CC BY
19Russian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology — 2019; 59 (7)
Original article
DOI: http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-395-399 УДК [575.113.1+577.2 : 331.438-057]: 005 © Коллектив авторов, 2019
Андрущенко Т.А.1, Гончаров С.В.2, Досенко В.Е.2, Ищейкин К.Е.3
Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов репарации двунитевых разрывов ДНК и репарации «несоответствий» ДНК у работников вредных и опасных отраслей промышленности
'Государственное Учреждение «Институт медицины труда имени Ю.И. Кундиева Национальной академии медицинских наук Украины», ул. Саксаганского, 75, г. Киев, Украина, 01033;
2Институт физиологии имени А.А. Богомольца Национальной академии наук Украины, ул. Богомольца, 4, г. Киев, Украина, 01024;
3ВГУЗ Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», ул. Шевченко, 22, г. Полтава. Украина, 36011
Введение. Представлены результаты исследования полиморфизмов генов репарации двунитевых разрывов ДНК: XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677), репарации «несоответствий» ДНК — MLH1 (rs1799977) у шахтеров и работников асбестоцементных заводов с профессионально обусловленной бронхолегочной патологией. Цель исследования — изучить распределение частот генотипов генов репарации ДНК: XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MLH1 (rs1799977) у работников вредных и опасных отраслей промышленности для выявления маркеров повышенного риска развития бронхолегочной патологии.
Материалы и методы. У 90 человек с бронхолегочной патологией и 124 респондентов, которые работали в тех же условиях труда, но в анамнезе не имели заболеваний дыхательной системы, методом полимеразной цепной реакции в реальном времени изучен полиморфизм генов репарации ДНК: XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MLH1 (rs1799977).
Результаты. Установлено, что генотипы АТМхТ/Т и MLH1xA/G ассоциированы с риском развития бронхо-легочной патологии. Также установлены генотипы, которые способствуют резистентности к развитию патологии дыхательной системы: АТМхА/А, АТМх А/Т и MLH1хА/А.
Заключение. Установлены генотипы, ассоциированные с риском развития бронхолегочной патологии: АТМхТ/Т (р<0,01, f=6,61; OR =2,48; 95%CI: 1,16-5,31) и MLH^/G (р<0,002, х2=9,00; OR=2,32; 95%CI: 1,29-4,21). Также определены генотипы, способствующие резистентности к развитию заболеваний дыхательной системы: АТМхА/А (OR=0,83; 95%CI: 0,45-1,54), АТМхА/Т(OR=0,67; 95%CI: 0,38-1,21) и MLH1x А/А (р<0,003,х2=&>73; OR=0,43; 95%CI: 0,24-0,79).
Ключевые слова: SNP; XRCC7; АТМ; MLH1; бронхолегочная патология
Для цитирования: Андрущенко Т.А., Гончаров С.В., Досенко В.Е., Ищейкин К.Е. Молекулярно-генетиче-ский анализ полиморфизма генов репарации двунитевых разрывов ДНК и репарации «несоответствий» ДНК у работников вредных и опасных отраслей промышленности. Мед. труда и пром. экол. 2019; 59 (7). http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-395-399
Для корреспонденции: Досенко Виктор Евгеньевич, проф., зав. отделом общей и молекулярной патофизиологии Института физиологии имени А.А. Богомольца, д-рмед. наук. E-mail: dosenko@biph.kiev.ua Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Tatyana A. Andrushchenko1, Sergey V. Goncharov 2, Viktor Е. Dosenko 2, Konstantin E. Ischeikin3
Molecular genetic analysis of the polymorphism of repair genes of double-strand breaks DNA strand breaKs and repair «inconsistencies» DNA in workers of hazardous industries
1Kundiiev Institute of Occupational Health of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, 75, Saksaganskogo str., Kyiv, Ukraine; 01033;
2Bogomolets Institute of Physiology of the National Academy of Sciences of Ukraine, 4, Bogomoltsa str., Kyiv, Ukraine, 01024; 3Ukrainian Medical Dental Academy, 22, Shevchenko str., Poltava, Ukraine, 36011
Introduction. Presents results of a study of polymorphisms of repair genes of double-strand breaks DNA breaks: XRCC7 (rs7003908), ATM (rs664677), repair «inconsistencies» DNA MLH1 (rs1799977) in miners and workers of asbestos factories professionally due to broncho-pulmonary pathology.
