с формированием субстрата аритмии — фиброза левого предсердия (ЛП) [3]. Доказательством роли АГ и РААС в развитии ФП является тот факт, что первичный альдостеронизм, характеризующийся наличием АГ и высоким уровнем альдостерона в крови, увеличивает риск ФП в 12 раз [4]. В последнее время уделяется особое внимание ожирению, в первую очередь
висцеральному, как возможной причине развития ФП [5]. Ожирение вызывает гемодинамические нарушения — увеличение объема циркулирующей плазмы, способствуя развитию дилатации, в т.ч. ЛП. Кроме того, жировая ткань обладает мощным фи-брогенным и провоспалительным влиянием на сердечно-сосудистую систему, способствует развитию апоптоза и фиброза. Известно, что в основе развития ФП лежат механизмы формирования электрической нестабильности миокарда, его ремоделиро-вание и структурная перестройка. Вот почему такие профибротические состояния, как АГ, сердечная недостаточность, перенесенные инфаркты миокарда, воспаление, ожирение, сахарный диабет, играют ключевую роль в предрасположенности к развитию нарушения ритма. Вместе с тем молекулярные механизмы, лежащие в основе ремоделирования межклеточного матрикса предсердий, до сих пор не вполне определены. В настоящее время установлен ряд гуморальных факторов, обладающих фиброген-ным действием: ангиотензин II, альдостерон, га-
лектин-3, трансформирующий фактор роста-бета1 (TGF-beta1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и соединительнотканный фактор роста (CTGF), роль которых в развитии ФП в настоящее время активно изучается [6-9]. В исследованиях, посвященных проблеме развития фиброза, ранее было показано, что альдостерон регулирует продукцию TGF-beta1 и CTGF, которые, в свою очередь, являются плейо-тропными триггерами для активации фибробластов, продукции проколлагенов I и III типов и формирования фиброза [10, 11]. Понимание механизмов развития ФП, в т.ч. при МС, имеет существенное значение для разработки подходов к профилактике и лечению этого патологического состояния. Поиск маркеров фиброза миокарда и предикторов развития и прогрессирования ФП у больных МС чрезвычайно актуален, т.к. это позволит выделять группы риска развития ФП и осуществлять первичную и вторичную профилактику данной аритмии.
Исходя из этого, целью исследования стало определение ассоциации маркеров фиброза — альдосте-рона, галектина-3, ростового фактора дифференци-ровки-15 (GDF-15), TGF-beta1, CTGF, N-концевых предшественников коллагена I и III в плазме крови со степенью выраженности фиброза миокарда ЛП пациентов с ФП и МС, а также выявление предикторов развитии ФП у пациентов с МС.
Материал и методы
В период с 2014 по 2018гг обследовано 1307 пациентов с ФП, госпитализированных в отделение терапевтического профиля Университетской клиники. У 721/1307 (55,2%) была диагностирована ише-мическая болезнь сердца (ИБС), у 46/1307 (3,5%) патология клапанов, 80/1307 (6,1%) пациентов имели воспалительные заболевания сердца. В дальнейшее проспективное наблюдение были включены 547 обследованных обоих полов в возрасте 35-65 лет: пациенты с ФП и МС (n=202), с ФП без МС (n=110) с МС без ФП (n=171) и здоровые обследованные (n=64). В группу больных с ФП были включены пациенты с пароксизмальной (n=193), персистирующей (n=70) и постоянной (n=49) формами данной аритмии.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Все пациенты с МС имели 3 и более компонентов, диагностированных согласно критериям IDF (2005). Из исследования исключены пациенты с острыми и обострениями хронических воспалительных заболеваний, патологией клапанов сердца,
системными и онкологическими заболеваниями, а также пациенты с нарушениями функции почек и печени, заболеваниями щитовидной железы и первичным гиперальдостеронизмом, нарушениями мозгового кровообращения, операциями или другими интервенционными вмешательствами на сердце в анамнезе. У всех обследованных оценивали данные антропометрических, лабораторных и инструментальных исследований: электрокардиографии, эхокардиографии (ЭхоКГ). Протокол ЭхоКГ выполнен в стандартных режимах на аппарате Vivid 7 (GE, США).
Все образцы плазмы и сыворотки крови были центрифугированы с последующей заморозкой при -40° С с последующим определением концентрации изучаемых биомаркеров с помощью стандартных наборов иммуноферментного анализа. Уровень альдостерона был определен в плазме крови, забор которой осуществлен в вертикальном положении, с помощью иммуноферментного анализа набором ELISA kit компании DBC Inc, Канада, минимальная концентрация определения — 15 пг/мл. Уровень галектина-3 в сыворотке крови был определен методом иммуноферментного анализа (ELISA kit, eBioscience, Австрия), позволяющего определить концентрацию в диапазоне 0,47-30,0 нг/мл. GDF-15 был определен в плазме методом иммунофермент-ного анализа по методике ELISA kit с помощью набора реагентов BioVendor Human GDF-15/MIC-1, Чехия, минимальная концентрация определения — 16,0 пг/мл. Концентрация TGF-beta1 была определена в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа по методике ELISA kit с помощью набора реагентов ProcartaPlex Human TGF-beta1 Simplex, Affymetrix (eBioscience), Австрия, минимальная концентрация определения — 8,6 пг/мл. Концентрация CTGF была определена в плазме крови методом им-муноферментного анализа по методике ELISA kit с помощью набора реагентов Human CTGF (High Sensitive) Aviscera Bioscience Inc., минимальная концентрация определения — 30,0 пг/мл. Концентрации N-концевого пропептида проколлагена I типа (PINP) и N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) были определены в плазме крови методом иммуноферментного анализа (ELISA kit, Cloud-Clone Corp., США) в диапазоне для PINP — 33-5000 пг/мл, а для PIIINP — 2,14-400 нг/мл.
