Научная статья на тему 'Молекулярные и клеточные механизмы формирования дендритными клетками противоопухолевого иммунного ответа'

Молекулярные и клеточные механизмы формирования дендритными клетками противоопухолевого иммунного ответа Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1662
302
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Acta Naturae (русскоязычная версия)
WOS
Scopus
ВАК
RSCI
PubMed
Ключевые слова
ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ / ИММУНОСУПРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ / ПРЕЗЕНТАЦИЯ И КРОСС-ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНОВ / ПРОТЕАСОМА

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Марков О.В., Миронова Н.Л., Власов В.В., Зенкова М.А.

Дендритные клетки (ДК) играют огромную роль в инициации и регуляции противоопухолевого иммунного ответа. В настоящее время большое внимание привлекают противоопухолевые вакцины на основе ДК, которые активно изучают как на животных моделях, так и в клинических испытаниях. Дендритно-клеточные вакцины получают из выделенных из крови клеток-предшественников, которые нагружают опухолеспецифическими антигенами в виде ДНК, РНК или клеточного лизата из аллогенного опухолевого материала. Однако эффективность таких вакцин остается достаточно низкой. Несомненно, что лучшее понимание механизмов функционирования ДК позволит увеличить противоопухолевый потенциал ДК-вакцин для их успешного применения в клинике. В обзоре рассмотрены происхождение и основные субпопуляции ДК мыши и человека, указаны различия между ДК этих видов. Описаны клеточные механизмы презентации и кросс-презентации экзогенных антигенов дендритными клетками Т-лимфоцитам в комплексах с молекулами MHC II и МНС I соответственно. Обсуждаются механизмы внутриклеточного процессинга антигенов в ДК, явление кросс-дрессинга и развитие функции кросс-презентации. Отдельная часть обзора посвящена описанию механизмов ухода опухоли от иммунного надзора путем подавления функции ДК.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Молекулярные и клеточные механизмы формирования дендритными клетками противоопухолевого иммунного ответа»

УДК 577.27

Молекулярные и клеточные механизмы формирования дендритными клетками противоопухолевого иммунного ответа

О. В. Марков*, Н. Л. Миронова"1^ В. В. Власов, М. А. Зенкова

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, Новосибирск,

просп. Академика Лаврентьева, 8

E-mail: *markov_oleg@list.ru; tmironova@niboch.nsc.ru

Поступила в редакцию 03.12.2015

Принята к печати 29.04.2016

РЕФЕРАТ Дендритные клетки (ДК) играют огромную роль в инициации и регуляции противоопухолевого иммунного ответа. В настоящее время большое внимание привлекают противоопухолевые вакцины на основе ДК, которые активно изучают как на животных моделях, так и в клинических испытаниях. Дендритно-клеточные вакцины получают из выделенных из крови клеток-предшественников, которые нагружают опухолеспецифическими антигенами в виде ДНК, РНК или клеточного лизата из аллогенного опухолевого материала. Однако эффективность таких вакцин остается достаточно низкой. Несомненно, что лучшее понимание механизмов функционирования ДК позволит увеличить противоопухолевый потенциал ДК-вакцин для их успешного применения в клинике. В обзоре рассмотрены происхождение и основные субпопуляции ДК мыши и человека, указаны различия между ДК этих видов. Описаны клеточные механизмы презентации и кросс-презентации экзогенных антигенов дендритными клетками Т-лимфоцитам в комплексах с молекулами MHC II и МНС I соответственно. Обсуждаются механизмы внутриклеточного процессинга антигенов в ДК, явление кросс-дрессинга и развитие функции кросс-презентации. Отдельная часть обзора посвящена описанию механизмов ухода опухоли от иммунного надзора путем подавления функции ДК.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА дендритные клетки, иммуносупрессия опухолей, презентация и кросс-презентация антигенов, протеасома.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - антиген; АПК - антигенпредставляющие клетки; пДК - плазмацитоидные дендритные клетки; преДК - предшественники дендритных клеток; TCR - Т-клеточный рецептор; Treg -Т-регуляторные клетки; CMP - общие миелоидные предшественники; HLA - человеческий лейкоцитарный антиген; MDP - предшественники макрофагов дендритных клеток; MDSC - супрессорные клетки миело-идного происхождения; NK - натуральные киллеры; IL - интерлейкин; TAM - опухоль-ассоциированные макрофаги; Th - Т-хелперные клетки; TLR - толл-подобный рецептор; low - низкий уровень экспрессии; mid - средний уровень экспрессии; high - высокий уровень экспрессии.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в терапии онкологических заболеваний особое место занимают методы, основанные на активации иммунной системы. Среди множества подходов выделяется использование вакцин на основе дендритных клеток (ДК), способных запускать и поддерживать опухолеспецифический Ти В-клеточный иммунный ответ [1]. ДК - это профессиональные антигенпредставляющие клетки (АПК), главная функция которых заключается в захвате чужеродных антигенов, их процессинге и презентации на клеточной поверхности в комплексах с мо-

лекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) первого и второго типа наивным Т-клеткам. В результате такого взаимодействия происходят созревание и активация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), способных проникать в места локализации опухоли, идентифицировать опухолевые клетки и уничтожать их. Помимо этого запускается ответ Т-хелперных клеток (^-клеток) первого и второго типа, стимулирующий Т- и В-клеточные звенья противоопухолевого иммунного ответа. Дополнительная стимуляция се-кретируемыми ДК цитокинами способствует проли-

ферации клонов опухолеспецифических ЦТЛ. В настоящее время крайне актуальной представляется разработка вакцин на основе ДК, позволяющих эффективно лечить онкологические заболевания и преодолевать вызванные опухолью иммунодефицитные состояния.

Известно, что микроокружение опухоли подавляет иммунную систему, за счет чего опухоль уходит от иммунного надзора. Опухоль и ее микроокружение продуцируют разнообразные цитокины и хемокины, препятствующие созреванию АПК и Т-лимфоцитов, что, в конечном итоге, приводит к подавлению функциональной активности Т-клеточного звена противоопухолевого иммунитета. Иммуносупрессия, обусловленная действием веществ, выделяемых опухолевым окружением, приводит к неэффективности стандартных подходов, применяемых при злокачественных новообразованиях. Поэтому в настоящее время актуальна разработка методов терапии опухолей, основанных на активации иммунной системы организма. Вакцины на основе дендритных клеток считаются одним из наиболее эффективных способов преодоления иммунодефицита с использованием собственных ресурсов организма.

В обзоре рассмотрены происхождение ДК, их субпопуляции, молекулярные и клеточные механизмы активации дендритными клетками противоопухолевого иммунного ответа, а также противодействие опухоли и ее окружения способности дендритных клеток подавлять опухолевый рост.

ОСНОВЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ДК: СВЯЗЬ С ВРОЖДЕННЫМ И ПРИОБРЕТЕННЫМ ИММУНИТЕТОМ

Основной задачей ДК, представленных во всех тканях организма, является опознавание чужеродных или собственных патогенных антигенов (АГ) и передача полученной информации клеткам приобретенного иммунитета (наивным Т-лимфоцитам) с помощью презентации АГ в комплексе с молекулами МНС на поверхности ДК.

ДК - ключевые клетки, связывающие между собой древний низкоспецифичный врожденный и эво-люционно новый высокоспецифичный приобретенный иммунитет. ДК происходят из костномозговых предшественников, общих для моноцитов, макрофагов и гранулоцитов - основных клеточных факторов врожденного иммунитета. ДК обладают общими с этими клетками свойствами, прежде всего способностью к фагоцитозу, т.е. к поглощению твердых частиц (клетки, апоптотические тельца, белки и др.). Действительно, практически все клетки врожденного иммунитета, за исключением эозинофилов и натуральных киллеров (№К), используют фагоцитоз в ка-

честве одного из важных механизмов уничтожения мишеней (бактерий, чужеродных или собственных инфицированных или опухолевых клеток) [2]. ДК используют фагоцитоз наряду с пиноцитозом и рецептор-опосредованным эндоцитозом для поглощения АГ с целью последующего процессинга и презентации.

Клетки врожденного иммунитета обладают неспецифическим механизмом распознавания своих мишеней при помощи рецепторов, идентифицирующих не отдельные молекулы (эпитопы АГ, как клетки приобретенного иммунитета Т-лимфоциты), а группы молекул, сигнализирующих о чужеродно-сти или агрессивности их носителей [3]. Так, большинство клеток врожденного иммунитета содержат на своей поверхности лектины, распознающие концевые остатки сахаров протеогликанов. На клеточной поверхности ДК также представлено большое количество С-лектинов, прежде всего маннозных рецепторов (CD206), связывающих концевые остатки маннозы [4]. Маннозные рецепторы также широко экспрессируются макрофагами.