The aim of the study was to research the frequency distribution of genotypes of DNA repair genes: XRCC7 (rs7003908), ATM (rs664677) and MLH1 (rs1799977) in workers of harmful and dangerous industries to identify markers of increased risk of bronchopulmonary pathology.
Materials and methods. In 90 people with bronchopulmonary pathology and 124 respondents who worked in the same working conditions but had no history of diseases of the respiratory system, polymerase chain reaction in real time studied the polymorphism of DNA repair genes: XRCC7 (rs7003908), ATM (rs664677) and MLH1 (rs1799977). Results. It was found that the genotypes ATMxT/T and MLH1xA/G are associated with the risk of bronchopulmonary pathology. Genotypes that contribute to resistance to the development of respiratory system pathology were also established: ATMxA/A, ATMx A/T and MLH1xA/A.
Медицина труда и промышленная экология — 2G19; 59 (7)
Оригинальная статья
Conclusion. Genotypes associated with the risk of bronchopulmonary pathology were established: ATMxT/T (р<0.01, x2=6.61; OR=2.48; 95%CI: 1.16-5.31) and MLH1xA/G (p<0.002, x2=9.00; OR=2.32; 95%CI: 1.29-4.21). Also determined the genotypes that contribute to resistance to the development of diseases of the respiratory system: ATMxa/A (OR=0,83; 95%CI: 0,45-1,54), ATMxA/T (OR=0,67; 95% CI: 0,38-1,21) and MLH1x a/A (р<0,003, %2=8,73; OR=0,43; 95% CI: 0,24-0,79). Key words: SNP; XRCC7; ATM; MLH1; bronchopulmonary pathology
For citation: Andrushchenko T.A., Goncharov S.V., Dosenko V.E., Ischeikin K.E. Molecular genetic analysis of the polymorphism of repair genes of double-strand breaks DNA strand breaks and repair «inconsistencies» DNA in workers of hazardous industries. Med. truda iprom. ekol. 2019; 59 (7). http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-395-399 For correspondence: Victor E. Dosenko, prof., Head of Department of General and molecular pathophysiology of Bogomolets Institute of Physiology, Dr. of Sci. (Med.). E-mail: dosenko@biph.kiev.ua Funding. The study had no funding.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Введение. К настоящему времени в мировой литературе собрано много данных об однонуклеотидных генных полиморфизмах (от англ. SNP — single nucleotide polymorphism) генов репарации ДНК, которые связывают с факторами риска целого ряда онкопатологий различных типов и локализаций. Важная роль в процессе восстановления структуры ДНК от повреждений при действии различных внутренних и внешних факторов принадлежит генам репарации системы двунитевых разрывов ДНК (от англ. DSBR — Double — strand break repair) [1]. Среди известных генетических факторов гены негомологического соединения концов ДНК (от англ. NHEJ — Nonhomologous end joining) являются признанными онко-маркерами, они играют важную роль в восстановлении двунитевых разрывов ДНК при действии экзогенных факторов [2].
Ген XRCC7, еще известный под названием PRKDC (от англ. Protein kinase, DNA-activated, catalytic polypeptide), находится на 8-й хромосоме (8q1l), состоит из 85 экзонов и 86 интронов и является важным ДНК-регенератором, который принимает участие в NHEJ [3]. Данный ген кодирует белок PRKDC, содержащий 4128 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 469 089. Функционально он принадлежит к трансфе-разкиназам серин-треониновых протеинкиназ. Белок PRKDC представляет собой большую каталитическую субъединицу комплекса ДНК-ПК (DNA-PKcs), которая образует активную протеинкиназу с гетеродимером Ku и инициирует восстановление ДНК путем NHEJ [2,3]. На сегодня в гене XRCC7 известны более 100 SNP, некоторые из них имеют корреляции со злокачественными опухолями [2,4-6].