У пациентов с неэффективной антиаритмической терапией определены показания для интервенционного лечения ФП. В условиях рентгеноперацион-ной с использованием нефлюороскопической системы электроанатомического картирования CARTO3 (Biosense Webster, США) и катетера с измерением силы контакта с миокардом ЛП (Smart Touch Thermocool, Biosense Webster, США) на фоне синусового ритма выполнялось построение биполярных амплитудных
Таблица 1
Клинические, лабораторные и ЭхоКГ характеристики обследованных лиц
Параметры МС- ФП-n=64 (1) МС+ ФП-n=171(2) МС- ФП+ n=110(3) МС+ ФП+ n=202(4) Статистическая значимость, р
Возраст, лет 54,3±76 577±8,2 56,2±6,8 581±5,2 p>0,05
Пол, муж./жен. 30/33 68/51 33/50 80/69 p>0,05
ИМТ, кг/м2 21,5±3,8 32,3±7,3 24,2±51 31 1 ±71 p12<0,001 p14<0,001
Окружность талии, см 76,5±5.1 112,3±10,5 791±10,7 113 , 9±13 , 5 p12<0,001 p14<0,001
Общий ХС, ммоль/л 4,9±0,9 5,4±11 4,8±1,2 5, 2±1 , 2 p12<0,001 p14<0,001
ХС ЛНП, ммоль/л 2,8±0,3 3,4±0,3 31 ±0,3 31±0,4 p12<0,001 p13<0,001 p14<0,001
ХС ЛВП, ммоль/л 1,6±0,3 1,2±0,3 1,4±0,3 1 , 3±0 ,4 p12<0,001 p14<0,001
ТГ, ммоль/л 1,0±0,3 21±0,8 1,3±0,4 1,7±1,2 p12<0,001 p14<0,001
Глюкоза, ммоль/л 4,7±0,6 61 ±1,2 51±0,4 6,0±1,4 p12<0,001 p14<0,001
Эхокардиография
Диаметр ЛП, мм 34,9±2,7 44,6±4,2 43,2±2,0 44,5±4,0 p12<0,001 p13<0,001 p14<0,001
Объем ЛП, мл 43,2±9,4 81,9±16,6 60,4±19,8 79,9±19,4 p12<0,001 p13<0,001 р14<0,001 p2,3=0,01 p3,4=0,01
Индекс объема ЛП, мл/м2 24,3±4,9 39,2±9,7 30,4±9,0 40 1 1 ±11 , 2 p12<0,001 p13<0,001 р14<0,001 p2,3=0,01 p3,4=0,01
Объем ПП, мл 41,3±8,9 68,5±14,4 575±20,6 65,9±14,7 p12<0,001 p13<0,001 р14<0,001 p2,3=0,01 p3,4=0,01
Индекс объема ПП, мл/м2 23,4±4,3 31,9±7 3 29,2±8,8 32,8±7,8 p12<0,001 p13<0,001 р14<0,001
ФВ ЛЖ, % 65,3±7,0 63,2±6,0 62,4±4,2 61,4±6,0 p>0,05
Длительность ФП, лет - - 4,4±1,2 4,6±2,2 p>0,05
Форма ФП Пароксизмальная - - 83/110 (75,4%) 110/202 (54,4%)
Персистирующая - - 20/110 (18,2%) 50/202 (24,8%)
Постоянная - - 7/110 (6,4%) 42/202 (20,8%)
Сокращения: ИМТ — индекс массы тела, ХС — холестерин, ЛНП — липопротеины низкой плотности, ЛВП — липопротеины высокой плотности, МС — метаболический синдром, ТГ — триглицериды, ЛП — левое предсердие, ПП — правое предсердие, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий.
карт ЛП, карт оценки времени локальной активации. Оценка зон низкого вольтажа в спектре амплитуд 0,21,0 мВ с измерением их площади с использованием функции программного обеспечения навигационной системы CARTO3 "area measurement" проводилась в режиме "ой" line". Распространенность фиброза оценивалась в процентах от общей площади ЛП.