Другое свойство, объединяющее ДК с клетками врожденного иммунитета, а именно, с фагоцитами (моноцитами и макрофагами), - их способность пре-зентировать АГ в комплексах с молекулами МНС лимфоцитам. Однако ДК, будучи профессиональными АПК, в 10-100 раз более эффективно стимулируют Т-лимфоциты, чем другие АПК (моноциты, макрофаги, В-лимфоциты) [5-7]. Только ДК способны наиболее эффективно кросс-презентировать АГ, т.е. представлять экзогенные АГ в комплексах с молекулами МНС I CD8+ Т-лимфоцитам, запуская специфичный к таким АГ ответ ЦТЛ [8]. Кроме того, только ДК способны представлять АГ наивным Т-лимфоцитам в лимфоидных органах [9].

Другой клеточный фактор врожденного иммунитета - NK, имеющие лимфоцитарное происхождение, но отличающиеся от лимфоцитов приобретенного иммунитета более примитивным механизмом распознавания и единственным способом уничтожения клеток-мишеней - перфорин-зависимым цитолизом с участием перфорина и гранзима [3]. Показано, что ДК тесно взаимодействуют с NK, способны стимулировать пролиферацию и продукцию цито-кинов NK, а также усиливать их цитотоксичность. Активированные NK, в свою очередь, играют большую роль в элиминировании незрелых толерогенных ДК. С другой стороны, NK могут вызывать созревание ДК и влиять на поляризацию Т-клеточных ответов. При узнавании мишени NK выделяют фактор некроза опухолей а (ФНО-а) и интерферон-у (ИФН-у), способствующие созреванию ДК и поляризации Т-хелперного ответа первого типа (ТЫ-

ответа). Более того, эти цитокины способствуют усилению кросс-презентации АГ дендритными клетками Т-лимфоцитам. Таким образом, взаимосвязь ДК с имеет большое значение для формирования эффективного опухолеспецифического приобретенного иммунного ответа [10].

Для формирования антигенспецифического приобретенного иммунного ответа незрелые ДК выходят из костного мозга и по кровотоку мигрируют в периферические ткани. Там ДК захватывают чужеродные или свои АГ, процессируют их и выставляют на своей поверхности в комплексах с молекулами МНС I и МНС II. В то же время в периферических тканях на ДК действуют патогенные агенты и/или воспалительные цитокины, которые приводят к их созреванию. Зрелые ДК, нагруженные АГ, мигрируют в лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды, где взаимодействуют с наивными CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами [11, 12] (рис. 1).

При взаимодействии с ДК наивные Т-лимфоциты могут дифференцироваться в антигенспецифические эффекторные Т-клетки с различными функциями. Так CD4+ Т-лимфоциты могут стать Т-хелперными клетками типа 1, 2 и 17, а также регуляторными Т-клетками (Тreg). Их главные функции заключаются в стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов, активации В-лимфоцитов, продуцирующих под их

действием антитела, регуляции аутоиммунных и провоспалительных ответов, а также в подавлении функции других лимфоцитов соответственно. Наивные CD8+ Т-лимфоциты дифференцируются в ЦТЛ, способные специфически узнавать и уничтожать опухолевые клетки [13]. Таким образом, ДК способны как прямо, так и опосредованно специфически запускать, программировать и регулировать Т- и В-клеточный противоопухолевый иммунный ответ.

Происхождение и субпопуляции ДК

ДК представляют собой гетерогенную популяцию клеток, берущую начало от отдельной от других лейкоцитов гемопоэтической линии костномозговых предшественников [14]. Существует несколько субпопуляций ДК, различающихся происхождением, фенотипом, локализацией, путям миграции и функциям и, как результат, влиянием на врожденный и приобретенный иммунитет [15]. Эти субпопуляции можно объединить в две главные группы: классические ДК (кДК) и плазмацитоидные ДК (пДК).

Предшественники ДК (преДК)

Считается, что преДК берут начало от костномозговых предшественников, теряющих по мере созревания потенциал к развитию в клетки других ти-

Рис. 1. Взаимодействие ДК с CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами [12]

1САМ-1

ФНО

LFA-3

Кросс-презентация АГ

Рис. 2. Предшественники ДК [16]

CMP

Костный мозг

Периферические ткани

<Ц^8+ ДК Лимфоидно-

резидентные ДК

О/

CD8- ДК

преДК

ДК Лимфоидно-

резидентные ДК

0 > CD8- ДК

0-

ДК

Мигрирующие ДК CD11b+ ДК

Лимфатические узлы

пов. Данный процесс называется коммитированием. Наиболее ранними коммитированными преДК являются клональные общие миелоидные предшественники (СМР), обнаруженные и у мыши, и у человека [16] (рис. 2), дающие начало эритроцитам, грануло-цитам, мегакариоцитам, моноцитам, макрофагам, ДК и пДК [17, 18].

Предшественники кДК (пре-кДК), имеющие фенотип Lin-CD11c+MHC 11+, покидают костный мозг и по кровотоку попадают в лимфоидные органы, где дифференцируются в лимфоидно-резидентные CD8+ и CD11b+ кДК. Они попадают также в такие нелимфоидные органы, как печень, почки, легкие и кишечник, где дают начало CD103+ и CD11b+ кДК [19, 20]. Таким образом, пре-кДК являются непосредственными предшественниками кДК, которые постоянно мигрируют из костного мозга на периферию для дифференцировки в кДК периферических тканей и резидентные ДК лимфоидных органов.

Клетки Лангерганса отличаются от других субпопуляций ДК, поскольку самообновляются вне зависимости от костного мозга и дифференцируются из предшественников, заселивших кожу еще в пре-натальном периоде [21]. Однако в условиях воспаления, когда популяция клеток Лангерганса сильно истощается, эти клетки могут развиваться из моноцитов крови [22].

Субпопуляции ДК

Плазмацитоидные ДК. пДК - немногочисленная субпопуляция ДК (0.3-0.5% клеток периферической крови человека или клеток лимфоидных органов мыши), которая имеет сходное с классическими ДК происхождение, но отличается от них жизненным циклом. пДК накапливаются в основном в крови и лимфоидных органах и проникают в лимфатические узлы по кровотоку [14]. В пДК выявлен низкий уровень экспрессии МНС II и костимулиру-ющих молекул. Для пДК мыши характерен фенотип CD11clowCD11b-CD45R/B220+ [23, 24], для пДК человека - Lm-CD11c-CD123(IL-3 Rа)+ [25]. Большинство пДК развиваются из общих костномозговых преДК (CDP), обладающих как дендритно-клеточным, так и лимфоидным потенциалом [26].

пДК называют клетками, продуцирующими ин-терфероны типа I (ИФН-а/Р), поскольку они се-кретируют большие количества ИФН-а/Р при взаимодействии патогенных нуклеиновых кислот с толл-подобными рецепторами (TLR3, TLR7, TLR8 и/или TLR9), которые экспрессируются в пДК [2729]. В этом случае индуцируется развитие защитного иммунитета, поскольку ИФН-а/Р усиливают кросс-презентирующую способность классических ДК, а также активируют такие иммунные клетки,

Рис. 3. Субпопуляции классических ДК мыши

как В- и Т-лимфоциты, и NK-клетки. Таким образом, активированные пДК играют важную роль во врожденном и приобретенном иммунном ответе [30].

В норме пДК мыши локализуются в лимфоидных органах и крови, а также в печени, легких и коже. У человека пДК обнаруживаются не только в печени и крови, но и в лимфоидных органах. Они могут мигрировать из лимфоидных органов по кровотоку в Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных тканей и маргинальную зону селезенки. При патологических состояниях пДК покидают костный мозг, органы или кровяное русло и инфильтрируют воспаленные ткани, где взаимодействуют с сигналами опасности (чужеродными АГ, патогенными агентами и т.д.) и высвобождают большие количества интерферонов типа I [31].

Классические ДК. Классическими ДК (кДК) называются все ДК за исключением плазмацитоидных ДК. Их можно обнаружить в большинстве лимфоидных и нелимфоидных тканей. кДК способны обнаруживать повреждение тканей, захватывать собственные или чужеродные АГ, процессировать их и высокоэффективно презентировать антигены Т-лимфоцитам. Таким образом, кДК способны индуцировать иммунитет к любым чужеродным АГ, проникающим в ткани, а также запускать толерантность к собственным АГ.

кДК конститутивно экспрессируют гемопоэти-ческие маркеры CD45, МНС II, Flt3 и CD11c, а линейно-специфические маркеры Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, гранулоцитов и эритроцитов в них отсутствуют [14]. Классические ДК можно классифицировать по месту локализации на мигрирующие нелимфоидные кДК и лимфоидно-резидент-ные кДК, не покидающие лимфоидные органы всю жизнь.

