CC BY
37
УДК 539.19
МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ МОЛЕКУЛ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И ВИТАМИНА К3
Е.П. Казачинская, И.И. Баскин, П.А. Мамонов, В.Н. Матвеенко
(кафедра коллоидной химии; e-mail: kascad@yandex.ru)
Методом молекулярной динамики изучено взаимодействие молекулы р-циклодек-стрина (Р-ЦД) с различным числом молекул воды. Установлено, что при увеличении числа молекул воды вплоть до 205 включительно увеличиваются энергия взаимодействия между молекулой ЦД и молекулами воды, а также число водородных связей между ними. Установлено, что сольватную оболочку одной молекулы Р-ЦД составляют 205 молекул воды. Изучено взаимодействие двух молекул Р-ЦД, находящихся в различных начальных взаимных ориентациях между собой и с молекулой витамина К3.
Синтез супрамолекулярных струкзур, основанный на принципах молекулярного узнавания и молекулярной самосборки, осуществляется с помощью образования адцуктов за счет кооперации слабых связей (ван-дер-ваальсовых, водородных и гидрофобных). Один из наиболее важных принципов молекулярного узнавания состоит в образовании комплексов включения типа "гость—хозяин". В этом случае "хозяином" являются циклические структуры с внутренней полостью (краун-эфиры, циклодекстрины, калликсарены и т.д.), а "гостем" — молекула, которая входит в эту полость и удерживается там за счет межмолекулярных сил. Среди макроциклических комплексообразователей в настоящее время большой интерес представляют циклодекстрины (ЦД) [1-3].
Комплексообразование с ЦД позволяет проводить целенаправленную модификацию свойств молекулы "гостя". Так, применение маслорастворимых витаминов осложняется тем, что они не растворяются в воде и имеют крайне низкие показатели устойчивости к воздействию на них окружающей среды. Комплексообразование витаминов с ЦД позволяет устранить эти проблемы, поэтому фундаментальные исследования в данной области имеют большое теоретическое и прикладное значение [4].
В настоящей работе методом молекулярной динамики проведено теоретическое изучение взаимодействий молекулы а-ЦД с разным количеством молекул воды, а также промоделированы процесс диме-ризации молекул а-ЦД и реакция комплексообразо-вания а-ЦД с витамином К3.
Эксприментальная часть
Объекты исследования и методы исследования
В качестве метода исследования был выбран метод молекулярной динамики (для расчетов исполь-
зовали программный пакет "ОКОМЛСБ 3.1.2" [5]). Этот метод заключается в расчете молекулярно-ди-намических (ньютоновских) траекторий движения атомов макромолекулы в силовом поле эмпирического атом-атомного потенциала (т.е. моделируется детальная микроскопическая картина внутренней тепловой подвижности макромолекулы в субнано-секундных интервалах времен). Основу метода составляет численное решение классических уравнений Ньютона для системы взаимодействующих частиц (1):
mt-^ = F(r),
dp
i = 1,2,..., n,
(1)
где г1 — радиус-вектор /-го атома, т1 -масса /-го
атома, — суммарная сила, действующая на /-й атом со стороны остальных частиц.
На первом этапе в качестве объекта исследования рассматривали одну молекулу а-ЦД в окружении молекул воды. Количество последних менялось от 50 до 4000 с шагом в 50 молекул (от 50 до 1000) и с шагом 500 молекул в интервале от 1000 до 4000.
На втором этапе рассматривали две молекулы а-ЦД, но уже в окружении от 1085 до 1099 молекул воды. Шаг моделирования составлял 50 пс.
На последнем этапе компьютерного эксперимента в систему с двумя молекулами а-ЦД была включена молекула витамина К3.