Результаты исследования вносили в оригинальную базу данных. Оценка нормальности распределения числовых переменных проводилась с помощью критериев Колмогорова-Смирнова. В зависимости от вида распределения количественные переменные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены средним значением (М) ± стандарт-
Таблица 2
Концентрации альдостерона, галектина-3, GDF-15, TGF-beta1, CTGF, PШNP и PINP, циркулирующих в плазме и сыворотке крови больных с ФП и МС
Биомаркеры МС- ФП-n=64 (1) МС+ ФП-n=171(2) МС- ФП+ n=110(3) МС+ ФП+ n=202(4) Статистическая значимость, р
Альдостерон, пг/мл 97,0 (55,8-125,5) 122,5 (870-173,5) 901 (68,3-120,3) 1351 (80,7-2241) p12<0,0001 Р1,3=0,625 р14<0,0001 Р2,3=0,01 p2,4=0,01 p3,4<0,0001
Галекти-3, нг/мл 3,2 (2,4-4,2) 4,9 (4,2-8,8) 5,8 (4,8-8,3) 10,6 (4,8-15,4) p12=0,001 p13<0,0001 р14<0,0001 p2,3=0,467 p2,4<0,0001 p3,4=0,0001
GDF-15, пг/мл 439,1 (410,2-474,6) 739,7 (541,9-996,7) 671,0 (515,7-879,5) 938,3 (678,3-13521) p12<0,0001 p13<0,0001 р14<0,0001 p23=0,446 p2,4=0,001 p3,4=0,001
TGF-beta1, пг/мл 1840,5 (1414,3-3720,4) 2560,4 (2145,3-4515,8) 2630,5 (2020,7-3785,4) 44211 (2513,5-7634,5) p1,2=0,01 p1,3=0,002 р14<0,0001 p2,3=0,929 p2,4=0,002 p3,4=0,001
CTGF, пг/мл 74,5 (45,5-103,8) 133,0 (91,3-172,5) 124,3 (74,4-181,9) 1678 (78,9-194,3) p12<0,0001 p1,3=0,001 р14<0,0001 p2,3=0,347 p2,4<0,0001 p3,4<0,0001
PIIINP, нг/мл 33,3 (23,5-42,6) 551 (377-86,9) 58,9 (40,7-861) 88,5 (58,6-120,4) p12<0,0001 p13<0,0001 р14<0,0001 p2,3=0178 p2,4<0,0001 p3,4<0,0001
PINP, пг/мл 1278,8 (7751-2266,6) 2130,3 (1392,0-28201) 29961 (2283,8-3894,3) 3421,4 (18081-4321,7) p12=0,008 p13<0,0001 р14<0,0001 p2,3=0,067 p2,4<0,0001 p3,4=0,01
Сокращения: МС — метаболический синдром, ФП — фибрилляция предсердий, GDF-15 — ростовой фактор дифференцировки, TGF-beta1 — трансформирующий фактор роста-бета1, CTGF — соединительнотканный фактор роста фибробластов, PINP — N-концевой пропептид проколлагена I типа, PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа.
ное отклонение (о). Для сравнения в независимых группах показателей с нормальным распределением был использован параметрический непарный 1>тест Стьюдента. При распределении количественных показателей, отличающемся от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) с указанием межквартильных интервалов (25-75%), а для сравнения в независимых группах таких показателей использован непараметрический и-тест Манна-Уитни. Множественные сравнения в группах (более двух)
в параметрической статистике проводились с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а для непараметрической статистики — критерий Краскала-Уоллиса. При этом учитывалась поправка Бонферрони. При оценке значимости коэффициента корреляции использованы критерии Пирсона (г) при нормальном распределении и Спирмана (р) при ненормальном распределении показателей. Также использовались методы линей -ного однофакторного и многофакторного регресси-
Таблица 3
Концентрации альдостерона, галектина-3, GDF-15, TGF-beta1, CTGF, PIMNP и PINP, циркулирующих в плазме и сыворотке крови пациентов с МС и разными формами ФП
Биомаркеры Пароксизмальная форма ФП n=110 (1) Персистирующая форма ФП n=50(2) Постоянная форма ФП n=42 (3) Статистическая значимость, р
Альдостерон, пг/мл 140,5 (90,4-182,2) 221,5 (1074-272,9) 851 (72,5-11 1,5) p12=0,001 p13<0,0001 p23<0,0001
Галектин-3, нг/мл 8,9 (5,0-14,4) 12,5 (5,2-18,3) 6,3 (3,3-12,9) p12=0,001 p1,3=0,001 p2,3<0,0001
GDF-15, пг/мл 792,1 (619,9-11011) 982,4 (7871-1252,0) 1345,0 (1102,7-1729,2) p12<0,0001 p13<0,0001 p2,3<0,0001
TGF-beta1, пг/мл 3678,5 (2279,8-6700,6) 2829,9 (1588,8-4349,4) 2228,3 (1839,9-24591) p12=0,015 p1,3=0,001 p2,3=0,651
CTGF, пг/мл 172,5 (106,7-208,5) 118,8 (79,2-200,4) 78,6 (61,6-97,5) p12<0,0001 p13<0,0001 p2,3=0,001
PIIINP, нг/мл 76,4 (55,6-120,5) 101,3 (84,9-1471) 78,5 (62,3-89,7) p12<0,0001 p1,3=0,417 p2,3<0,0001
PINP, пг/мл 4567,2 (2456,9-55674) 2806,3 (1600,0-42341) 1893,6 (1470,3-2521,1) p12=0,018 p1,3=0,001 p2,3=0,003
Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, 00Р-15 — ростовой фактор дифференцировки, Т0Р-Ье1а1 — трансформирующий фактор роста-бета1, ОТСР — соединительнотканный фактор роста фибробластов, Р^Р — И-концевой пропептид проколлагена I типа, РШИР — И-концевой пропептид проколлагена III типа.
онного анализов при оценке влияния факторов на количественные переменные и биномиального регрессионного анализа для прогнозирования вероятности наступления события. Статистический анализ был выполнен с помощью лицензированного программного обеспечения IBM SPSS, версия 22.0.