Классические ДК мыши. кДК нелимфоидных тканей составляют 1-5% клеток в зависимости от конкретного органа и состоят из двух субпопуляций: CD103+CD11b- и CD11b+ кДК (рис. 3). CD103+CD11b-кДК заселяют большинство соединительных тканей. Это главные АПК, способные более эффективно кросс-презентировать АГ наивным Т-лимфоцитам, чем другие субпопуляции ДК [32] (рис. 3). Как нелим-фоидные, так и лимфоидно-резидентные CD11b+ кДК играют главную роль в презентации АГ с помощью молекул МНС II [33] (рис. 3).

В эпидермальном слое кожи представлена третья субпопуляция кДК - клетки Лангерганса. Они составляют 2-4% от общего количества эпи-дермальных клеток [34] и характеризуются МНС IIlowCD11cmidCD207high. Клетки Лангерганса способны запускать противовирусный CD8 + Т-клеточный ответ против разнообразных вирусных

кДК крови Ып-МНС 11+Сй11с+

СР1с+ СР141"

• Доминирующая субпопуляция крови

кДК человека

Сй1а+Сй14- Сй1а-Сй14+

• Способны • Способны

мигрировать мигрировать

в лимфоузлы в лимфоузлы

Лимфоидно-рези-дентные кДК

СР1с+

• Сходны с CD1c+ крови

СР141 + CD11c+CD11b-CD45ROlow

• Сходны с CD141 + крови • кДК тимуса

кДК нелимфоидных тканей

• Берут начало от CD141+ кДК крови Способны мигрировать в лимфоузлы

Клетки Лангерганса СР45+МНС 11+ЕрСАМ+Сй1а+

Способны мигрировать в лимфоузлы

Рис. 4. Субпопуляции классических ДК человека

патогенов, за исключением цитолитических вирусов, таких, как вирусы простого герпеса и осповакцины, поскольку они обладают способностью индуцировать апоптоз ДК, в том числе и клеток Лангерганса [35].

Резидентные кДК лимфоидных органов в основном состоят из двух субпопуляций - CD8+ и CD11b+ кДК [36] (рис. 3). CD8а+ ДК составляют 20-40% от кДК селезенки и лимфатических узлов. CD11b+ ДК преобладают среди лимфоидно-резидентных популяций кДК во всех лимфоидных тканях за исключением тимуса. Эти клетки продуцируют высокие уровни хемокинов CCL17 и CCL22, привлекающие CD4+ Т-клетки [14].

Классические ДК человека. Главное отличие кДК человека от кДК мыши заключается в спектре поверхностных маркеров. кДК человека подразделяются на кДК крови и нелимфоидных тканей, а также резидентные кДК лимфоидных тканей (рис. 4). кДК крови человека имеют фенотип Lm-MHC II+CD11c+ и представлены двумя субпопуляциями, экспрес-сирующими неперекрывающиеся маркеры CD1c (BDCA1) или CD141 (BDCA3). Доминирующая субпопуляция ДК периферической крови представлена клетками CD1c+, тогда как CD141+ ДК формируют короткоживущую популяцию [14] (рис. 4).

К кДК нелимфоидных тканей относятся CD1а+CD14- ДК, CD1a-CD14 + ДК [37], отдель-

ная субпопуляция CD141+Flt3hl6h ДК, берущая начало от CD141+ ДК периферической крови [38]. К кДК нелимфоидных тканей относят также клетки Лангерганса, экспрессирующие маркеры CD45, МНС II, молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕрСАМ) и лангерина CD207, а также CD1a [14] (рис. 4).

Резидентные кДК лимфоидных тканей состоят из субпопуляций CD1c+ и CD141+ кДК, имеющих сходство с ДК крови [38]. Клетки лимфатических узлов также включают клетки МНС Пы£1^11стМЕрСАМ-та1а+, клетки ЕрСАМ-CD1a+ и клетки CD206+, классифицированные как мигрирующие клетки Лангерганса, мигрирующие кожные CD1a+ ДК и кожные CD14+ ДК соответственно [39] (рис. 4). Большинство кДК тимуса человека имеют фенотип CD11c+CD11b-CD45ROlow, у них отсутствуют миелоидные маркеры, представленные на CD141+ ДК.

ФУНКЦИИ ДК

Презентация антигенов ДК с помощью молекул MHC II

Профессиональные АПК, такие, как ДК, макрофаги и В-лимфоциты, характеризуются прежде всего высоким уровнем экспрессии молекул МНС II на клеточной поверхности. Практически все субпо-

Экзогенный белок

CD4+ Т-лимфоцит

MHC II/пептид

Рис. 5. Презентация экзогенных АГ ДК с помощью молекул МНС класса II [41]

пуляции ДК способны поглощать экзогенные АГ, процессировать и представлять их в комплексах с молекулами МНС II CD4+ Т-лимфоцитам и запускать Т-хелперный иммунный ответ разного типа. Для эффективного запуска Т-хелперного ответа помимо комплексов МНС П-АГ ДК необходимо присутствие на поверхности клеток костимулирующих и адгезионных молекул (CD80, CD86, CD40 и др.), а также синтез таких цитокинов, как ^-12, ИФН-у (ТЫ-ответ), ^-4 (№2-ответ) или ^-23 (Th17-ответ) [40] (рис. 1, 5).

На рис. 5 представлены события презентации экзогенных АГ ДК с помощью МНС II. Молекула МНС II представляет собой гетеродимер, состоящий из двух гомогенных пептидов, а- и Р-цепей, которые собираются в эндоплазматическом ретикулу-ме (ЭПР) и соединяются с инвариантной цепью (П) (рис. 5). Комплексы МНС П/П транспортируются

в поздние эндосомы, называемые компартментами МНС II (MIIC). Транспорт регулируется двумя ди-лейциновыми мотивами, расположенными на цито-плазматическом конце инвариантной цепи, которые узнаются сортировочными адапторами АР1 (адаптор транс-комплекса Гольджи) и АР2 (адаптор плазматической мембраны). АР2-зависимый эндоцитозный путь транспорта молекул МНС II с плазматической мембраны к MIIC преобладает у незрелых ДК, тогда как АР1-зависимый транспорт из транс-Гольджи характерен для зрелых ДК [41].

В MIIC инвариантная цепь отщепляется от молекулы МНС II с помощью протеаз катепсинов S и L, причем в пептидсвязывающей бороздке МНС II остается ассоциированный с классом II пептид Ii (CLIP). Для обмена CLIP на высокоаффинный антигенный пептид молекулам МНС II необходим белок-шаперон H2-DM у мыши или HLA-DM у человека. Следует

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

CD8+ Т-лимфоцит

МНС 1/пептид

Пептиды Протеасома

в цитозоле или ядре

Рис. 6. Кросс-презентация экзогенных АГ ДК с помощью молекул МНС класса I [41]

отметить, что при презентации АГ с помощью молекул МНС II ДК используют вакуолярный путь про-цессинга АГ, где захваченные белки расщепляются на пептиды с помощью лизосомальных протеаз.

Образующиеся комплексы МНС И/пептид транспортируются в везикулах к плазматической мембране с помощью быстрого микротрубочкового транспорта с участием моторных белков динеина (входящий транспорт) и кинезина (исходящий транспорт), а также медленного транспорта с участием актомиозино-вых моторных белков.

Эффективность презентации АГ с помощью молекул МНС II находится в обратной зависимости от (1) чувствительности белковых АГ к деградации, а также от (2) концентрации и активности протеолитиче-ских ферментов в поздних эндосомах. ДК отличаются от других фагоцитирующих клеток (например, макрофагов) значительно более низким уровнем экспрессии лизосомальных протеаз, а также сниженным уровнем их протеолитической активности. Это связано с высоким уровнем рН эндосомных компартментов, что обусловлено низкой активностью V-АТР-азы и повышенной активностью NADPH-оксидазы 2 [42].

Кросс-презентация АГ с помощью молекул MHC I

Кросс-презентацией называют презентацию экзогенных АГ с помощью молекул МНС I, что необходимо для запуска цитотоксического CD8+ Т-клеточного ответа (рис. 6). ДК - это уникальные АПК, поскольку только они способны кросс-презентировать АГ наивным CD8+ Т-лимфоцитам [8]. Эта способность необходима для иммунного надзора и позволяет иммунной системе идентифицировать опухоли и вирусы, не инфицирующие ДК. Следует отметить, что не все субпопуляции ДК обладают способностью к эффективной кросс-презентации. У мыши наиболее эффективными являются мигрирующие CD103+CD11b- ДК и резидентные CD8+CD11b- ДК лимфоидных органов [32], у человека - CD141+ ДК [14].