Ген мутации атаксии-телеангиэктазии (АТМ) картирован в 1994 г. и клонирован в 1995 г., в нем описано 88 SNP с неизвестными клиническими значениями [7,8]. Для людей с мутациями в АТМ характерны чувствительность к излучению, множественные пороки развития и склонность к онкологическим заболеваниям. Все мутации этого гена равномерно распределены по его длине без заметных «горячих точек» [9,10]. Ген ATM кодирует ДНК-зависимую протеинкиназу, которая находится преимущественно в ядре и участвует в проведении митоген-ного сигнала, мейотической рекомбинации и регуляции клеточного цикла.
Особенное место среди клеточных систем занимает репарация «несоответствий» ДНК (от англ. MMR — mismatch repair). Благодаря системе MMR возможно сохранить генетическую информацию при попадении организмов в условия, при которых резко повышается частота мутаций [11]. В результате ошибок «несоответствий» при действии ДНК-полимеразы, а также при рекомбинации у вновь синтезированных нитях ДНК появляются некомпли-
ментарные остатки нуклеозидов: вместо канонических пар G-C и А-Т в ДНК появляются пары G-G, А-А, А-С, G-T, которые локально искривляют двойную спираль макромолекулы [12].
Начиная с 1993 г. изучались гены, расположенные на 2 и 3-й хромосомах, ассоциированные с синдромом Линча (наследственный рак толстой кишки — РТК) и злокачественными опухолями других локализаций. В результате было определено, что причиной возникновения РТК является герминальная мутация генов MMR — MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1, PMS2 [13]. Из-за ошибок репликации и потери комплементарности нитей ДНК происходят замены оснований, инсерции, делеции и образуются петли, распознаваемые белками MSH2/MSH6, MSH2/ MSH3. Данные белковые комплексы направляются к местам с нарушенной структурой ДНК, где, в свою очередь, другие белки MLHl/PMS2, MLHl/MLH3 привлекают экзо- и эндонуклеазы в процесс вырезания аномального фрагмента ДНК, а факторы репликации — PCNA, ДНК-полимеразы — восстанавливают нормальную структуру ДНК [13]. В международной базе данных зарегистрированы 126 SNP генов MLH1 и MSH2, большинство из которых находятся на интронной поверхности гена [14]. Ген MLH1 (от англ. mutL (E. coli) homolog 1), локализированный на 3 хромосоме, представлен 19 экзонами и 757 кодонами и является геном-супрессором группы генов «общего контроля» [13]. MLH1 кодирует соответственный белок, который состоит из 756 аминокислот и регулирует замену неправильно спаренных оснований ДНК, инактивируется метиллированием [15].
Актуален поиск генетических маркеров развития многих мультифакторных заболеваний и повышенной чувствительности к определенным неблагоприятным факторам. В структуре вредных и опасных профессиональных факторов, обусловливающих развитие бронхолегочной патологии (БЛП), есть те, что могут приводить к нарушениям в системах DSBR и MMR: пыль фиброгенного действия, химические вещества, физические факторы — это, в свою очередь может индуцировать мутагенез у работников определенных профессиональных групп. Таким образом, учитывая патогенетическую составляющую повреждений ДНК в развитии БЛП, поиск маркеров индивидуальной предрасположенности к патологии дыхательной системы среди SNP DSBR и MMR представляется актуальным.
Цель исследования — изучить распределение частот генотипов генов DSBR: XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MMR: MLH1 (rs1799977) у работников вредных и опасных отраслей промышленности для выявления маркеров повышенного риска развития БЛП.