Исходная геометрия для молекул а-ЦД и витамина К3 (менадиона) была взята из Кэмбриджской базы данных [6]. Согласно Кембриджской кристаллографической базе данных "длина" и "ширина" молекулы витамина К3 составляют 0,642 и 0,527 нм. Размер внутреннего диаметра молекулы а-ЦД составляет со стороны "хвоста" (узкого торца) 0,6 нм, а со стороны широкого торца ("головы") —
Рис. 1. Структурные формулы: а - р-циклодекстри-на; б — витамина К3; в - строение р-циклодекстрина
(сегменты конического полого цилиндра А,В.....Р,С
— звенья а-Б- глюкопиранозы); г — три возможных случая ориентации двух молекул циклодекстрина "голова-хвост", "голова-голова", "хвост-хвост" со ответственно
0,65 нм. Пространственные структуры а-ЦД и витамина К3 изображены на рис. 1 а, б.
Исследованы возможности образования димеров а-ЦД различного строения в окружении 1099, 1085 молекул воды. Перед проведением моделирования молекулы а-ЦД первоначально помещали на определенных расстояниях относительно друг друга. Проанализировано три варианта взаимной ориентации молекул ЦД: "голова—хвост", "хвост—хвост", "голова—голова". Молекулы а-ЦД располагались друг относительно друга на расстоянии 1,5; 1,52 и 1,57 нм соответственно. После моделирования было определено конечное расстояние между центрами масс молекул.
Молекула витамина К3 была помещена между двумя молекулами а-ЦД при различных взаимных ориентациях молекул а-ЦД: "голова—хвост", "хвост-хвост" и "голова-голова". При этом расстояние между центрами масс молекулы витамина К3 и молекул Р-ЦД составило 0,77-0,79 нм.
Обсуждение результатов
Исследование процесса сольватирования молекулы
а-ЦД
Согласно полученным данным, наибольшее изменение энергии взаимодействия в системе происходит при добавлении первых 50-100 молекул воды, после
чего постепенно устанавливается насыщение (рис. 2). Можно предположить, что на начальном этапе, т.е. когда в системе мало молекул воды, энергия возрастает в основном за счет образования водородных связей между молекулой а-ЦД и молекулами воды. Дальнейший более медленный рост энергии происходит преимущественно за счет дальнодействующих ди-поль-дипольных взаимодействий. При этом можно заметить (рис. 2, а), что выход на плато по величине энергии взаимодействия ЦД-вода достигается при наличии около 205 молекул воды в системе. Каждому из графиков, представленных на рис. 2, соответствует разное количество молекул воды в системе, когда перестает меняться либо число образующихся водородных связей, либо значение энергии взаимодействия молекулы ЦД с молекулами воды. Обработка графической зависимости числа водородных связей от числа молекул воды показала, что число водородных связей прекращает изменяться при наличии в системе 165 молекул воды. В случае растворения молекулы а-ЦД в воде образуются как водородные связи между молекулами воды и вторичными гидроксильными группами Р-ЦД, так и водородные связи между молекулами воды, входящими во вторую, третью и т.д. гидратные оболочки вокруг
Рис. 2. Зависимость: а - энергии взаимодействия; б - числа водородных связей от числа молекул воды в системе, содержащей одну молекулу р-ЦД в окружении молекул
воды
Т а б л и ц а 1
Начальные параметры и конечные результаты исследования систем, содержащих 50, 100, 190 и 226 молекул воды и одну молекулу Р-циклодекстрина
Число молекул воды 50 100 150 190 226
Размер ячейки, нм3 1,5x1,5x1,5 1,67x1,67x1,67 1,91x1,91x1,91 2,07x2,07x2,07 2,17x2,17x2,17
Время моделирования, пс 50 50 50 50 50
Шаг моделирования, пс 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Число водородных связей между молекулой ЦЦ и молекулами воды 10,3+0,2* 13,8+0,3 14,8+0,3 15,5+0,3 15,5+0,3
Средняя энергия взаимодействия, кЦж/моль -324+10 -500+10 -559+12 -607+11 -611+12
* Доверительный интервал с вероятностью 95%.