Молекулы МНС I экспрессируются всеми клетками, содержащими ядро. Основная функция молекул МНС I в клетках - презентация собственных АГ клеткам иммунной системы с целью передачи сигнала о том, что это не чужеродная клетка, а собственная клетка организма. Молекула МНС I представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из полиморфной тяжелой цепи и легкой цепи, называемой Р2-микроглобулином. Полиморфизм тяжелой цепи обеспечивает разнообразие пептидсвязываю-щих полостей на молекулах МНС I, что позволяет узнавать уникальные антигенные пептиды благодаря различиям в якорных остатках, к которым они прикрепляются [41].

Молекулы МНС I собираются в ЭПР и перед присоединением пептидов удерживаются там благодаря взаимодействию с белками-шаперонами, такими, как кальнексин, кальретикулин, ERp57, PDI и та-пазин. Гетеродимеры МНС I неустойчивы, и в отсутствие подходящего пептида легко диссоциируют в физиологических условиях.

Антигенные пептиды для кросс-презентации, прошедшие процессинг, транспортируются ТАР-белками к молекулам МНС I в ЭПР. Пептидсвязывающая полость в МНС I вмещает в себя пептиды длиной от 8 до 10 аминокислотных остатков в зависимости от гаплотипа МНС. Пептиды прикрепляются к якорным последовательностям в молекуле МНС I преимущественно с помощью N и С-концевых аминокислотных остатков, а также с участием некоторых боковых цепей внутримолекулярных остатков [43]. Связывание пептида с молекулой МНС I приводит к стабилизации взаимодействия между тяжелыми и легкими цепями МНС I, высвобождению шаперонов, после чего полностью собранный комплекс МНС !/пептид может покинуть ЭПР для презентации на клеточной поверхности. Этот механизм не позволяет «пустым» молекулам МНС I транспортироваться на плазма-

тическую мембрану и взаимодействовать там с экзогенными АГ. Пептиды и молекулы МНС I, которые не связались в ЭПР, возвращаются в цитозоль для деградации [44].

Процессинг АГ и образование комплексов с МНС I

Существует два основных механизма процессинга АГ при кросс-презентации - вакуолярный и цито-зольный, которые могут действовать как по отдельности, так и одновременно в зависимости от типа кросс-презентируемого АГ.

Вакуолярный путь процессинга АГ. При вакуоляр-ном пути процессинга АГ кросс-презентируемые АГ процессируются и связываются с молекулами МНС I внутри эндосом/фагосом. Одним из механизмов считается участие шаперона CD74 в транспортировке вновь синтезированных молекул МНС I из ЭПР в эндоцитозные компартменты в ДК [45]. В фагосоме в процессинге АГ для кросс-презентации участвует цистеиновая протеаза катепсин S [46]. Кроме того, в синтез кросс-презентируемых пептидов в цито-зольном пути процессинга АГ вовлечена регулируемая инсулином аминопептидаза ШАР, родственная аминопептидазам ERAP1 и ERAP2 ЭПР [47, 48].

Цитозольный путь процессинга АГ. Цитозольный путь играет главную роль в процессинге АГ ДК [46]. Показано, что блокирование вакуолярного пути про-цессинга АГ слабо ингибирует кросс-презентацию и даже может усиливать ее, тогда как ингибиторы протеасомы и транспорта белков в комплекс Гольджи (лактацистин и брефелдин А соответственно) полностью подавляют способность ДК кросс-презентировать АГ CD8+ Т-лимфоцитам [49].

При цитозольном пути АГ транспортируются из фагосом в цитозоль, где процессируются для кросс-презентации подобно эндогенным АГ путем протеасомного протеолиза. Механизм транспорта АГ из эндосом в цитозоль не до конца установлен. Предполагается, что в нем может участвовать ЭПР-ассоциированная машина деградации (ERAD-машина), в частности, входящие в ее состав белки SEC61 и р97 [50]. Транслокация АГ, захваченных ДК с помощью маннозных рецепторов, контролируется убиквитинированием цитозольных участков МР. Белок р97, являющийся АТР-азой, привлекается к мембране эндосом/фагосом взаимодействием с по-лиубиквитинированными МР [51]. Альтернативным механизмом выхода АГ из эндосом в цитозоль может быть простая дестабилизация мембраны эндосомы активными формами кислорода, которые эффективно продуцируются в эндоцитозных компартментах ДК [52].

После выхода в цитозоль АГ подвергаются про-теасомному процессингу с участием как стандартной протеасомы, так и иммунопротеасомы [53, 54]. Антигенные пептиды, генерируемые протеасомой и/или иммунопротеасомой, транспортируются в просвет ЭПР с помощью белков ТАР, где гидро-лизуются терминальной аминопептидазой ERAP1 до пептидов подходящей длины для нагрузки молекул МНС I и дальнейшей кросс-презентации CD8+ Т-лимфоцитам.

Кросс-дрессинг ДК

Помимо прямой презентации и кросс-презентации экзогенных АГ, существует дополнительный механизм презентации АГ, называемый кросс-дрессингом, когда ДК захватывают готовые комплексы МНС !/антигенный пептид из мертвых опухолевых клеток. Кросс-дрессинг опосредуется се-кретируемыми экзосомами, а также трогоцитозом -процессом, в результате которого происходит обмен участками клеточных мембран и мембранных белков между клетками. Это позволяет ДК презентировать непосредственно захваченные АГ без дальнейшего процессинга. В отличие от кросс-презентации АГ, при которой активируются CD8+ ЦТЛ, направленные на пептиды, процессированные ДК, кросс-дрессинг способствует активации CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к пептидам, генерированным самой опухолевой клеткой, что может усиливать антигенную специфичность противоопухолевого иммунного ответа. В кросс-дрессинге способны принимать участие CD8а+/CD103+ ДК, активированные и наивные CD8+ Т-лимфоциты и CD8+ Т-клетки памяти [55-57].

Индукция функции кросс-презентации ДК

Функция кросс-презентации приобретается на последнем этапе созревания ДК при стимуляции микробными продуктами, например TLR-лигандами, или такими цитокинами, как гранулоцитарно-ма-крофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Поэтому эффективная кросс-презентация характерна для субпопуляций периферических ДК при воспалении и инфекции.

CD8+CD103- ДК, выделенные из селезенки нормальной мыши, были малоэффективными в кросс-презентации АГ с помощью молекул МНС I в среде в отсутствие лигандов TLR и цитокинов, но эффективно презентировали АГ с помощью молекул МНС II [58]. Для запуска кросс-презентации требовались дополнительные активационные факторы, что указывает на регулируемость этого свойства CD8+ ДК.

TLR-лиганды не только активируют созревание CD8+ ДК, но и способствуют увеличению уровня ко-стимулирующих и адгезионных молекул на их по-

верхности, а также могут влиять на процессинг АГ CD8+ ДК и усиливать кросс-презентацию АГ [58].

Помимо таких микробных продуктов, как TLR-лиганды, функция кросс-презентации у ранних предшественников CD8+ ДК может индуцироваться ГМ-КСФ. В нормальном состоянии ГМ-КСФ продуцируется на низком уровне, но при инфекции или воспалении его продукция резко возрастает. Индукция функции кросс-презентации ДК под действием ГМ-КСФ не сопровождается увеличением экспрессии стандартных маркеров активации ДК -МНС II, CD80, CD86 или CD40, однако повышается экспрессия ключевого маркера мигрирующих ДК -CD103.

Механизм индукции кросс-презентации у CD8+ ДК под действием этих факторов не до конца ясен, по-видимому, он может заключаться в усилении про-теасомной активности ДК, индукции транспорта белков ТАР к ранним эндосомам или усилении транспорта АГ из ранних эндосом в цитозоль [58].

При отсутствии «сигналов опасности» в нормальном состоянии кросс-презентация является важным механизмом индукции и поддержания толерантности, направленной на собственные АГ. Так, CD8+ ДК тимуса обладают способностью к кросс-презентации в нормальных условиях и участвуют в уничтожении развивающихся аутореактивных Т-клеток [58].

Презентация липидных антигенов ДК с помощью молекул CD1

Презентация липидных АГ с помощью молекул CD1 представляет путь стимуляции Т-лимфоцитов, не зависимый от МНС I и II. По своему строению белки СD1 похожи на МНС I, поскольку представляют собой гетеродимер, состоящий из тяжелой цепи CD1, нековалентно связанной с Р2-микроглобулином. ДК человека экспрессируют пять белков CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d и CD1e, тогда как у мыши на ДК экспрессируется всего лишь один белок - CD1d. Строение и функции данных белков имеют некоторые отличия, однако их общая главная функция - презентировать антигены липидной природы Т-лимфоцитам [59].

