CC BY
81
ОБЗОРЫ / REVIEWS
Молекулярные механизмы действия неденатурированного коллагена II типа: экспериментальные и клинические данные
Громова О.А.1, Торшин И.Ю.1, Лила А.М.2,3
1Институт фармакоинформатики Федерального исследовательского центра «Информатика и управление» Российской академии наук, Москва; 2ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва; 3кафедра ревматологии ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва 1Россия, 119333, Москва, ул. Вавилова, 44, корп. 2; Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А;
3Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
В лечении заболеваний суставов, в том числе остеоартрита (ОА), перспективным является применение стандартизированных экстрактов неденатурированного коллагена II типа (НК-II). Известно, что НК-IIучаствует в регулировке врожденного и приобретенного иммунитета (уменьшение аутоиммунных реакций, стимулирующих деградацию хряща) и в снижении активности хронического воспаления (модуляция уровней цитокинов и простагландинов). Воздействие НК-II на дискоидиновые рецепторы хонд-роцитов способствует предотвращению структурных нарушений соединительной ткани хряща. Экспериментальные и клинические исследования показали, что под влиянием стандартизированного НК-II происходят увеличение доли регуляторных CD4+ Т-клеток, снижение уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1в, ИЛ6, фактор некроза опухоли а, СРБ, простагландинов в крови, а также матриксной металлопротеиназы 3 и экспрессии NF-kB в хряще. Применение НК-II при ОА приводит к значительному уменьшению боли, увеличению объема движений в суставах, улучшению функции суставов по WOMAC и качества жизни.
Ключевые слова: неденатурированный коллаген IIтипа; остеоартрит; гипералгезия; цитокины; биоинформатика. Контакты: Ольга Алексеевна Громова; [email protected]
Для ссылки: Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ. Молекулярные механизмы действия неденатурированного коллагена II типа: экспериментальные и клинические данные. Современная ревматология. 2022;16(5):108—113. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-5-108-113
Molecular Mechanisms of Action of Undenatured Type IICollagen: Experimental and Clinical Evidence Gromova O.A.1, Torshin I.Yu.1, Lila A.M.2,3
institute of Pharmacoinformatics of the Federal Research Center "Computer Science and Management", Russian Academy of Sciences, Moscow; 2V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow; 3Department of
Rheumatology Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow 144, Vavilov Street, Building 2, Moscow 119333, Russia; 234A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia; 32/1, Barrikadnaya Street, Building 1, Moscow 125993, Russia
In the treatment of joint diseases, including osteoarthritis (OA), the use of standardized extracts of undenatured type II collagen (UDC-II) is promising. It is known that UDC-II is involved in the regulation of innate and adaptive immunity (reduction of autoimmune reactions that stimulate cartilage degradation) and in the reduction of chronic inflammation activity (modulation of cytokines and prostaglandins). The effect of UDC-II on discoidin receptors of chondrocytes helps to prevent structural disorders of the cartilage connective tissue. Experimental and clinical studies have shown that under the influence of standardized UDC-II, there is an increase in the proportion of regulatory CD4+ Tcells, a decrease in the levels of pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL) 1в, IL6, tumor necrosis factor a, CRP, prostaglandins in the blood, as well as matrix metalloproteinase 3 and NF-kB expression in cartilage. The use of UDC-II in OA leads to a significant reduction in pain, an increase in the range of joint motion, an improvement in joint function according to WOMAC and quality of life.
Keywords: undenatured type IIcollagen; osteoarthritis; hyperalgesia; cytokines; bioinformatics. Contact: Olga Alekseevna Gromova; [email protected]
For reference: Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM. Molecular Mechanisms of Action of Undenatured Type II Collagen: Experimental and Clinical Evidence. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2022;16(5): 108—113. DOI: 10.14412/1996-7012-20225-108-113
ОБЗОРЫ / REVIEWS
В терапии ОА широко используются хондроитина сульфат (ХС), глюкозамина сульфат и их комбинации, неомы-ляемые соединения авокадо/сои, диацереин и др. В последние годы при ОА также применяются коллагены: неденатури-рованный (нативный) коллаген II типа (НК-II) и денатурированный (гидролизированный) коллаген, т. е. расщепленный на низкомолекулярные пептидные фрагменты [1].