молекулы Р-ЦД. Вторичные гидроксильные группы располагаются с более широкого торца ЦД (рис. 1, в). В результате обработки данных, полученных в результате моделирования, нами рассчитано также число водородных связей а-ЦД-вода для систем с разным содержанием молекул воды (табл. 1).
Таким образом, анализируя экспериментальные данные, можно предположить, что для полной сольватации одной молекулы а-ЦД необходимо как минимум 205 молекул воды. В то же время, как было упомянуто выше, число водородных связей Р-ЦД-водя перестает меняться при добавлении в систему 165 молекул воды. Можно предположить, что дополнительные 40 молекул воды создают дополнительную энергию сольватации за счет дальнодейству-ющих диполь-дипольных взаимодействий, а также за счет того, что помимо образования водородных связей между гидроксильными группами молекулы ЦД с молекулами воды, молекулы воды образуют водородные связи друг с другом [7].
Изучение механизма димеризации молекул а-ЦД в зависимости от начальной ориентации
Известно три способа расположения молекул а-ЦД: "голова-голова", "голова-хвост", "хвост-хвост" (рис. 1, г). Эти способы различаются относительными расположениями двух торцов молекул а-ЦД относительно друг друга. Для каждого из них было проведено молекулярно-динамическое моделирование в окружении различного числа молекул воды (их число составило 1085 и 1099) в течение 5 нс с шагом 1 фс. На графиках, приведенных на рис. 3, а, пока-
заны фрагменты профилей энергий взаимодействия в трех системах. Отчетливо видно, что наиболее сильные взаимодействия проявляются для двух систем: "хвост-хвост" и "голова-хвост". Кривые изменения энергии взаимодействия между двумя молекулами Р-ЦД похожи для систем "хвост-хвост" и "голова-хвост", тогда как аналогичная кривая для системы "голова-голова" резко от них отличается и имеет более плавный вид. В последнем случае не происходит изменений во взаимной ориентации молекул Р-ЦД в процессе моделирования. В случае начальной ориентации "хвост-хвост" по прошествию 0,7 нс моделирования взаимная ориентация молекул Р-ЦД меняется, при этом происходит последовательное" переворачивание" обеих молекул. В результате начальное расположение "хвост-хвост" переходит в расположение "голова-голова" [8-10].
В случае начальной ориентации "голова-хвост" скачок энергии взаимодействия двух молекул Р-ЦД происходит в диапазоне 1,00-1,25 нс. Это можно объяснить тем, что, как и в предыдущем случае, первоначальная ориентация молекул Р-ЦД не сохраняется. На основании изучения полученных в результате моделирования траекторий можно сделать вывод, что молекулы ЦД по очереди "переворачиваются" относительно друг друга.
Нами проанализировано изменение в расстояниях между центрами масс молекул а-ЦД при димериза-ции в течение времени моделирования (рис. 3, б). В этом случае наиболее резкие изменения в расстояниях между центрами масс молекул Р-ЦД наблюдаются для начального расположения "голова-хвост"
Рис. 3. Зависимость от времени моделирования: а — энергии взаимодействия между двумя молекулами р-циклодекстрина; б — расстояния между р-циклодек-стринами при трех возможных способах ориентации: 1 — "хвост-хвост", 2 — "голова-хвост", 3 — "голова-голова"
и "голова—голова" (табл. 2). При анализе образования водородных связей было рассчитано среднее число водородных связей между двумя молекулами ЦД и воды.
В табл. 2 приведены начальные параметры моделирования: размер кубической ячейки, число молекул воды, время моделирования. Показаны также параметры, полученные в результате моделирования: число водородных связей, образующихся при моделировании системы, конечные расстояния между молекулами а-ЦД, а также средняя энергия взаимодействия между двумя молекулами а-ЦД. Видно, что максимальное число водородных связей между молекулами а-ЦД и водой реализовано в случае начального расположения "голова—хвост". На основании проведенных исследований можно предположить, что возможно образование димеров вида "голова—хвост" и "голова—голова".