С участием CD1а, CD1b, CD1c и, возможно, CD1d происходит презентация Т-лимфоцитам микробных липидных и липопептидных антигенов, таких, как миколовая кислота, фосфатидилинозитолман-нозид, липоарабиноманнан, дидегидроксимико-бактин и др. Кроме того, CD1d, а в некоторых случаях и CD1а, CD1b, CD1c способны представлять собственные липидные антигены. Т-лимфоциты опознают комплексы CD1-антиген с помощью Т-клеточных рецепторов (ТСR), практически не отличающихся по своему строению от ТCR, взаимодей-

ствующих с комплексами МНС-антиген. Отобранные с помощью CD1 TCR, распознающие чужеродные антигены, способны различать даже небольшие изменения в структуре гидрофильной группы липид-ного антигена [59].

Полученные таким образом Т-лимфоциты принимают участие в иммунных реакциях против бактериальных (Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Borrelia burgdorferi и др.), паразитарных (Leishmania major, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma gondii и др.), вирусных (вирус простого герпеса типа 1 и 2, вирус Коксаки В3, вирус гепатита В и др.) и грибковых (Cryptococcus neoformans) инфекций [59].

Уход опухоли от иммунного надзора путем подавления функций ДК

Известно, что многие виды опухолей содержат функционально аномальные ДК [60-62]. Более того, прямое подавление пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов опухолью или опухолевым окружением и подавление дифференцировки ДК считаются важным механизмом ухода опухоли от действия иммунной системы. В этой части обзора рассмотрено неблагоприятное действие опухоли и ее окружения на функциональную активность ДК, приводящее к подавлению специфической активации эффектор-ных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.

Опухолевая строма

Важным компонентом, обеспечивающим сопротивление опухоли иммунной системе, является опухолевая строма. Строма состоит из фибробластов, эндотели-альных клеток, а также компонентов внеклеточного матрикса и воспалительного инфильтрата, локализующегося внутри опухолевой стромы, в состав которого входят, в частности, спинномозговые супрес-сорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и опухолеспецифические макрофаги (TAM) [63, 64]. Клетки стромы продуцируют множество факторов, включая цитокины, хемокины, факторы роста, гормоны, простагландины, соли молочной кислоты и ганглиозиды, способствующих подавлению опосредованного ДК ответа эффекторных CD4+ и CD8+ Т-клеток и индукции Treg [65, 66]. Кроме того, описаны прямые химические или ферментативные взаимодействия между продуктами лейкоцитов и клонами опухолеспецифических Т-лимфоцитов, как, например, нитротирозилирование Т-клеточных рецепторов и молекул CD8, что приводит к ослаблению противоопухолевых функций Т-лимфоцитов [67].

Механизмы подавления функций ДК опухолью

Существует несколько механизмов подавления или даже «выключения» функций ДК опухолью. Во-

первых, опухоль может препятствовать проникновению (инфильтрации) ДК и преДК в опухолевую ткань. Однако, согласно некоторым данным, большинство опухолей инфильтрированы даже большим количеством ДК, чем нормальные ткани [68, 69]. Это объясняется тем, что опухолевые клетки могут продуцировать такие хемокины, как М!Р-3а, «выборочно хемотаксичные» именно для незрелых ДК, экс-прессирующих рецептор CCR6 к MIP-3а [69].

Во-вторых, опухоль может подавлять созревание инфильтрирующих незрелых ДК, что может привести к развитию Т-клеточной толерантности. Действительно, в лейкоцитарном инфильтрате опухолей определенного типа обнаружено повышение экспрессии костимулирующих молекул макрофагами и ДК, однако способность таких ДК презентиро-вать АГ значительно ослаблена [61, 70].

В-третьих, фагоцитоз и процессинг в ДК растворимых опухолевых АГ могут быть подавлены или полностью блокированы. Так в ДК, полученных от больных раком почки, наблюдалось снижение эффективности поглощения АГ [68]. Ингибирование фагоцитоза ДК часто связывают с секрецией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), одного из важнейших иммуносупрессорных цитокинов, продуцируемых опухолью [71]. В нескольких работах показана взаимосвязь между повышенным уровнем VEGF в сыворотке онкологических больных и количеством и функциональностью циркулирующих ДК [72, 73]. Установлено, что блокада VEGF приводит к увеличению захвата АГ и миграционной способности опу-холеспецифических ДК [71].

В-четвертых, может быть снижена миграционная активность ДК, что рассматривается как еще один механизм ухода опухоли от иммунного ответа [66]. Действительно, такие цитокины и ростовые факторы, как ^-10, TGF-P, VEGF [61], также хорошо сверх-экспрессируются в опухолевой ткани, как факто-ры-хемоаттрактанты MIP-3a/CCL20 [69]. С другой стороны, в опухолевой ткани представлены такие факторы, как например, ганглиозиды, ингибирую-щие миграцию ДК. Оба механизма могут регулировать рекрутирование и миграцию ДК в опухолевое окружение.

В-пятых, на подавление функций ДК и прогрессию опухоли влияет воспаление, часто сопровождающее злокачественные новообразования [74]. Медиаторы воспаления могут вырабатываться как самими опухолевыми клетками, так и клетками предопухолевой стромы, в состав которой входят различные популяции лейкоцитов, в частности, супрессорные клетки миелоидного происхождения [63] и опухолеспецифи-ческие макрофаги [64]. Медиаторы воспаления могут вызывать лейкопению и влиять на ангиогенез, а так-

же на выживаемость опухолевых клеток, их подвижность и хемотаксис [75].

Сверхэкспрессия белка STAT3 опухолевыми клетками влияет на экспрессию нескольких имму-носупрессорных цитокинов, включая IL-10 и TGF-P, супрессирует Thl-ответ, снижает экспрессию кости-мулирующих молекул и молекул MHC II, активирует экспрессию TGF-P в ДК. Опухолевая прогрессия также коррелирует с накоплением незрелых ДК, которые индуцируют пролиферацию Treg в инфильтрированных опухолью лимфоузлах.

В-шестых, показана роль экзосом, секретиру-емых опухолевыми клетками, с помощью которых опосредуются разнообразные эффекты на иммуно-компетентные клетки, в том числе и на ДК [76, 77]. Экзосомы опухолевых клеток способны подавлять иммунную систему с помощью нескольких механизмов, включая снижение количества ДК и подавление их функций, ослабление пролиферации и цитоток-сичности натуральных киллеров и Т-лимфоцитов, а также увеличение количества иммуносупрессор-ных клеток (MDSC и Treg) [76, 77].

Воздействуя на ДК, опухолевые экзосомы способствуют усилению фосфорилирования STAT3 и экспрессии IL-6 и снижают таким образом как активность, так и количество ДК путем ингибирования дифференцировки CD14+ моноцитов в незрелые ДК. Более того, в этом случае CD14+ клетки дифференцируются в HLA-DR-/low клетки, синтезирующие TGF-P, который ингибирует функции Т-лимфоцитов [76].

Роль опухолевого окружения в подавлении функций ДК

Цитокины и ростовые факторы при опухолевой прогрессии. Макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор (М-КСФ) и IL-6 - важные факторы, вовлеченные в дифференцировку моноцитов [78, 79] и подавляющие дифференцировку ДК [80] путем увеличения экспрессии рецепторов к М-КСФ параллельно со снижением количества а-рецепторов к ГМ-КСФ в преДК. Подобные явления характерны и для IL-10, продуцируемого клетками опухолей [81, 82]. In vitro IL-10 ингибирует дифференцировку, созревание и функциональную активность ДК [83-85], переключая дифференцировку в макрофагальную сторону [86].

Другим фактором роста, секретируемым множеством опухолей в условиях гипоксии, является VEGF. Уровень VEGF как в сыворотке крови, так и в опухолевой ткани коррелирует с опухолевой прогрессией [87, 88]. Показано, что in vitro VEGF ингибирует развитие ДК из CD34+ предшественников [89]. Более

того, после воздействия VEGF в ДК снижена продукция IL-12, а также способность стимулировать ал-логенные Т-клетки [90]. VEGF ингибирует развитие ДК, увеличивая количество незрелых миелоидных клеток [91].

Влияние гипоксии при опухолевой прогрессии на функции ДК. Для микроокружения опухоли характерно низкое содержание кислорода (гипоксия), обусловленное сниженной микроциркуляцией крови в опухолевой ткани [92]. Гипоксия опухоли связана с опухолевой прогрессией, устойчивостью к радио- и химиотерапии [93], а также c изменениями фенотипа макрофагов [94, 95]. В условиях гипоксии ДК имеют нормальный уровень экспрессии поверхностных маркеров и цитокинов, но их миграционная активность подавлена [96, 97]. Физиологический ответ на гипоксию обусловлен действием фактора HIF (hypoxia induced factor), индуцируемый в клетке в условиях гипоксии [98, 99]. К генам-мишеням HIF относятся гены, кодирующие VEGF-A, Glut-1 (переносчик глюкозы 1) и LDH (лактатдегидроге-наза) [100]. Изоформа LDH-5 лактатдегидрогеназы, трансформирующая молочную кислоту в пируват с самой медленной скоростью среди ферментов своего типа, не только сверхэкспрессируется во множестве опухолей, но также связана с агрессивным фенотипом опухолевых клеток [101]. Высокая экспрессия этого изофермента приводит к накоплению молочной кислоты в опухолевых клетках и микроокружении.