Результаты
Исследуемые группы были сопоставимы в распределении по полу и статистически значимо не различались по возрасту. Основные клинические, лабораторные и ЭхоКГ характеристики обследованных представлены в таблице 1.
В таблице 2 представлены данные о концентрациях изучаемых биомаркеров в сыворотке и плазме крови обследованных. Установлено, что концентрации альдостерона и галектина-3 в крови у пациентов с ФП и МС выше, чем у пациентов с МС без ФП и выше, чем у здоровых. Наиболее высокая концентрация TGF-beta1 выявлены у пациентов с ФП и МС, а значимых различий концентрации этого биомаркера в группах пациентов с МС без ФП и ФП без МС не установлено. Концентрации TGF-beta1 в сыворотке у пациентов с МС без ФП и ФП без МС не различались, но были выше, чем у здоровых. Концентрация CTGF в сыворотке крови у пациентов с ФП и МС выше, чем у пациентов с МС без ФП и выше, чем у здоровых.
При сравнении концентраций биомаркеров фиброза, циркулирующих в крови, установлено, что у пациентов с персистирующей формой ФП и МС более высокие уровни альдостерона, галектина-3 и РПЮТ, чем у пациентов с пароксизмальной и постоянной формами ФП. Концентрация ОБР-15 в плазме крови выше у пациентов с постоянной формой ФП, чем у больных с пароксизмальной и персистирующей формами. У пациентов с пароксизмальной формой ФП и МС уровни СТОР и РГОТ в плазме крови выше, чем у пациентов с персистирующей и постоянной формами. ТОР-Ъе1а1 у пациентов с пароксизмальной формой выше, чем при персистирующей и постоянной ФП. Данные представлены в таблице 3.
Установлено, что концентрация галектина-3 в плазме крови положительно коррелировала с концентрацией РШР (р=0,465, р<0,0001), РПШР (р=0,409, р<0,0001), ОБР-15 (р=0,369, р<0,0001), СТОР (р=0,405, р<0,0001). Концентрация ОБР-15 в большей степени коррелировала с РПЮТ (р=0,403, р<0,0001), чем с РЮТ (р=0,232, р=0,03). В свою очередь, ТОР-Ъе1а1 сильнее коррелировал с РПШР (р=0,329, р<0,0001), а СТОР - с РШР (р=0,386, р<0,0001). По данным многофакторного регрессионного анализа из всех изучаемых биомаркеров ОБР-15 в большей степени влиял на концентрацию РПЮТ (р=0,234, р=0,038), а галектин-3 на РЮТ (Р=0,248, р<0,021).
£ о •О
Рн
О
Н
10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Фиброз миокарда левого предсердия, %
60,00
20000
15000 -
10000
5000
0
10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Фиброз миокарда левого предсердия, %
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00
Фиброз миокарда левого предсердия, % Фиброз миокарда левого предсердия, %
Рис. 1. Корреляции галектина-3, TGF-beta1, ОТСР и Р!МР, циркулирующих в крови, со степенью выраженности фиброза миокарда у пациентов с ФП и МС. Сокращения: TGF-beta1 — трансформирующий фактор роста-бета1, CTGF — соединительнотканный фактор роста фибробластов, Р!ИР — И-концевой про-пептид проколлагена ! типа.
При анализе электровольтажных карт и оценке степени выраженности фиброза миокарда ЛП у пациентов с ФП, которым выполнялась радиочастотная изоляция устьев легочных вен, было выявлено, что фиброз ЛП более распространен у пациентов с ФП и МС, чем у больных с ФП без МС (26,1 (14,5-41,5)% и 10,5 (7,3-16,2)%, р=0,028). При оценке связи биомаркеров, циркулирующих в крови, у пациентов с ФП и МС, которым проводилось электроанатомическое картирование перед процедурой радиочастотной изоляции устьев легочных вен (п=79), выявлены положительные корреляции степени выраженности фиброза миокарда ЛП с концентрацией галектина-3 (р=0,563, р<0,0001), РШР (р=0,620, р<0,0001), ТОБ-Ь^а! (р=0,390, р<0,0001) и СТОБ
(р=0,551, р<0,0001), что продемонстрировано на рисунке 1. С целью детального анализа эти пациенты с ФП и МС были разделены на группы в зависимости от % фиброза ЛП, разбитого на квартили (25%, 50%, 75%). Установлено, что у больных c наибольшей выраженностью фиброза ЛП (>33% — Q4) выявлены более высокие концентрации галектина-3, альдосте-рона, GDF-15 и проколлагенов I и III типов (табл. 4). По данным линейного многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее значимое влияние на распространенность фиброза ЛП (% фиброза) среди изучаемых биомаркеров фиброза оказывают следующие: галектин-3 (ß=0,432, р<0,0001), проколлаген PINP (ß=0,343, р=0,001) и проколлаген PIIINP (ß=0,286, р=0,008).