Эндогенный коллаген является важным структурным компонентом хряща и других разновидностей соединительной ткани, составляя до 35% массы всего белка в организме. Массовая доля белков в организме человека равна приблизительно 15—20%, таким образом, при массе тела 70 кг в организме человека на коллаген приходится до 5 кг. Поэтому очевидно, что экзогенный НК-II не может рассматриваться просто как «источник биологического коллагена».
Действительно, при фармакологическом применении НК-II поступает в организм в крайне низких дозах (40— 100 мг/сут), что недостаточно для его использования в качестве «строительного материала». В то же время в экспериментальных и клинических исследованиях показана эффективность низких доз НК-II для лечения ОА, что позволяет предположить существование специфических таргетных белков и особых молекулярно-физиологических механизмов реализации его фармакологических эффектов.
С помощью систематического компьютерного анализа установлено, что НК-II участвует в регуляции активности провоспалительных цитокинов (связывание хемокинов CCL2, CCL7, взаимодействие с хемокиновымрецептором CCR, снижение выработки цитокинов, в частности фактора некроза опухоли а, ФНОа, и др.). Кроме того, НК-II оказывает влияние на клеточные механизмы иммунитета (дифференцировка CD8+ Т-клеток, дегрануляция эозинофилов и адгезия лейкоцитов) [2].
НК-II также способствует снижению активности про-воспалительных простагландинов (угнетение активности арахидонат-КоА-лигазы, простагландинов, липоксина B4, взаимодействия с лейкотриеновыми рецепторами и рецептором интерлейкина 1, ИЛ1) [2].
Иммунологические свойства НК-II
Молекула белка коллагена представляет собой левоза-крученную спираль из трех полипептидных цепей, в которой каждый виток содержит три аминокислотных остатка. В настоящее время механизмы действия НК-П-типа до конца не выяснены.
Известно, что при деструктивных процессах в хрящевой ткани хондроциты подвергаются действию собственного эндогенного коллагена II-го типа, который вызывает до-зозависимую индукцию матриксной металлопротеиназы (MMP) 1, MMP3, MMP13, MMP14, цитокинов ИЛ1р, ИЛ6, ИЛ8, белков внутриклеточной передачи сигналов (MAPK-p38, NF-kB) и др. [3]. Кроме того, избыток эндогенного коллагена II-го типа на поверхности хряща за счет активации клеток иммунной системы может способствовать дальнейшему усилению воспалительных реакций. Антитела к деградированному коллагену II, которые вырабатываются под действием поступающего per os экзогенного НК-II, достигая поврежденной поверхности хряща, способствуют его защите с развитием толерантности к фрагментам деградированного эндогенного коллагена II, поддерживающего воспаление в участках повреждения хряща (рис. 1). На сегодняшний
день имеются данные о том, что экзогенный коллаген может участвовать в модуляции гуморального и клеточного иммунного ответа за счет активации иммунных клеток (в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником, — GALT), способствуя формированию оральной толерантности [4]. Под оральной толерантностью понимают анти-генспецифическую супрессию клеточного и/или гуморального иммунного ответа после предшествующего воздействия антигена пероральным путем. Показано, что происходит трансформация наивных Т-клеток в Т-регу-ляторные, которые усиливают секрецию противовоспалительных медиаторов, включая трансформирующий фактор роста ß (TGFß), ИЛ4 и ИЛ10, которые играют роль в уменьшении воспаления и замедлении деградации хрящевой ткани [5, 6].
Фармацевтическая субстанция экзогенного НК-II, полученная в результате щадящей обработки природного сырья (хрящи животных и птиц), представляет собой биологически активную форму коллагена, которая может использоваться как источник эпитопов (т. е. антигенных детерминант белков) для выработки специфических аутоантител. Последние могут способствовать снижению провоспалительного иммунного ответа на волокна эндогенного коллагена, образующиеся при деградации хряща. Исходя из общеизвестных основ иммунологии, прием экзогенного НК-II per os должен формировать (посредством приобретенного иммунитета, осуществляемого при участии В- и Т-лимфоцитов) системную (оральную, точнее — кишечную) толерантность к пептидам коллагена II-го типа и тем самым приводить к подавлению воспаления, развивающегося в ответ на собственный деградированный коллаген.