Влияние измененного метаболизма опухолевых клеток на функции ДК. Хорошо известно, что метаболизм опухолевых клеток отличается от метаболизма нормальных клеток. Опухолевые клетки производят энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты, а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода как в большинстве нормальных клеток. Этот феномен, названный «аэробным гликолизом», или «эффектом Варбурга» (впервые описан Отто Варбургом), ведет к увеличению продукции молочной кислоты [102].

В опухолях с высоким уровнем молочной кислоты уровень лактатдегидрогеназы повышен по сравнению с нормальной тканью [103], в некоторых опухолях детектируется даже изофермент LDH-5 [101, 104]. При немелкоклеточном раке легкого или аде-нокарциноме кишечника подобную сверхэкспрессию связывают с неблагоприятным прогнозом [101, 104]. В 60-75% случаев рака кишечника высокая экспрессия LDH-5 строго коррелирует с высокой экспрес-

сией VEGF-R2 (KDR/Flk-1) [105]. Молочная кислота является важным фактором, влияющим на ДК, который может способствовать уходу опухоли от иммунного ответа.

Молочная кислота оказывает как негативное, так и положительное влияние на формирование Т-клеточного иммунного ответа [106, 107]. Натриевая соль молочной кислоты и метаболиты глюкозы подавляют фенотипическое и функциональное созревание ДК, что коррелирует с подавлением активации NF-xB [108]. Под действием молочной кислоты изменяется экспрессия АГ в человеческих ДК моно-цитарного происхождения и снижается секреторный потенциал ДК [109]. Молочная кислота может также прямо ингибировать CD8+ Т-клетки [110]. Внеклеточный ацидоз приводит к накоплению молочной кислоты в опухолевой ткани. В нескольких работах описано неблагоприятное воздействие кислых значений рН на функции Т-лимфоцитов и натуральных киллеров [111-113]. Хотя некоторые исследователи отмечали улучшение захвата АГ ДК мыши при ацидозе, а также повышение эффективности индукции специфических ЦТЛ [114].

Помимо молочной кислоты на функции ДК способны влиять и другие метаболиты опухолевых клеток. Синтез метаболитов арахидоновой кислоты (проста-ноидов), включая простагландин и тромбоксан, катализируется циклооксогеназами-1 и -2 (СОХ-1/2) [115]. Экспрессия циклооксигеназ изменена во многих видах опухолей, таких, как рак толстой кишки, молочной железы, легкого и яичников, а также ме-ланома [116-118]. Экспрессия СОХ-2 обнаружена в опухолевых клетках и в клетках опухолевой стро-мы [115]. Помимо прямого влияния на рост опухоли, апоптоз, межклеточные взаимодействия и ангиоге-нез, простаноиды подавляют противоопухолевый иммунный ответ организма [118], в частности, за счет ингибирования дифференцировки и функции ДК. Так Sombroek С.С. и соавт. обнаружили ингибиру-ющий эффект простаноидов и П1-6 на дифференци-ровку ДК из CD34+ предшественников и моноцитов

[119].

Ганглиозиды - производные липидов, синтезируемые опухолевыми клетками, также подавляют противоопухолевый иммунный ответ [120-122], ин-гибируя дифференцировку гемопоэтических клеток

[120]. Некоторые типы опухолей (нейробластома, ре-тинобластома, меланома, рак печени и толстого кишечника), а также лимфомы характеризуются аномальным составом ганглиозидов [123, 124], что может быть связано с гипоксией [125]. Ганглиозиды ухудшают созревание и миграционную активность клеток Лангерганса [126], ингибируют дифференцировку, созревание и функции ДК [127].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Накопленные за последние десятилетия знания о происхождении и функционировании дендритных клеток позволили разработать принципы онкоимму-нологии, основанные на привлечении собственных иммунных клеток организма для противостояния злокачественным заболеваниям. Однако при многих видах опухолей наблюдали подавление самого важного звена иммунной системы, инициирующего развитие специфического противоопухолевого ответа, - дендритных клеток. Подобное избегание иммунного надзора приводило к ослаблению компонентов как врожденного иммунитета, таких, как макрофаги, так и специфического иммунитета - Т-клеточных звеньев. В связи с этим становится очевидным,

что при разработке противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток большое внимание следует уделять их активации/созреванию; типу опухолеспецифического антигена, используемого для нагрузки дендритных клеток; дополнительным конструкциям, кодирующим костимулирующие молекулы, для повышения эффективности презентации опухолевого антигена; методам доставки антигена в дендритные клетки, обеспечивающим максимальный уровень процессинга и презентации антигена в комплексах с MHC I и MHC II. Решение этих задач поможет создать протоколы получения дендритно-клеточных вакцин для эффективного лечения пациентов с опухолями различного происхождения. •

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Palucka K., Ueno H., Fay J., Banchereau J. // J. Intern. Med. 2011. V. 269. P. 64-73.

2. Greenberg S., Grinstein S. // Curr. Opin. Immunol. 2002. V. 14. P. 136-145.

3. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина,

1999. C. 608.

4. Figdor C.G., van Kooyk Y., Adema G.J. // Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. P. 77-84.

5. Fong L., Engleman E.G. // Annu. Rev. Immunol. 2000. V. 18. P. 245-273.

6. Massard G., Tongio M.M., Wihlm J.M., Morand J. // Ann. Thorac. Surgeon. 1996. V. 61. P. 252-258.

7. Nussenzweig M.C., Steinman R.M., Gutchinov B., Cohn Z.A. // J. Exp. Med. 1980. V. 152. P. 1070-1084.

8. Jung S., Unutmaz D., Wong P., Sano G., De los Santos K., Sparwasser T., Wu S., Vuthoori S., Ko K., Zavala F., et al. // Immunity. 2002. V. 17. P. 211-220.

9. Heath W.R., Belz G.T., Behrens G.M., Smith C.M., Forehan S.P., Parish I.A., Davey G.M., Wilson N.S., Carbone F.R., Villadangos J.A. // Immunol. Rev. 2004. V. 199. P. 9-26.

10. Bonaccorsi I., Pezzino G., Morandi B., Ferlazzo G. // Immunol. Lett. 2013. V. 155. P. 6-10.

11. Banchereau J., Briere F., Caux C., Davoust J., Lebecque S., Liu Y.J., Pulendran B., Palucka K. // Annu. Rev. Immunol.

2000. V. 18. P. 767-811.

12. Gogolak P., Rethi B., Hajas G., Rajnavölgyi E. // J. Mol. Recognit. 2003. V. 16. P. 299-317.

13. Palucka K., Banchereau J. // Nat. Rev. Cancer. 2012. V. 12. P. 265-277.

14. Merad M., Sathe P., Helft J., Miller J., Mortha A. // Annu. Rev. Immunol. 2013. V. 31. P. 563-604.

15. Ueno H., Schmitt N., Klechevsky E., Pedroza-Gonzalez A., Matsui T., Zurawski G., Oh S., Fay J., Pascual V., Banchereau J., et al. // Immunol. Rev. 2010. V. 234. P. 199-212.

16. Helft J., Ginhoux F., Bogunovic M., Merad M. // Immunol. Rev. 2010. V. 234. P. 55-75.

17. Manz M.G., Traver D., Akashi K., Merad M., Miyamoto T., Engleman E.G., Weissman I.L. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. V. 938. P. 167-174.

18. Traver D., Akashi K., Manz M., Merad M., Miyamoto T., Engleman E.G., Weissman I.L. // Science. 2000. V. 290. P. 2152-2154.

19. Diao J., Winter E., Cantin C., Chen W., Xu L., Kelvin D., Phillips J., Cattral M.S. // J. Immunol. 2006. V. 176. P. 71967206.

20. Ginhoux F., Liu K., Helft J., Bogunovic M., Greter M., Hashimoto D., Price J., Yin N., Bromberg J., Lira S.A., Stanley E.R., Nussenzweig M., Merad M. // J. Exp. Med. 2009. V. 206. P. 3115-3130.

21. Chorro L., Sarde A., Li M., Woollard K.J., Chambon P., Malissen B., Kissenpfennig A., Barbaroux J.B., Groves R., Geissmann F. // J. Exp. Med. 2009. V. 206. P. 3089-3100.

22. Ginhoux F., Tacke F., Angeli V., Bogunovic M., Loubeau M., Dai X.M., Stanley E.R., Randolph G.J., Merad M. // Nat. Immunol. 2006. V. 7. P. 265-273.