Таблица 4
Концентрации биомаркеров фиброза в крови у пациентов с ФП и МС с различной степенью выраженности фиброза миокарда ЛП
% фиброза ЛП, квартили (Q) <12,3% (Q1) 12,4-22,4% (Q2) 22,5-33,4% (Q3) >33,5% (Q4) Статистическая значимость, р
Галектин-3, нг/мл 8,6 (5,9-13,4) 7,4 (6,7-16,0) 8,8 (6,4-18,3) 12,34 (9,3-18,8) Р1,2=0,06 Р1,3=0,647 р1,4=0,001 Р2,3=0,08 p24=0,001 Р3,4=0,001
Альдостерон, пг/мл 68,7 (66,1-86,3) 110,0 (75,6-1171) 89,0 (80,0-120,0) 123,4 (92,6-198,8) Р12=0,001 Р1,3=0,01 р14<0,0001 Р2,3=0,07 Р24<0,0001 Рз,4=0,0001
GDF-15, пг/мл 725,9 (613,5-8541) 641,5 (534,6-8291) 6875 (554,8-1501,4) 10201 (6691-1243,9) Р12=0,05 Р1,3=0124 р14<0,0001 Рг,з=0,236 Р2,4<0,0001 Р3,4<0,0001
TGF-beta1, пг/мл 1961,6 (1434,9-1327,4) 3934,6 (3203,9-5355,4) 26431 (2165,9-4259,4) 3678,2 (2348,9-4751,4) Р1,2=0,01 Р1,3=0,04 р14<0,0001 Р2,3=0,929 Р2,4=0,245 Р3,4=0147
CTGF, пг/мл 179,8 (164,5-224,6) 175,4 (128,4-203,4) 120,9 (42,8-210,3) 220,9 (178,9-306,4) Р12=0,359 Р1,3=0,01 р14<0,0001 Р2,3=0,04 Р2,4<0,0001 Р3,4<0,0001
PIIINP, нг/мл 58,3 (49,8-90,9) 59,4 (477-63,4) 61,6 (57,4-105,5) 92,2 (66,4-1251) Р12=0,959 Р1,3=0,781 р14<0,0001 Р23=0,854 Р2,4<0,0001 Р3,4<0,0001
PINP, нг/мл 28391(14121-34581) 29861(26231-35711) 35671(24981-49861) 43441(41221-45671) Р12=0,899 Р1,3=0,01 р14<0,0001 Р2,3=0,04 Р2,4<0,0001 Рз,4<0,0001
Сокращения: ЛП — левое предсердие, GDF-15 — ростовой фактор дифференцировки, TGF-beta1 — трансформирующий фактор роста-бета1, CTGF — соединительнотканный фактор роста фибробластов, PINP — N-концевой пропептид проколлагена I типа, PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа.
Обсуждение
Патогенез ФП — это многогранный и сложный процесс, в основе которого лежат гемодинамиче-ские, структурные, электрофизиологические и молекулярные механизмы. Существует множество клинических факторов риска развития ФП, среди которых пожилой возраст, ИБС, патология щитовидной железы, хроническая сердечная недостаточность, хроническая легочная патология и другие [1]. В наше исследование не включались больные с органи-
ческими заболеваниями сердца, острыми и хроническими значимыми сопутствующими заболеваниями. У больных с МС, в отличие от групп сравнения, было диагностировано 3 и более компонентов МС, наиболее частыми среди них были АГ, абдоминальное ожирение, дислипидемия. АГ способствует развитию гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, а также дилатации ЛП. В основе механизмов структурного ремоделирования миокарда, в т.ч. предсердий, важную роль играет альдостерон — один
из конечных продуктов РААС, регулирующих артериальное давление. Профибротическая роль альдо-стерона известна и в настоящее время не вызывает сомнений. Через механизм развития фиброза — возможного субстрата неклапанной ФП, альдостерон, в свою очередь, может выступать как предиктор этой аритмии. В 2015г опубликованы первые данные о изучении роли галектина-3 и альдостерона в развитии ФП и установлено, что концентрации этих биомаркеров выше у пациентов с ФП в сочетании с МС, по сравнению со значениями этих параметров у больных с МС без ФП [12]. В данном исследовании установлено, что концентрация альдостерона и галектина-3 у пациентов с ФП в сочетании с МС выше, чем у больных с изолированной ФП без МС, что, в свою очередь, подчеркивает связь данных биомаркеров с МС и его вкладом в развитие ФП. Из экспериментальных работ известно, что альдостерон выступает в качестве одного из основных первоначальных индукторов каскада фиброгенных факторов. Установлено, что аль-достерон индуцирует секрецию галектина-3 посредством гиперактивации макрофагов, который, в свою очередь, индуцирует продукцию TGF-beta1, CTGF — эффекторных молекул, участвующих в активации фи-бробластов и избыточной продукции проколлагенов I и III типов в экстрацеллюлярный матрикс [6, 13]. В экспериментальной работе Schreier B. et al. было установлено, что альдостерон способен индуцировать фиброз в миокарде и почках через активацию синтеза TGF-beta1 и, как следствие, увеличение продукции проколлагенов с развитием сердечной недостаточности [14]. Альдостерон индуцирует синтез TGF-beta1, но в то же время TGF-beta1 взаимно усиливает выработку альдостерона и других профиброгенных факторов по механизму положительной обратной связи
[15]. TGF-beta1 является представителем семейства белков, играющих важнейшую роль в эпителиально-мезенхимальной трансформации во время эмбриогенеза клапанных и перегородочных структур сердца и секретируется различными клетками: кардиомио-цитами, фибробластами, эндотелиальными и клетками эффекторами воспаления. Различные причины, лежащие в основе возникновения ФП, повышают уровень экспрессии TGF-beta1, который, в свою очередь, индуцирует интерстициальный фиброз
[16]. Кроме того, TGF-beta1 способен регулировать транскрипцию и функцию основных натриевых каналов кардиомиоцитов [17].