Исследование процессов комплексообразования в системе, состоящей из двух молекул а-ЦД и молекулы витамина К3
Для рассмотрения процесса взаимодействия двух молекул а-ЦД с молекулой витамина К3, как и в предыдущем случае, проводилось молекулярно-дина-мическое моделирование с варьированием начального расположения молекул а-ЦД относительно друг друга, при этом между молекулами а-ЦД помещали
Т а б л и ц а 2
Начальные параметры и конечные результаты исследования систем, содержащих две молекулы р-циклодекстрина при трех способах их расположения друг относительно друга в окружении 1099, 1085 и 1099 молекул воды
Начальная ориентация молекул в-ЦД "Хвост-Хвост" "Голова-Голова" "Голова-Хвост"
Размер ячейки, нм3 3,3x3,3x3,3 3,25x3,25x3,25 3,3x3,3x3,3
Число молекул воды в системе 1099 1085 1099
Время моделирования системы, нс 5 5 7
Конечное расстояние между в-ЦД, нм {670А±\;2)х\0-3 (640,0±12)х10-3
Среднее число водородных связей между молекулами в-ЦД 22,0+0,3 21,8+0,3 22,3+0,2
Среднее расстояние между двумя в-ЦД, нм (683,0±1,2)х10-3 (690,1±12)х10-3 (649,4±4)x10-3
Средняя энергия взаимодействия между двумя молекулами в-ЦД, кДж/моль -306+1 -335+2 -270+1
* Доверительный интервал с вероятностью 95%.
циклических молекул сильно деформируется, что не наблюдается в случае начального расположения молекул а-ЦД по типу "хвост-хвост".
Рассмотрим последний, наиболее интересный случай, когда молекулы а-ЦД ориентированы по типу "голова-голова". В этой ситуации молекулы а-ЦД в меньшей степени сближаются между собой, поскольку они с двух сторон как бы "ловят" молекулу витамина К3 (рис. 5, в).
Проанализируем причины образования комплекса такого строения в данном случае. Как известно, молекула витамина К3 и внутренняя полость молекулы а-ЦД гидрофобны. Поэтому возможно образование комплекса включения, в котором молекула жирорастворимого витамина встраивается во внутреннюю полость молекулы а-ЦД. Почему же наиболее сильные взаимодействия происходят именно в системе с начальной ориентацией "голова-голова"? Можно предположить, что здесь играет роль стери-ческий фактор, и это объясняется соотношением размеров молекул Р-ЦД и витамина К3. В результате этого возможно проникновение витамина К3 только со стороны широкого торца - "головы", что и наблюдалось в процессе компьютерного эксперимента [9].
Рис. 4. Зависимость от времени моделирования: а -энергии взаимодействия между двумя молекулами Р-циклодекстринов и витамином К3; б - расстояния между двумя молекулами Р-циклодекстринов и витамином К3 при трех возможных способах ориентации: 1 - "хвост-хвост", 2 - "голова-хвост", 3 -"голова-голова"
молекулу витамина К3. Все основные начальные параметры и результаты моделирования представлены в табл. 3. Как видно, наиболее сильное взаимодействие между двумя молекулами а-ЦД и молекулой витамина К3 происходит в той из систем, где изначально две молекулы ЦД были расположены в ориентации "голова-голова". Из табл. 3 также видно, что в случае начального положения по типу "хвост-хвост" происходит наиболее тесное сближение двух молекул а-ЦД (рис. 4). Вследствие этого образуется ассоциат, в котором тесно сближены искаженные в результате моделирования циклические молекулы с частичным встраиванием витамина К3 в полость молекулы а-ЦД, что показано на рис. 5, а. В случае начального расположения по типу "голова-хвост" (рис. 5, б) происходит менее сильное сближение молекул а-ЦД между собой. Молекула витамина К3 расположена на расстоянии 0,3 нм от одной из молекул а-ЦД. В этом случае одна из