23. O'Keeffe M., Hochrein H., Vremec D., Caminschi I., Miller J.L., Anders E.M., Wu L., Lahoud M.H., Henri S., Scott B., et al. // J. Exp. Med. 2002. V. 196. P. 1207-1319.

24. Nakano H., Yanagita M., Gunn M.D. // J. Exp. Med. 2001. V. 194. P. 1171-1178.

25. Shortman K., Liu Y.J. // Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. P. 151-161.

26. Reizis B., Bunin A., Ghosh H.S., Lewis K.L., Sisirak V. // Annu. Rev. Immunol. 2011. V. 29. P. 163-183.

27. Van Lint S., Renmans D., Broos K., Dewitte H., Lentacker I., Heirman C., Breckpot K., Thielemans K. // Expert Rev. Vaccines. 2015. V. 14. P. 235-251.

28. Hanabuchi S., Liu Y.-J. // Immunity. 2011. V. 35. P. 851-853.

29. Takagi H., Fukaya T., Eizumi K., Sato Y., Sato K., Shibazaki A., Otsuka H., Hijikata A., Watanabe T., Ohara O., et al. // Immunity. 2011. V. 35. P. 958-971.

30. Tel J., de Vries I.J. // Immunotherapy. 2012. V. 4. P. 979-982.

31. Pinto A., Rega A., Crother T.R., Sorrentino R. // Oncoimmunology. 2012. V. 1. P. 726-734.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

32. Joffre O.P., Segura E., Savina A., Amigorena S // Nat. Rev. Immunol. 2012. V. 12. P. 557-569.

33. Dudziak D., Kamphorst A.O., Heidkamp G.F., Buchholz V.R., Trumpfheller C., Yamazaki S., Cheong C., Liu K., Lee H.W., Park C.G., et al. // Science. 2007. V. 315. P. 107-111.

34. Valladeau J., Saeland S. // Semin. Immunol. 2005. V. 17. P. 273-283.

35. Merad M., Ginhoux F., Collin M. // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 935-947.

36. Vremec D., Zorbas M., Scollay R., Saunders D.J., Ardavin C.F., Wu L., Shortman K. // J. Exp. Med. 1992. V. 176. P. 47-58.

37. Nestle F.O., Zheng X.G., Thompson C.B., Turka L.A., Nickoloff B.J. // J. Immunol. 1993. V. 151. P. 6535-6545.

38. Haniffa M., Shin A., Bigley V., McGovern N., Teo P., See P., Wasan P.S., Wang X.N., Malinarich F., Malleret B., et al. // Immunity. 2012. V. 37. P. 60-73.

39. Segura E., Valladeau-Guilemond J., Donnadieu M.H., Sastre-Garau X., Soumelis V., Amigorena S. // J. Exp. Med. 2012.

V. 209. P. 653-660.

40. Cintolo J.A., Datta J., Mathew S.J., Czerniecki B.J. // Future Oncol. 2012. V. 8. P. 1273-1299.

41. Neefjes J., Jongsma M.L., Paul P., Bakke O. // Nat. Rev. Immunol. 2011. V. 11. P. 823-836.

42. Delamarre L., Pack M., Chang H., Mellman I., Trombetta E.S. // Science. 2005. V. 307. P. 1630-1634.

43. Rock K.L., Goldberg A.L. // Annu. Rev. Immunol. 1999. V. 17. P. 739-779.

44. Koopmann J.O., Albring J., Hüter E., Bulbuc N., Spee P., Neefjes J., Hämmerling G.J., Momburg F. // Immunity. 2000. V. 13. P. 117-127.

45. Basha G., Omilusik K., Chavez-Steenbock A., Reinicke A.T., Lack N., Choi K.B., Jefferies W.A. // Nat. Immunol. 2012. V. 13. P. 237-245.

46. Rock K.L., Farfan-Arribas D.J., Shen L. // J. Immunol. 2010. V. 184. P. 9-15.

47. Weimershaus M., Maschalidi S., Sepulveda F., Manoury B., van Endert P., Saveanu L. // J. Immunol. 2012. V. 188. P. 1840-1846.

48. Saveanu L., Carroll O., Weimershaus M., Guermonprez P., Firat E., Lindo V., Greer F., Davoust J., Kratzer R., Keller S.R., et al. // Science. 2009. V. 325. P. 213-217.

49. Kovacsovics-Bankowski M., Rock K.L. // Science. 1995. V. 267. P. 243-246.

50. Ackerman A.L., Giodini A., Cresswell P. // Immunity. 2006. V. 25. P. 607-617.

51. Zehner M., Chasan A.I., Schuette V., Embgenbroich M., Quast T., Kolanus W., Burgdorf S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 9933-9938.

52. Boya P., Kroemer G. // Oncogene. 2008. V. 27. P. 6434-6451.

53. Chapatte L., Ayyoub M., Morel S., Peitrequin A.L., Levy N., Servis C., van den Eynde B.J., Valmori D., Levy F. // Cancer Res. 2006. V. 66. P. 5461-5468.

54. Angeles A., Fung G., Luo H. // Front. Biosci. 2012. V. 17. P. 1904-1916.

55. Yewdell J.W., Dolan B.P. // Nature. 2011. V. 471. P. 581-582.

56. Dolan B.P., Gibbs K.D.Jr., Ostrand-Rosenberg S. // J. Immunol. 2006. V. 177. P. 6018-6024.

57. Li L., Kim S., Herndon J.M., Goedegebuure P., Belt B.A., Satpathy A.T., Fleming T.P., Hansen T.H., Murphy K.M., Gillanders W.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. P. 12716-12721.

58. Dresch C., Leverrier Y., Marvel J., Shortman K. // Trends Immunol. 2012. V. 33. P. 381-388.

59. Brigl M., Brenner M.B. // Annu. Rev. Immunol. 2004. V. 22. P. 817-890.

60. Pinzon-Charry A., Maxwell T., Lopez J.A. // Immunol. Cell. Biol. 2005. V. 83. P. 451-461.

61. Shurin M.R., Shurin G.V., Lokshin A., Yurkovetsky Z.R., Gutkin D.W., Chatta G., Zhong H., Han B., Ferris R.L. // Cancer Metastasis Rev. 2006. V. 25. P. 333-356.

62. Kusmartsev S., Gabrilovich D.I. // Cancer Metastasis Rev. 2006 V. 25. P. 323-331.

63. Marigo I., Dolcetti L., Sefarini P., Zanovello P., Bronte V. // Immunol. Rev. 2008. V. 222. P. 162-179.

64. Sica A., Bronte V. // J. Clin. Invest. 2007. V. 117. P. 1155-1166.

65. Töpfer K., Kempe S., Müller N., Schmitz M., Bachmann

M., Cartellieri M., Schackert G., Temme A. // J. Biomed. Biotechnol. 2011. V. 2011. P. 918471.

66. Benencia F., Sprague L., McGinty J., Pate M., Muccioli M. // J. Biomed. Biotechnol. 2012. V. 2012. P. 425476.

67. Nagaraj S., Gabrilovich D.I. // Cancer Res. 2008. V. 6. P. 82561-82563.

68. Thurnher M., Radmayr C., Ramoner R., Ebner S., Böck G., Klocker H., Romani N., Bartsch G. // Int. J. Cancer. 1996. V. 68. P. 1-7.

69. Bell D., Chomarat P., Broyles D., Netto G., Harb G.M., Lebecque S., Valladeau J., Davoust J., Palucka K.A., Banchereau J. // J. Exp. Med. 1999. V. 190. P. 1417-1426.

70. Chaux P., Moutet M., Faivre J., Martin F., Martin M. // Lab. Invest. 1996. V. 74. P. 975-983.

71. Ishida T., Oyama T., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. // J. Immunol. 1998. V. 161. P. 4842-4852.

72. Almand B., Resser J.R., Lindman B., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. // Clin. Cancer Res. 2000. V. 6. P. 1755-1766.

73. Lissoni P., Malugani F., Bonfanti A., Bucovec R., Secondino S., Brivio F., Ferrari-Bravo A., Ferrante R., Vigoré L., Rovelli

F., et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2001. V. 15. P. 140144.

74. Mantovani A., Pierotti M.A. // Cancer Lett. 2008. V. 267. P. 180-181.

75. Borello M.G., DegFinnocenti D., Pierotti M.A. // Cancer Lett. 2008. V. 267. P. 262-270.

76. Zhang H.G., Grizzle W.E. // Am. J. Pathol. 2014. V. 184. P. 28-41.

77. Kharaziha P., Ceder S., Li Q., Panaretakis T. // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1826. P. 103-111.