Формирование толерантности к эндогенному коллагену вследствие приема субстанции экзогенного НК-II обусловлено взаимодействиями эпитопов НК-II с лимфоидной тканью желудочно-кишечного тракта [4]. Эти взаимодействия способствуют развитию толерантности Т-клеток к коллагену и
Защитные антитела к деградированному коллагену II (вырабатываются под действием экзогенного НК-П)
Лейкоциты Лейкоциты
Деградированный эндогенный коллаген II
Хондроцит
Рис. 1. Предполагаемый иммунологический механизм
действия экзогенного НК-II Fig. 1. Proposed immunological mechanism of action of exogenous UDC-II
ОБЗОРЫ / REVIEWS
Антитела к деградированному эндогенному НК-II, вырабатываемые под действием НК-II, поступающего per os
Хрящ
Рис. 2. Возможный путь выработки антител к деградированному эндогенному НК-II при приеме субстации НК-II Fig. 2. Possible pathway for the production of antibodies to degraded endogenous UDC-II when taking UDC-II substance
препятствуют «атаке» Т-клеток на деградирующий суставной хрящ [4]. Взаимодействие между лимфоидной тканью в двенадцатиперстной кишке и эпитопами перорально вводимого неденатурированного коллагена II типа содействует формированию пероральной толерантности к антигену и останавливает системную «атаку» Т-клеток на суставной хрящ. Предыдущие исследования показали, что небольшие дозы неденатурированного куриного коллагена типа II, вводимые перорально, эффективно дезактивируют «атаку» Т-клеток-кил-леров. Небольшие дозы НК-II per os нейтрализуют реакцию Т-клеток киллеров в отношении хрящевой ткани посредством воздействия трехмерных эпитопов коллагена на пейеровы бляшки в тонкой кишке и в проксимальном отделе толстой кишки (рис. 2) [4].
Результаты экспериментальных исследований НК-II
На модели ОА у мышей НК-II увеличивал долю регуля-торных CD4+/CD25+ Т-клеток и экспрессию генов — маркеров регуляторных Т-клеток (белков FBP3, TGF1, CD25) [7]. У крыс с моно-йодацетатной (МИА) моделью ОА НК-II модулировал воспалительную реакцию за счет снижения содержания MMP3 и экспрессии NF-kB (p<0,05) [8]. Прием НК-II в дозе 4 мг/кг приводил к уменьшению сывороточных уровней провоспалительных цитокинов ИЛ1Р (на 8%), ИЛ6 (на 18%), ФНОа (на 26%), а также СРБ (на 32%), ингибиро-ванию продукции простагландина E2 — ПГЕ2 (на 20%) и экспрессии генов, кодирующих провоспалительные белки ИЛ1Р, ИЛ6, ФНОа, COX2, MCP1, NF-kB, MMP3, RANKL (p<0,001) [9] (рис. 3).
Оценена терапевтическая эффективность НК-П (80, 120 и 160 мг/сут, 150 дней) у лошадей с ОА. У животных, получавших плацебо, не наблюдалось положительной динамики. В то же время у лошадей, получавших НК-П, отмечено значительное улучшение функции сустава (р<0,05), причем эффекты приема НК-П в дозах 120 и 160 мг/сут были соизмеримы [10].
Проведена сравнительная оценка влияния приема НК-П (40 мг/сут, 30 сут) и робенакоксиба (1 мг/кг/сут) на подвижность суставов у собак, страдающих ОА (п=60). На 30-й день в обеих группах животных установлено значимое улучшение объема движений в оцениваемых суставах (в группе робенакоксиба — на 32%, в группе НК-П — на 33%), что указывает на сопоставимую эффективность НК-П и исследованного нестероидного противовоспалительного препарата при лечении ОА у собак [11].