Рис. 5. а - Ассоциат, полученный в результате моделирования в течение 5 нс двух молекул Р-ЦД (начальная ориентация "хвост-хвост") и молекулы витамина К3; б - ассоциат, полученный в результате моделирования в течение 5 нс двух молекул Р-ЦД (начальная ориентация "голова-хвост") и молекулы витамина К3; в - комплекс, полученный в результате моделирования в течение 5 нс двух молекул Р-ЦД (начальная ориентация "голова-голова") и молекулы витамина К3 (для наглядности молекулы воды не изображены)
Т а б л и ц а 1
Начальные параметры и конечные результаты исследования систем, содержащих две молекулы Р-циклодекстрина и одну молекулу К3 между ними, при трех способах расположения молекул Р-циклодекстрина относительно друг друга в окружении 1080, 1082, и 1083 молекул воды
Расположение двух молекул Р-ЦЦ относительно друг друга "Хвост-Хвост" "Голова-Хвост" "Голова-Голова"
Число молекул воды 1080 1082 1083
Размер ячейки, нм2 3,4x3,4x3,4 3,4x3,4x3,4 3,4x3,4x3,4
Время моделирования, нс 5 5 5
Шаг моделирования, пс 5 5 5
Конечное расстояние между центрами масс молекул Р-ЦЦ, нм (191,6±1)x10-3 (311,9±5)x10-3 (475,3±8)x10-3
Среднее расстояние между центрами масс молекул, нм (244,4±\)х10-ъ (338,0±5)x10-3 (589,7±4)x10-3
Средняя энергия взаимодействия между двумя молекулами Р-ЦЦ и К3, кДж/ моль -138,0±2 -128,0±1 -98±2
Среднее число водородных связей между двумя молекулами Р-ЦЦ и молекулами воды в присутствии витамина К3 24,6±0,3 23,8±0,3 22,5±0,3
* Доверительный интервал с вероятностью 95%.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Szejtli J. // Cyclodextrins and their Inclusion Complexes.
Budapest, 1982.
2. Szejtli J., Szente L, Kulosar G, Kernoczy L.Z. // Cosmet.
Toiletries. 1986. 101. N 10. Р. 74.
3. Hedges A.R. // Chem. Rev. 1998. 98. P. 2035.
4. Lei Liu, Quing-Xiang Guo. // J. Incl. Phenom. Macrocic.
Chem. 2002. 42. P. 1.
5. ftp://ftp.gromacs.org/pub/manual/3.2/manual-3.2.pdf.
6. http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/csd/
7. Katrin Braesicke. Effiziente Computersimulationen zur
Structur und Dynamik von beta-Cyclodextrinen und Wasser im Kristallverbund. Berlin,1999.
8. Bonnet P., Jaime C, Morin-Allory L. // J. Org. Chem. 2002.
67. P. 8602.
9. Bonnet P., Jaime C, Morin-Allory L. // J. Org. Chem. 2001.
66. P. 689.
10. Avakyan V.G., Nazarov V.B., Alfimov M.V., Bagatur'yants A.A., Voronezheva N.I. Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2001. 50. № 2. P. 206.
Поступила в редакцию 09.12.04
MOLECULAR SIMULATION OF P-CYCLODEXTRIN COMPLEXATION WITH VITAMIN K3
E.P. Kazachinskaya, I.I. Baskin, P.A. Mamonov, V.N. Matveenko
(Division of Colloid Chemistry)
Interaction between a p-cyclodextrin molecule and various number of water molecules was studied using molecular dynamics. It was found that both the interaction energy between the p-cyclodextrin molecule and water and the number of hydrogen bonds between them increase with the increase of water molecule up to 205 inclusively. So, P-cyclodextrin's solvation sphere consists of at least 205 water molecules .Complexaton of two P-cyclodextrin molecules taken in different mutual orientation (" head to tail", "tail to tail", "head to head") with the molecule vitamin K3, placed between them was also studied.