78. Stanley E.R., Berg K.L., Einstein D.B., Lee P.S., Pixley F.J., Wang Y., Yeung Y.G. // Mol. Reprod. Dev. 1997. V. 46. P. 4-10.

79. Jansen J.H., Kluin-Nelemans J.C., Van Damme J., Wientjens

G.J., Willemze R., Fibbe W.E. // J. Exp. Med. 1992. V. 175. P. 1151-1154.

80. Menetrier-Caux C., Montmain G., Dieu M.C., Bain C., Favrot M.C., Caux C., Blay J.Y. // Blood. 1998. V. 92. P. 4778-4791.

81. Smith D.R., Kunkel S.L., Burdick M.D., Wilke C.A., Orringer M.B., Whyte R.I., Strieter R.M. // Am. J. Pathol. 1994. V. 145.

P. 18-25.

82. Krüger-Krasagakes S., Krasagakis K., Garbe C., Schmitt E., Huls C., Blankenstein T., Diamantstein T. // Br. J. Cancer. 1994. V. 70. P. 1182-1185.

83. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. // J. Immunol. 1997. V. 159. P. 4772-4780.

84. Buelens C., Verhasselt V., De Groote D., Thielemans K., Goldman M., Willems F. // Eur. J. Immunol. 1997. V. 27.

P. 756-762.

85. Enk A.H., Angeloni V.L., Udey V.C., Katz S.I. // J. Immunol. 1993. V. 151. P. 2390-2398.

86. Allavena P., Piemonti L., Longoni D., Bernasconi S., Stoppacciaro A., Ruco L., Mantovani A. // Eur. J. Immunol. 1998. V. 28. P. 359-369.

87. Yamamoto Y., Toi M., Kondo S., Matsumoto T., Suzuki H., Kitamura M., Tsuruta K., Taniguchi T., Okamoto A., Mori T., et al. // Clin. Cancer. Res. 1996. V. 2. P. 821-826.

88. Toi M., Matsumoto T., Bando H. // Lancet Oncol. 2001. V. 2. P. 667-673.

89. Gabrilovich D.I., Chen H.L., Girgis K.R., Cunningam H.T., Meny G.M., Nadaf S., Kavanaugh D., Carbone D.P. // Nat. Med. 1996. V. 2. P. 1096-1103.

90. Takahashi A., Kono K., Ichihara F., Sugai H., Fujii H., Matsumoto Y. // Cancer Immunol. Immunother. 2004. V. 53. P. 543-550.

91. Gabrilovich D.I., Ishida T., Oyama T., Ran S., Kravtsov V., Nadaf S., Carbone D.P. // Blood. 1998. V. 92. P. 4150-4166.

92. Groebe K., Vapuel P. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V. 15. P. 691-697.

93. Teicher B.A. // Cancer Metastasis Rev. 1994. V. 13. P. 139-168.

94. Turner L., Scotton C., Negus R., Balkwill F. // Eur. J. Immunol. 1999. V. 29. P. 2280-2287.

95. Lewis J.S., Lee J.A., Underwood J.C., Harris A.L., Lewis C.E. // J. Leukoc. Biol. 1999. V. 66. P. 889-900.

96. Zhao W., Darmanin S., Fu Q., Chen J., Cui H., Wang J., Okada F., Hamada J., Hattori Y., Kondo T., et al. // Eur. J. Immunol. 2005. V. 35. P. 3468-3477.

97. Qu X., Yang M.X., Kong B.H., Qi L., Lam Q.L., Yan S., Li P., Zhang M., Lu L. // Immunol. Cell. Biol. 2005. V. 83. P. 668-673.

98. Semenza G.L., Wang G.L. // Mol. Cell. Biol. 1992. V. 12. P. 5447-5454.

99. Semenza G.L. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. V. 8. P. 588-594.

100. Wenger R.H., Stiehl D.P., Camenisch G. // Sci. STKE. 2005. V. 2005. P. re12.

101. Koukourakis M.I., Giatromanolaki A., Simopoulos C., Polychronidis A., Sivridis E. // Clin. Exp. Metastasis. 2005. V. 22. P. 25-30.

102. Warburg O. // Munch. Med. Wochenschr. 1961. V. 103. P. 2504-2506.

103. Walenta S., Schroeder T., Mueller-Klieser W. // Cyrr. Med. Chem. 2004. V. 11. P. 2195-2204.

104. Koukourakis M.I., Giatromanolaki A., Sivridis E., Bougioukas G., Didilis V., Gatter K.C., Harris A.L., Tumour and Angiogenesis Research Group. // Br. J. Cancer. 2003. V. 89. P. 877-885.

105. Koukourakis M.I., Giatromanolaki A., Sivridis E., Gatter K.C., Harris A.L. // J. Clin. Oncol. 2006. V. 24. P. 4301-4308.

106. Droge W., Roth S., Altmann A., Mihm S. // Cell Immunol. 1987. V. 108. P. 405-416.

107. Roth S., Gmunder H., Droge W. // Cell Immunol. 1991. V. 136. P. 95-104.

108. Puig-Kroger A., Muniz-Pello O., Selgas R., Criado G., Bajo M.A., Sanchez-Tomero J.A., Alvarez V., del Peso G., Sánchez-Mateos P., Holmes C., et al. // J. Lekoc. Biol. 2003. V. 73.

P. 482-492.

109. Gottfried E., Kunz-Schughart L.A., Ebner S., Mueller-Kliesser W., Hoves S., Andreesen R., Mackensen A., Kreutz M. // Blood. 2006. V. 107. P. 2013-2021.

110. Fischer K., Hoffmann P., Voelkl S., Meidenbauer N., Ammer J., Edinger M., Gottfried E., Schwarz S., Rothe G., Hoves S., et al. // Blood. 2007. V. 109. P. 2812-2819.

111. Loeffler D.A., Juneau P.L., Heppner G.H. // Int. J. Cancer. 1991. V. 48. P. 895-899.

112. Fischer B., Muller B., Fischer K.G., Baur N., Kreutz W. // Clin. Immunol. 2000. V. 96. P. 252-263.

113. Muller B., Fischer B., Kreutz W. // Immunology. 2000. V. 99. P. 375-384.

114. Vermeulen M., Giordano M., Trevani A.S., Sedlik C., Gamberale R., Fernandes-Calotti P., Salamone G., Raiden S., Sanjurjo J., Geffner J.R. // J. Immunol. 2004. V. 172. P. 31963204.

115. Gately S., Li W.W. // Semin. Oncol. 2004. V. 31. P. 2-11.

116. Denkert C., Kobel M., Berger S., Siegert A., Leclere A., Trefzer U., Hauptmann S. // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 303308.

117. Denkert C., Kobel M., Pest S., Koch I., Berger S., Schwabe M., Siegert A., Reles A., et al. // Am. J. Pathol. 2002. V. 160.

P. 893-903.

118. Tsuji S., Tsuji M., Kawano S., Hori M. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2001. V. 20. P. 117-129.

119. Sombroek C.C., Stam A.G., Masterson A.J., Lougheed S.M., Schakel M.J., Meijer C.J., Pinedo H.M., van den Eertwegh A.J., Scheper R.J., de Gruijl T.D. // J. Immunol. 2002. V. 168.

P. 4333-4343.

120. Sietsma H., Nijhof W., Donje B., Vellenga E., Kamps W.A., Kok J.W. // Cancer Res. 1998. V. 58. P. 4840-4844.

121. Ladisch S., Wu Z.L., Feig S., Ulsh L., Schwartz E., Floutsis G., Wiley F., Lenarsky C., Seeger R. // Int. J. Cancer. 1987. V. 39. P. 73-76.

122. Biswas K., Richmond A., Rayman P., Biswas S., Thornton M., Sa G., Das T., Zhang R., Chahlavi A., Tannenbaum C.S., et al. // Cancer Res. 2006. V. 66. P. 6816-6825.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

123. Birkle S., Zheng G., Gao L., Yu R.K., Aurby J. // Biochimie. 2003. V. 85. P. 455-463.

124. Tourkova I.L., Shurin G.V., Chatta G.S., Perez L., Finke J., Whiteside T.L., Ferrone S., Shurin M.R. // J. Immunol. 2005. V. 175. P. 3045-3052.

125. Yin J., Hashimoto A., Izawa M., Miyazaki K., Chen G.Y., Takematsu H., Kozutsumi Y., Suzuki A., Furuhata K., Cheng F.L., et al. // Cancer Res. 2006. V. 66. P. 2937-2945.

126. Bennaceur K., Popa I., Portoukalian J., Berthier-Vergnes O., Peuget-Navarro J. // Int. Immunol. 2006. V. 18. P. 879-886.

127. Shurin G.V., Shurin M.R., Bykovskaya S., Shogan J., Lotze M.T., Barksdale Jr., E.M. // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 363-369.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.