Результаты клинических исследований НК-II
В рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное F. Bakilan и соавт. [12], было включено 39 пациентов, средний возраст которых составил 57,7±8,7 года. Пациенты были распределены в две группы: в 1-й группе (n=20) назначали НК-II (10 мг/сут, 3 мес) в сочетании с ацетаминофеном (1500 мг/сут), во 2-й группе (n=19) — только ацетаминофен (1500 мг/сут). Показано, что сочетанный прием НК-II и ацетоминофена был эффективнее монотерапии ацетомино-феном: отмечены более значимое снижение боли в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), улучшение функции по WOMAC и качества жизни по SF-36 (Short Form Medical Outcomes Study; p<0,05).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании также были продемонстрированы эффективность и безопасность приема НК-II у пациентов с ОА коленных суставов. В этом 6-месячном исследовании участвовал 191 пациент в возрасте от 40 до 75 лет. Было сформировано три группы пациентов: в 1-й группе (n =63) использовали НК-II (40 мг/сут), во 2-й группе (n=65) — комбинацию глюкозамина гидрохлорида (1500 мг/сут) и ХС (1200 мг/сут) и в 3-й (n=58) — плацебо. В группе НК-II в сравнении с плацебо выявлено статистически значимое снижение как суммарного индекса WOMAC (-551 мм против -414 мм; 95% доверительный интервал, ДИ от -232 до -42; p=0,0024), так и всех его составляющих (боль: -24 против -17 мм; 95% ДИ от -11,1 до -2,8; p=0,0003; скованность: -23,8 мм против -17,8 мм; 95% ДИ от -10,4 до -1,6; p=0,004; функциональная недостаточность: -22,5 мм против -17,3 мм; 95% ДИ от -9,3 до -1,3; p=0,007). У пациентов 1-й группы в сравнении с пациентами, получавшими комбинированную терапию, наблюдалось более значимое уменьшение боли и скованности по WOMAC: соответственно -24 мм против
ОБЗОРЫ / REVIEWS
Контроль МИА МИА + НК-II Контроль МИА МИА + НК-II Контроль МИА МИА + НК-II
Рис. 3. Влияние приема НК-II на уровни ИЛ1в, ИЛ6, СРБ, ПГЕ2, ФНОа, олигомерного матриксного белка хряща (COMP) и остео-кальцина (OCN) на МИА-модели ОА у крыс. Для сравнения результатов между разными группами использованы тест ANOVA и апостериорный тест Тьюки. *** — p<0,001 по сравнению с контрольной группой; ## — p<0,01, ### — p<0,001 по сравнению с
группой МИА-модели (адаптировано из [9]) Fig. 3. The effect of NK-II intake on the levels of IL1P, IL6, C-reactive protein (CRP), prostaglandin E2 (PGE2), TNFa, cartilage olygomeric
matrix protein (COMP) and osteocalcin (OCN) in the mono-iodoacetate model (MIA) of osteoarthritis in rats. ANOVA test and Tukey's post hoc test were used to compare results between different groups. Statistical significance between groups is shown as *** — p< 0.001 compared to control group, ## — p< 0.01, ### - p< 0.001 compared to MIA group (adapted from [9])
-19,2 мм (95% ДИ от -8,9 до -0,7; p=0,016) и -23,8 мм против -19,4 мм (95% ДИ от -8,7 до -0,1; p=0,044), в том числе и суммарного показателя: -551 мм против -454 мм (95% ДИ от -190 до -3; p=0,04) [13].
Недавно выполненный метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердил эффективность приема НК-II при ОА: отмечено статистически значимое снижение суммарного индекса WOMAC (взвешенная разность средних — weighted mean difference, WMD=-8; 95% ДИ от -13 до -3; p=0,002), скованности по WOMAC (WMD= -0,41; 95% ДИ от -0,74 до -0,08; р=0,01) и боли ВАШ (WMD= -16,6; 95% ДИ от -26,2 до -6,9; р<0,001) [14].
Профилактическое применение НК-II
Экспериментальные исследования показали перспективы дальнейшего изучения НК-II с целью его применения для профилактики и лечения ОА. Так, экстракт НК-II замедлял дегенерацию хрящевой ткани у здоровых собак породы Лаб-радор-ретривер в период интенсивных тренировок. После 2-недельного приема НК-II (40 мг/сут) или плацебо (маль-тодекстрин) все собаки в течение 11 нед выполняли упражнения на выносливость, включавшие две еженедельные пробежки по 5 км с постепенным увеличением дистанции до 8 км, финальный забег — 16 км. Траектории перемещения собак отслеживали посредством специального ошейника с акселерометром и приемником GPS. Двигательная активность на 1 км и средняя скорость движения были выше у собак, получавших НК-II, по сравнению с группой плацебо (р<0,004). У собак группы НК-II также отмечены более низкие процент нейтрофилов (р=0,042), соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (р=0,001) и уровень ИЛ6 (р=0,037) в крови. После бега на расстояние 16 км (р=0,023) уровень COMP, который отражает степень деградации хрящевой ткани, был меньше у собак группы НК-II. В то же время у собак, получавших плацебо, показатели COMP оказались значительно выше (р=0,021) [15].