Материалы и методы. В исследование вошли две категории работников вредных и опасных отраслей промышленности Украины (п=214). Первая катего-
рия — это работники асбестоцементных заводов (АЦЗ) (n=94), их возраст составлял 42,9±5,1 года, стаж во вредных условиях труда — 15,8±3,7 года. Второй категорией респондентов стали шахтеры угольных шахт (n=120), возраст шахтеров составлял 52,5±5,2 года, подземный стаж 22,1±4,3 года. Для сравнительного анализа были сформированы две группы: исследования и контроля. Группу исследования составили работники АЦЗ и шахтеры с БЛП (хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмокониоз). Верификация БЛП происходила на основании результатов исследования функции внешнего дыхания и диффузионной способности альвеоло-капиллярной мембраны (DLCo от англ. diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) во время обследования пациентов в клинике профессиональных заболеваний ГУ «Институт медицины труда имени Ю.И. Кундиева НАМН». Оценка результатов исследования проведена по общепринятым показателям вышеуказанных методов. В контрольную группу вошли работники АЦЗ и шахтеры, у которых в анамнезе не было патологии дыхательной системы, но со стажем и условиями труда, сопоставимыми с данными респондентов группы исследования.
Материалом для исследования служила венозная кровь, которую забирали в стерильных условиях в моноветы объемом 2,7 мл с антикоагулянтом (калиевой солью этиленди-аминтетрауксусной кислоты) 11,7 ммоль/л («Sarstedt», Германия). Создан унифицированный банк генетического материала людей, которые имели контакт с генотоксически-ми агентами (пыль фиброгенного действия, химические вещества и физические факторы) для оценки отдаленных по-
Original article
следствий влияния техногенных факторов с применением современных молекулярно-генетических технологий. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием наборов «NeoPrep100DNA», «NEOGENE», Украина. При помощи 7500 Fast Real-time PCR System («Applied Biosystems», США) и TaqMan SNP определялись генотипы генов АТМ (rs664677), XRCC7 (rs7003908), MLH1 (rs1799977), затем проводился анализ дискриминации аллелей (рисунок).
Полученные результаты статистически обработаны при использовании программ Orion 7.0, Statistica 10, Excel 2000. При этом вероятность отличий определялась по х2 — критерию, значение р<0,05 считалось достоверным.
Результаты и обсуждение. Для изучения ассоциаци генотипов генов XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MLH1 (rs1799977) с риском развития БЛП были определены их частоты. Следует отметить, что полученные значения частот генотипов были близки к популяционным частотам европейской популяции (табл. 1).
Частота аллельных вариантов гена XRCC7 (rs7003908) была следующей: в группе контроля С/С — 44,8%; С/T — 40,8%, T/T — 14,4%; соответственно в группе исследования доминантные гомозиготы С/С — 46,7%, гетерози-готы С/T — 42,2%, минорные гомозиготы T/T — 11,1% (р<0,7) (табл. 2). Полученные результаты показывают, что распределение частот генотипов гена XRCC7 (rs7003908) существенно не отличалось в контрольной группе и в группе работников с БЛП.
При исследовании частот генотипов гена АТМ (rs664677) установлено, что в группе контроля доминантные гомозиготы А/А составляли 32,5%; гетерози-
Allelic Discrimination Plot
Allele 1
- Legend-
Allele 1 / Allele 1 Allele 2 / Allele 2
Allele 1 / Allele 2 X Undetermined
Рис. 1. Результаты дискриминации аллелей гена АТМ (rs664677) с применением Real-time PCR у работников контрольно! групп (а) и у работников с бронхолегочной патологией (б).
Примечание: I — гомозиготы A/A, II — гетерозиготы A/T, III — гомозиготы T/T, VI — проба, которая не содержала ДНК.
•
I
» -
i
ijT
« j'
TT
V
II т
■ •• 4 »1 •
1 t-MÍ "I ! I i-
Allele 1
- Legend-
Fig. 1. The results of discrimination of alleles of the gene ATM (rs664677) using Real-time PCR workers of control group (a) and workers with broncho-pulmonary pathology (b).
Note: I — homozygotes A/A, II — heterozygotes A/T, III — homozygotes T/T, VI — sample that did not contain DNA.