Нами установлено, что концентрация TGF-beta1 в плазме крови у пациентов с ФП и МС выше, чем у пациентов с данным нарушением ритма без МС и значительно выше, чем у здоровых обследованных. В то время, как TGF-beta1 является ключевым индуктором фиброза, другой известный фактор роста (CTGF) содействует ему [18]. CTGF — представитель CCN (Суг61, CTGF, nov) семейства белков, являю-
щийся одним из главных нижестоящих эффекторов в развитии фиброза, индуцированного TGF-beta1. В участках миокарда с активным ремоделированием выявлена совместная экспрессия CTGF и TGF-beta1 [19]. Ko WC, et al. установили, что экспрессия генов и секреция CTGF в ткани предсердий пациентов с ИБС и ФП выше, чем у больных с синусовым ритмом. Авторы также установили, что в экспериментальной модели на животных введение ангиотензина II вызывало повышение концентрации CTGF и пролиферацию фибробластов с образованием коллагена I типа, что, безусловно, способствовало возникновению ФП [9]. В работе Lavall D, et al. при культивировании предсердной ткани, полученной при биопсии предсердий у больных с патологией митрального клапана и ФП, было установлено, что минералокор-тикоидный гормон альдостерон повышал секрецию CTGF с активацией фибробластов и увеличением массы межклеточного матрикса [20]. Активность CTGF регулируется ангиотензином II и TGF-beta1, что усиливает развитие фиброза в совместном патогенетическом каскаде [21]. В когорте пациентов с ФП и МС мы установили, что концентрация CTGF в плазме крови значимо выше, чем у пациентов с ФП без МС и больных с МС без ФП. Выявлена положительная корреляция с галектином-3 и проколлагена-ми, циркулирующими в плазме крови. В патогенезе развития фиброза галектин-3 представляется ключевым пусковым фактором, запускающим сложные механизмы ремоделирования структуры миокарда. С одной стороны, он способен влиять на матричные металлопротеиназы, ограничивая деградацию экс-трацеллюлярного матрикса. С другой стороны, активирует фибробласты и повышает синтез коллагена I и III типов, что хорошо изучено в экспериментальных моделях на животных [22]. N-концевые пропеп-тиды проколлагенов I и III типов депонируются непосредственно в миокарде при различных заболеваниях сердца. В частности, в исследовании Lopez B, et al. установлена связь циркулирующего в крови PINP с развитием ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с гипертензией [23]. Связь данных биомаркеров с риском развития ФП установлена в многочисленных исследованиях ранее и более того доказано, что у пациентов с ФП в ткани ЛП преобладает депонирование в большей степени проколлагена I типа, а не проколлагена III типа [24, 25].
По результатам нашего исследования установлено, что концентрация PINP и PIIINP в плазме крови выше у пациентов с ФП в сочетании с МС в сравнении с больными с ФП без МС и выше, чем у пациентов с МС без данной аритмии. Установлена положительная корреляция галектина-3, TGF-beta1 и CTGF с концентрациями циркулирующих в плазме пропеп-тидов PINP и PIIINP, что подчеркивает связь данных биомаркеров в развитии фиброза.
Дополнительный анализ полученных данных в группе пациентов с ФП в сочетании с МС с различными формами ФП позволил выявить, что у пациентов с пароксизмальной формой более высокие концентрации ТОР-Ъе1а1, СТОР и РШР, чем у больных с персистирующей и постоянной формами ФП и, вероятно, данные биомаркеры играют более значимую роль в развитии ФП у пациентов с МС на ранних этапах развития аритмии. С другой стороны, у больных с персистирующей ФП и МС концентрации га-лектина-3, альдостерона и РПЮТ, циркулирующие в крови были выше, чем у пациентов с пароксиз-мальной ФП, а у больных с постоянной формой они были значительно ниже, исходя из чего можно предполагать, что данные биомаркеры в большей степени определяют прогрессирование данной аритмии на этапе трансформации форм до более устойчивых. По результатам исследования обращает на себя внимание тот факт, что концентрация ОБР-15 наиболее высокая у больных с постоянной формой ФП. Данный биомаркер также является важным в структуре патогенеза аритмии и носит роль индикатора неблагополучного прогноза по риску сердечно-сосудистых осложнений у больных с ФП [26]. В работе установлено, что у пациентов с ФП в сочетании с МС концентрация ОБР-15 выше, чем у больных с ФП без МС, что, вероятно, связано с компонентами МС, т.к. продукция данного биомаркера усиливается под влиянием воспаления, гипоксемии и метаболических нарушений [27].