В РКИ была продемонстрирована эффективность НК-II (40 мг/сут, 120 дней) у здоровых добровольцев (n=106; возраст 30—65 лет), которые испытывали дискомфорт в коленных суставах после интенсивной физической нагрузки (n=55). При этом у всех участников в анамнезе не было ОА или хронической боли в суставах. В группе принимавших НК-II (n=27) установлено статистически значимое увеличение угла разгибания коленного сустава (p=0,011) и времени от начала тренировок до ощущения дискомфорта в суставе (2,8±0,5 мин против 1,4±0,2 мин при использовании плацебо; p=0,019) [16].
Стандартизированные экстракты НК-II нетоксичны, что делает перспективным их применение для долговременной профилактики и лечения ОА. Например, в тестах на острую токсичность у крыс значение LD50 (доза, приводящая к гибели 50% животных) при приеме per os НК-II из хряща цыпленка превышало 5000 мг/кг. Индекс первичного кожного раздражения (Primary dermal irritation index, PDII) был равен 1,8, что соответствует незначительному раздражению кожи, а максимальный средний общий балл раздражения глаз по MMTS (Maximum Mean Total Score) составил 7,3 (минимальный показатель) [17]. Хроническая токсичность исследовалась на собаках в течение 150 дней. Не было установлено значительных изменений массы тела, частоты сердечных сокращений, дыхания и показателей анализа крови. НК-II не вызывал мутагенность в тестах на 5 штаммах бактерий S. typhimurium и в тестах на клеточной линии лимфомы мыши L5178Y [18].
Перспективы применения НК-II при нарушениях метаболизма углеводов и жиров
Помимо «хондропротекции» и купирования воспалительных изменений в суставах, в ряде исследований на моделях ОА у животных была показана эффективность НК-II при нарушениях углеводного и жирового обмена.
В частности, на мышах-самцах линии C57BL6/J, находившихся на диете с высоким содержанием жиров (60% ка-
ОБЗОРЫ / REVIEWS
лорий), были продемонстрированы антиметаболические эффекты НК-II (молекулярная масса пептида — 1050 Да, дозы 100, 200, 300 мг/кг/сут). По сравнению с плацебо прирост массы тела и масса висцеральной жировой ткани были ниже в группах, получавших НК-II (p<0,05). Снижение интенсивности набора массы жировой ткани происходило на фоне уменьшения уровней липидов в плазме крови и в печени вследствие подавления активности ферментов биосинтеза жирных кислот и холестерина: белка 1, связывающего регу-ляторный элемент стерола (SREBP1), белка SREBP2, синтазы жирных кислот (FAS), ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС), 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR). Также отмечено усиление суммарной активности ферментов ß-окисления и синтеза желчных кислот: рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPARa), карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1), цитохрома CYP7A1, 5'-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) и адипонектина [19].
В исследовании C. Orhan и соавт. [20] было показано, что назначение НК-II крысам в дозе 4 мг/кг/сут значимо увеличивало продолжительность изнуряющего бега (p<0,001), при этом наблюдалось снижение уровня общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (p<0.05). Прием НК-II предотвращал повышение содержания молочной кислоты и креатининкиназы после физической нагрузки (p<0,01), способствовал увеличению активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутаз (p<0,01) и глутатионпероксидазы (p<0,05) на фоне снижения уровней малонового диальдегида, RT1ß и ФНОа (p<0,001). Содержание липогенных белков мышц (SREBP1, ACLY, LXR и FAS) при приеме НК-II было ниже, чем в контрольной группе.