Медицина труда и промышленная экология — 2019; 59 (7)
Оригинальная статья
Таблица 1 / Table 1
Частотное (%) распределение генотипов генов XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MLH1 (rs1799977) в европейской популяции
Frequency (%) distribution of xrcc7 (rs7003908), ATM (rs664677) and MLH1 (rs1799977) gene genotypes in European population
Полиморфизм Доминантные гомозиготы,% Гетерозиготы,% Минорные гомозиготы,% Ссылка
XRCC7 (rs7003908) С/С — до 33 C/T — до 50 T/T- до 17 5, 14
АТМ (rs664677) A/A — 30-35 A/T — до 50 T/T — до 13 5, 14
MLH1 (rs1799977) A/A — 45- 55 A/G — 35-45 G/G — до 10 1, 4
Таблица 2 / Table 2
Частотное (%) распределение генотипов генов XRCC7 (rs7003908), АТМ (rs664677) и MLH1 (rs1799977) в популяции работников вредных и опасных отраслей промышленности
Frequency (%) distribution of xrcc7 (rs7003908), ATM (rs664677) and MLH1 (rs1799977) gene genotypes in the population of hazardous and hazardous industries workers
Группа Частота генотипов,% р, х2
n % n % n %
XRCC7 (rs7003908)
СС СТ ТТ
Контроль 56 44,8 51 40,8 18 14,4
Исследование 42 46,7 38 42,2 10 11,1 р<0,7
р, х2 р<0,7 р<0,8 р<0,4
OR, 95% CI 1,08 (0,60-1,93) 1,06 (0,59-1,91) 0,74 (0,30-1,81)
АТМ (rs664677)
АА АТ ТТ
Контроль 44 35,2 65 52,0 16 12,8
Исследование 28 31,1 38 42,2 24 26,7 р<0,03
^ х2 р<0,5 р<0,1 р<0,01; f=6,61
OR, 95% CI 0,83 (0,45-1,54) 0,67 (0,38-1,21) 2,48 (1,16-5,31)
MLH1 (rs1799977)
АА AG GG
Контроль 70 56,0 45 36,0 10 8,0
Исследование 32 35,6 51 56,7 7 7,7 р<0,008
^ х2 р<0,003; %2=8,73 р<0,002; %2=9,0 р<0,9
OR, 95% CI 0,43 (0,24-0,79) 2,32 (1,29-4,21) 0,97 (0,32-2,91)
готы А/T — 52%, минорные гомозиготы T/T — 12,8% и соответственно в группе исследования: доминантные гомозиготы А/А — 31,1%, гетерозиготы А/T — 42,2%, минорные гомозиготы T/T — 26,7% (р<0,03), (табл. 2). Полученные результаты указывают на то, что распределение частот генотипов гена АТМ (rs664677) существенно отличалось частотами минорных гомозигот в группах исследования.
При изучении частот аллельных вариантов гена MLH1 (rs1799977) установлено, что в группе контроля доминантные гомозиготы А/А составили 56,0%; гетерозиготы А/G — 36,0%, минорные гомозиготы G/G — 8,0%; соответственно в группе исследования MLH1xA/A — 35,6%, MLH1xA/G — 56,7%, MLH1xG/G — 7,7% (p<0,008). Анализ распределения частот генотипов гена MLH1 (rs1799977) в популяции шахтеров и работников АЦЗ представлен в табл. 2.
При помощи метода OR, были установлены генотипы, ассоциированные с риском развития БЛП: минорные гомозиготы АТМхТ/Т — 2,48 (1,16-5,31); гетерозиготы MLH1xА/G — 2,32; (1,29-4,21). Также установлены генотипы, которые способствуют резистентности к развитию патологии дыхательной системы: доминантные
гомозиготы АТМхА/А — 0,83 (0,45-1,54); гетерозиготы АТМх А/Т — 0,67 (0,38-1,21) и доминантные гомозиготы ИЬШхА/А — 0,43 (0,24-0,79).
При вычислении результатов методом ^ было установлено, что минорные гомозиготы АТМ*Т/Т (р<0,01, Х2=6,61) и гетерозиготы МШ1хА^ (р<0,002, Х*=9,00) статистически достоверно чаще встречаются в группе исследования по сравнению с группой контроля, что указывает на ассоциацию дынных генотипов с риском развития БЛП, а также установлено статистически достоверное различие частот доминантных гомозигот МЬН1х А/А (р<0,003, ^2=8,73), которые чаще представлены в группе контроля, что указывает на корреляцию с резистентностью к развитию БЛП.