Анализ данных о степени выраженности фиброза миокарда ЛП у пациентов с ФП, которым выполнялась радиочастотная изоляция устьев легочных вен, позволил нам установить, что распространенность фиброза ЛП у пациентов с ФП в сочетании с МС больше, чем у больных с ФП без МС. Ранее мы публиковали данные о том, что степень выраженности фиброза миокарда ЛП у пациентов с ФП и МС больше, чем у больных с ФП без МС, и ассоциирована с галектином-3 [28]. В настоящее время получено больше данных о взаимосвязи биомаркеров с фиброзом миокарда ЛП. Выявлены положительные корреляции степени выраженности фиброза миокарда ЛП не только с галектином-3 и ТОР-Ъе1а1, но также с РЮТ и СТОР, что подтверждено данными линейного однофакторного регрессионного анализа. По данным линейного многофакторного регрессионного анализа установлено, что на распространенность фиброза миокарда ЛП более значимое влияние оказывают следующие биомаркеры — галектин-3, прокол-лагены — РШКР и РЮТ. Проведенный анализ концентраций биомаркеров фиброза у пациентов с ФП в сочетании с МС в подгруппах больных с различной
степенью выраженности фиброза ЛП позволил установить, что изучаемые биомаркеры значимо повышены у больных с наиболее выраженной степенью фиброза (>33,5%), что согласуется с патогенетической ролью этих циркулирующих в крови субстанции в развитии и прогрессировании фиброза миокарда.
Таким образом, в данном исследовании изучена роль молекулярных маркеров фиброза в патогенезе ФП у пациентов с МС. Определение маркеров фиброза миокарда и предикторов развития и прогрес-сирования ФП у больных МС имеет большое значение, т.к. позволит выделять пациентов, имеющих высокий риск развития ФП и осуществлять первичную и вторичную профилактику данной аритмии. Фиброгенные факторы могут выступать в качестве потенциальной мишени для терапии у пациентов с ФП в сочетании с МС.
Ограничения исследования. Пациенты с ФП и МС получали лекарственные препараты (антиаритмические, гипотензивные, антитромботические, статины), это лечение могло в некоторой степени повлиять на результаты исследования. Число пациентов, у которых была проведена оценка степени тяжести фиброза ЛП, было сравнительно немногочисленным, поэтому необходимо собрать больший объем данных и провести дальнейшее наблюдение за пациентами с МС. Для изучения прогностической роли изучаемых биомаркеров следует продолжить проспективное наблюдение за больными для получения данных о возможности использования в клинической практике.
Заключение
1. Концентрация в крови альдостерона, галек -тина-3, ТОР-Ъе1а1, ОБР-15, СТОР, РПЮТ и РЮТ у больных с ФП в сочетании с МС выше, чем у пациентов с ФП без МС и выше, чем у больных с МС без аритмии.
2. У пациентов с пароксизмальной формой ФП и МС более высокие концентрации ТОР-Ъе1а1, СТОР и РШР, чем у больных с персистирующей и постоянной формами ФП, а у больных с персисти-рующей ФП и МС концентрации галектина-3, альдостерона и РПШР, циркулирующие в крови, выше, чем у пациентов с пароксизмальной ФП.
3. Концентрация галектина-3, ТОР-Ъе1а1, СТОР и К-концевых предшественников коллагенов III и I типов ассоциированы с более высокой степенью выраженности фиброза миокарда ЛП у пациентов с ФП в сочетании с МС.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
1. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2021;42(5):373-498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612.
2. Chamberlain AM, Agarwal SK, Ambrose M, et al. Metabolic syndrome and incidence of atrial fibrillation among blacks and whites in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. American Heart Journal. 2010;159(5):850-6. doi:10.1016/j.ahj.2010.02.005.
3. Cuspidi C, Negri F, Sala C, et al. Association of left atrial enlargement with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction: A tissue Doppler study in echocardiographic practice. Blood Pressure. 2012;21(1):24-30. doi:10.3109/08037051.2011.618262.
4. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. Journal of the American College of Cardiology. 2005;45(8):1243-8. doi:10.1016/j.jacc.2005.01.015.
5. Lavie CJ, Pandey A, Lau DH, et al. Obesity and Atrial Fibrillation Prevalence, Pathogenesis, and Prognosis: Effects of Weight Loss and Exercise. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(16):2022-35. doi:10.1016/j.jacc.2017.09.002.
6. lonin VA, Baranova EI, Zaslavskaya EL, et al. Galectin-3, N-terminal Propeptides of Type I and III Procollagen in Patients with Atrial Fibrillation and Metabolic Syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(16):5689. doi:10.3390/ijms21165689.
7. Li J, Yang Y, Ng CY, et al. Association of plasma transforming growth factor-ß1 levels and the risk of atrial fibrillation: A meta-analysis. PLoS ONE. 2016;11(5). doi:101371/journal. pone.0155275.
8. Musa H, Kaur K, O'Connell R, et al. Inhibition of platelet-derived growth factor-AB signaling prevents electromechanical remodeling of adult atrial myocytes that contact myofibroblasts. Heart Rhythm. 2013;10(7):1044-51. doi:10.1016/j.hrthm.2013.03.014.
9. Ko WC, Hong CY, Hou SM, et al. Elevated expression of connective tissue growth factor in human atrial fibrillation and angiotensin II-treated cardiomyocytes. Circulation Journal. 2011;75(7):1592-600. doi:101253/circj.CJ-10-0892.
10. Han JS, Choi BS, Yang CW, Kim YS. Aldosterone-induced TGF-ß1 expression is regulated by mitogen-activated protein kinases and activator protein-1 in mesangial cells. Journal of Korean Medical Science. 2009;24(suppl.1):S195. doi:10.3346/jkms.2009.24.S1.S195.