Согласно данным R. Fan и соавт. [21], НК-II благоприятно влияет на структуру костной ткани стареющих мышей линии db/db с гипергликемией за счет уменьшения воспаления и
окислительного стресса. В группе животных, получавших НК-II, установлены более высокие значения минеральной плотности кости (287+73 мг/см3 против 187+32 мг/см3 в контроле), индекса икроножной мышцы (0,46+0,07% против 0,18+0,01% в контроле), диаметра мышечных волокон (0,0415+0,005 мм против 0,0330+0,002 мм в контроле) и площади поперечного сечения мышц (0,0011+0,00007 мм2 против 0,00038+0,00004 мм2 в контроле). Прием НК-II уменьшал уровни воспалительного цитокина ИЛ1Р и окислительного стресса.
Результаты исследования F. Rui и соавт. [22] свидетельствуют о возможности НК-II улучшать клиническое течение ОА у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа — СД2 (n=55, женщины — 56%; возраст — 60+5 лет, ИМТ — 23+2 кг/м2, длительность СД2 — 5+2 года). Через 3 мес приема НК-II в основной группе (n=28) по сравнению с контрольной (n=27) значительно снизились показатели боли по ВАШ, суммарный индекс WOMAC и все его составляющие (p<0,05), увеличились угол сгибания и разгибания коленного сустава, скорость ходьбы и количество шагов в минуту (p<0,05).
Заключение
Таким образом, экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что стандартизированный НК-II способствует увеличению доли регуляторных CD4+ Т-клеток, снижению уровней провоспалительных цитокинов ИЛ1Р, ИЛ6, ФНОа, СРБ, провоспалительных простаглан-динов в крови и содержания MMP3, NF-kB в хрящевой ткани.
Применение НК-II связано со значительным уменьшением боли и улучшением функции суставов по WOMAC и качества жизни. Клинические исследования показали перспективность применения экстрактов НК-II у пациентов с ОА на фоне инсулинорезистентности.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lugo JP, Saiyed ZM, Lane NE. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr J. 2016 Jan 29;15:14. doi: 10.1186/ s12937-016-0130-8.
2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ, Шавловская ОА. О перспективах использования неденатурированного коллагена II типа в терапии остеоартрита и других заболеваний суставов. Современная ревматология. 2022;16(4):111-6. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, Shav-lovskaya OA. On the prospects for the use of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis and other joint diseases. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2022;16(4):111-6. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2022-4-111-116
3. Klatt AR, Paul-Klausch B, Klinger G, et al. A critical role for collagen II in cartilage matrix degradation: collagen II induces pro-inflammatory cytokines and MMPs in primary human chondrocytes. J Orthop Res. 2009
Jan;27(1):65-70. doi: 10.1002/jor.20716.
4. Bagchi D, Misner B, Bagchi M, et al. Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res. 2002;22(3-4):101-10.
5. Tong T, Zhao W, Wu YQ, et al. Chicken type II collagen induced immune balance of main subtype of helper T cells in mesenteric lymph node lymphocytes in rats with collagen-induced arthritis. Inflamm Res. 2010 May; 59(5):369-77. doi: 10.1007/s00011-009-0109-4. Epub 2009 Oct 28.
6. D'Altilio M, Peal A, Alvey M, et al. Therapeutic efficacy and safety of undenatured type II collagen singly or in combination with glu-cosamine and chondroitin in arthritic dogs. ToxicolMech Methods. 2007;17(4):189-96. doi: 10.1080/15376510600910469.
7. Yoshinari O, Moriyama H, Shiojima Y.
An overview of a novel, water-soluble undenatured type II collagen (NEXT-II). J Am Coll Nutr. 2015;34(3):255-62. doi: 10.1080/ 07315724.2014.919541. Epub 2015 Mar 9.
8. Sahin K, Kucuk O, Orhan C, et al. Niaci-
namide and undenatured type II collagen modulates the inflammatory response in rats with monoiodoacetate-induced osteoarthritis. Sci Rep. 2021 Jul 19;11(1):14724. doi: 10.1038/ s41598-021-94142-3.
9. Orhan C, Juturu V, Sahin E, et al. Undena-tured Type II Collagen Ameliorates Inflammatory Responses and Articular Cartilage Damage in the Rat Model of Osteoarthritis. Front Vet Sci. 2021 Mar 4;8:617789. doi: 10.3389/ fvets.2021.617789. eCollection 2021.
10. Gupta RC, Canerdy TD, Skaggs P, et al. Therapeutic efficacy of undenatured type-II collagen (UC-II) in comparison to glucosamine and chondroitin in arthritic horses. J Vet Pharmacol Ther. 2009 Dec;32(6):577-84. 2009 doi: 10.1111/j.1365-2885.2009.01079.x.
11. Stabile M, Samarelli R, Trerotoli P, et al. Evaluation of the Effects of Undenatured Type II Collagen (UC-II) as Compared to Robenacoxib on the Mobility Impairment Induced by Osteoarthritis in Dogs. Vet Sci. 2019 Sep 4;6(3):72. doi: 10.3390/ vetsci6030072.
12. Bakilan F, Armagan O, Ozgen M, et al.
Effects of Native Type II Collagen Treatment on Knee Osteoarthritis. Eurasian J Med. 2016 Jun;48(2):95-101. doi: 10.5152/ eurasianjmed.2015.15030.
13. Lugo JP, Saiyed ZM, Lane NE. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr J. 2016 Jan 29;15:14. doi: 10.1186/s12937-016-0130-8.
14. Garcia-Coronado JM, Martinez-Olvera L, Elizondo-Omana RE. Effect of collagen supplementation on osteoarthritis symptoms: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Int Orthop. 2019 Mar;43(3):531-8. doi: 10.1007/s00264-018-4211-5.
15. Varney JL, Fowler JW, Coon CN. Unde-natured type II collagen mitigates inflammation and cartilage degeneration in healthy Labrador Retrievers during an exercise regi-
ОБЗОРЫ / REVIEWS
men. TranslAnim Sci. 2021 May 10;5(2): txab084. doi: 10.1093/tas/txab084.
16. Lugo JP, Saiyed ZM, Lau FC, et al. Undenatured type II collagen (UC-II®) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers.
JInt Soc Sports Nutr. 2013 Oct 24;10(1):48. doi: 10.1186/1550-2783-10-48.
17. Yoshinari O, Marone PA, Moriyama H, et al. Safety and toxicological evaluation of a novel, water-soluble undenatured type II collagen. ToxicolMech Methods. 2013 Sep;23(7): 491-9. doi: 10.3109/15376516.2013.781255.
18. Marone PA, Lau FC, Gupta RC, et al. Safety and toxicological evaluation of undenatu-red type II collagen. Toxicol Mech Methods. 2010 May;20(4):175-89. doi: 10.3109/ 15376511003646440.
19. Woo M, Song YO, Kang KH, Noh JS. Anti-Obesity Effects of Collagen Peptide Derived from Skate (Raja kenojei) Skin Through Regulation of Lipid Metabolism. Mar Drugs.
2018 Aug 30;16(9):306. doi: 10.3390/ md16090306.
20. Orhan C, Sahin E, Er B, et al. Effects of Exercise Combined with Undenatured Type II Collagen on Endurance Capacity, Antioxidant Status, Muscle Lipogenic Genes in Rats. Animals (Basel). 2021 Mar 17;11(3):851.
doi: 10.3390/ani11030851.
21. Fan R, Hao Y, Liu X, et al. Native Collagen II Relieves Bone Impairment through Improving Inflammation and Oxidative Stress in Ageing db/db Mice. Molecules. 2021 Aug 15; 26(16):4942. doi: 10.3390/molecules 26164942.
22. Rui F, Jiawei K, Yuntao H, et al. Undena-tured type II collagen prevents and treats os-teoarthritis and motor function degradation in T2DM patients and db/db mice. Food Funct. 2021 May 21;12(10):4373-91. doi: 10.1039/ d0fo03011b.
Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
11.08.2022/9.10.2022/12.10.2022
Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement
Статья опубликована при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
Publication of this article has been supported by Sotex PharmFirma. The article expresses the position of the authors, which may differ from that of Sotex PharmFirma. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.
Громова О.А. https://orcid.org/0000-0002-7663-710X Торшин И.Ю. https://orcid.org/0000-0002-2659-7998 Лила А.М. https://orcid.org/0000-0002-6068-3080