11. Terada Y, Ueda S, Hamada K, et al. Aldosterone stimulates nuclear factor-kappa B activity and transcription of intercellular adhesion molecule-1 and connective tissue growth factor in rat mesangial cells via serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase-1. Clinical and Experimental Nephrology. 2012;16(1):81-8. doi:101007/s10157-011-0498-x.
12. Ionin VA, Soboleva AV, Listopad OV, et al. Galectin 3 and aldosterone in patients with atrial fibrillation and metabolic syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2015;(4):79-83. (In Russ.) Ионин В. А., Соболева А. В., Листопад О. В. и др. Галектин 3 и альдо-стерон у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал. 2015;(4):79-83. doi:1015829/1560-4071-2015-04-79-83.
13. Calvier L, Martinez-Martinez E, Miana M, et al. The impact of galectin-3 inhibition on aldosterone-induced cardiac and renal injuries. JACC: Heart Failure. 2015;3(1):59-67. doi:10.1016/j.jchf.2014.08.002.
14. Schreier B, Rabe S, Schneider B, et al. Aldosterone/NaCl-induced renal and cardiac fibrosis is modulated by TGF-ß responsiveness of T cells. Hypertension Research. 2011;34(5):623-9. doi:10.1038/hr.2011.16.
15. Huang W, Xu C, Kahng KW, et al. Aldosterone and TGF-ß1 synergistically increase PAI-1 and decrease matrix degradation in rat renal mesangial and fibroblast cells. American Journal of Physiology — Renal Physiology. 2008;294(6). doi:101152/ ajprenal.00017.2008.
16. Cao F, Li Z, Ding WM, et al. LncRNA PVT1 regulates atrial fibrosis via miR-128-3p-SP1-TGF-ß1-Smad axis in atrial fibrillation. Molecular Medicine. 2019;25(1). doi:101186/ s10020-019-0074-5.
17. Kaur K, Zarzoso M, Ponce-Balbuena D, et al. TGF-ß1, Released by Myofibroblasts, Differentially Regulates Transcription and Function of Sodium and Potassium Channels in Adult Rat Ventricular Myocytes. PLoS ONE. 2013;8(2). doi:10.1371/journal.pone.0055391.
18. Miyazono K, Kusanagi K, Inoue H. Divergence and convergence of TGF-ß/BMP signaling. Journal of Cellular Physiology. 2001;187(3):265-76. doi:101002/jcp1080.
19. Chuva De Sousa Lopes SM, Feijen A, Korving J, et al. Connective tissue growth factor expression and Smad signaling during mouse heart development and myocardial infarction. Developmental Dynamics. 2004;231(3):542-50. doi:10.1002/dvdy.20162.
20. Lavall D, Selzer C, Schuster P, et al. The mineralocorticoid receptor promotes fibrotic remodeling in atrial fibrillation. Journal of Biological Chemistry. 2014;289(10):6656-68. doi:10.1074/jbc.M113.519256.
21. Ahmed MS, 0ie E, Vinge LE, et al. Connective tissue growth factor — A novel mediator of angiotensin II-stimulated cardiac fibroblast activation in heart failure in rats. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2004;36(3):393-404. doi:101016/j. yjmcc.2003.12.004.
22. de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, et al. Galectin-3: A novel mediator of heart failure development and progression. European Journal of Heart Failure. 2009;11 (9):811-7. doi:10.1093/eurjhf/hfp097.
23. López B, González A, Querejeta R, Diez J. The use of collagen-derived serum peptides for the clinical assessment of hypertensive heart disease. Journal of Hypertension. 2005;23(8):1445-51. doi:10.1097/01.hjh.0000173780.67308.f1.
24. Duprez DA, Heckbert SR, Alonso A, et al. Collagen Biomarkers and Incidence of New Onset of Atrial Fibrillation in Subjects With No Overt Cardiovascular Disease at Baseline. Circulation Arrhythmia and electrophysiology. 2018;11(10):e006557. doi:10.1161/ CIRCEP118.006557.
25. Swartz MF, Fink GW, Sarwar M, et al. Serum Peptides for Collagen I and III Synthesis Predict Atrial Fibrillation Following Cardiac Surgery. Heart Rhythm. 2011;8(11): 1827. doi:10.1016/j.hrthm.2011.09.051.
26. Shoemaker MB, Stevenson WG. The ABC death risk score: is it time to start measuring GDF-15? Published online 2017. doi:101093/eurheartj/ehx584.
27. Ost M, Igual Gil C, Coleman V, et al. Muscle-derived GDF15 drives diurnal anorexia and systemic metabolic remodeling during mitochondrial stress. EMBO reports. 2020;21(3). doi:10.15252/embr.201948804.
28. Zaslavskaya L, Morozov N, Ionin V, et al. The role of transforming growth factor beta-1 and galectin-3 in formation of the left atrium fibrosis in patients with paroxysmal atrial fibrillation and metabolic syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2018;(2):60-6. (In Russ.) Заславская Е. Л., Морозов А. Н., Ионин В. А. и др. Роль трансформирующего фактора роста-бета1 и галектина-3 в формировании фиброза левого предсердия у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал. 2018;(2):60-6. doi:10.15829/1560-4071-2018-2-60-66.