Заключение. Установлены генотипы, ассоциированные с риском развития бронхолегочной патологии: АТМхТ/Т (р<0,01, £=6,61; ОЯ=2,48; 95%С1: 1,16-5,31) и МЬШхА^ (р<0,002, х2=9,00; ОЯ=2,32; 95%С1: 1,294,21). Также определены генотипы, способствующие резистентности к развитию заболеваний дыхательной системы: АТМхА/А (ОЯ=0,83; 95%С1: 0,45-1,54), АТМхА/Т (ОЯ=0,67; 95%С1: 0,38-1,21) и МШ1х А/А (р<0,003, у2=8,73; ОЯ=0,43; 95%С1: 0,24-0,79).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Shin A., Lee KM., Ahn B. et al. Genotype-phenotype relationship between DNA repair gene genetic polymorphisms and DNA repair capacity. Asian Pac J Cancer. 2008; 9: 501-5.
2. Xiao M., Shen Y., Chen L. et al. The rs7003908 (T>G) po-lymprphism in the XRCC7 gene and the risk of cancers. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(6): 3577-82.
3. Rahimi M., Fayaz S., Fard-Esfahani A., et al. The role of Ille 3434Thr XRCC7 gene polymorphism in Differentiated Thyroid Cancer risk in a Iranian population. Iran. Biomed. J. 2012; 16(4): 218-22.
4. Hsieh YH., Chang WS., Tsai CW. et al. DNA double-strand break repair gene XRCC7 genotypes were associated with hepato-cellular carcinoma risk in Taiwanese males and alcohol drinkers. Tumour Biol. 2015; 36(6): 4101-6.
5. Nasiri M., Saadat I., Omidvari S. et al. Genetic variation in DNA repair gene XRCC7 (G6721T) and susceptibility to breast cancer. Gene. 2012; 505 (1): 195-7.
6. Wang C., Huang X-Y., Yao J-G. et al. XRCC7 rs7003908 polymorphism and Helicobacter pylori Infection — Related Gastric Antrum Adenocarcinoma. Int.J. Genomics. 2013; (11): 1246-52. 6
7. McConville CM, Byrd PJ, Ambrose HJ et al. Genetic and physical mapping of the ataxia-telangiectasia locus on chromosome Ilq22-q23. Int J Radiat Biol. 1994; 66 (5): 45-56.
8. Savitsky K, Platzer M, Uziel T. et al. Ataxia-telangiectasia: structural diversity of untranslated sequences suggests complex post-transcriptional regulation of ATM gene expression. Nucleic Acids Res. 1997; 25(9): 1678-84.
9. Lo YL., Hsiao CF., Jou YS., et al. ATM polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers. Lung Cancer. 2010; 69 (2): 148-54.
10. Tretyak B., Makukh H., Kitsera N. et al. The molecular genetic analysis of common ATM gene mutations among patients with Ataxia-telagiectasia suspection. Factors of experimental evolution of organisms. 2015; 16: 251-5.
11. Vilenchik MM., Alfred G. Knudson, J. Inverse radiation dose-rate effects on somatic and germ-line mutations and DNA damage rates. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97 (10): 5381-6.
12. Kuschel B, Auranen A, McBride S et al. Variants in doublestrand break repair genes and breast cancer susceptibility. Hum Mol Genet. 2002; 11: 1399-440.
13. Lanza G, Gafa R, Maestri I et al. Immunohistochemical pattern of MLH1/MSH2 expression is related to clinical and pathological features in colorectal adenocarcinomas with microsatellite instability. Mol Pathol. 2002; 15(7): 741-9.
14. Suter CM, Martin DL, Ward RL Germline epimutation of MLH1 in individuals with multiple cancers. Nat Genet. 2004; 36: 497-501.
15. Herman JG. Hypermethylation of tumor suppressor genes in cancer. Sem Cancer Biol. 1999; 9: 359-67.
Original article
REFERENCES
1. Shin A., Lee KM., Ahn B. et al. Genotype-phenotype relationship between DNA repair gene genetic polymorphisms and DNA repair capacity. Asian Pac J Cancer. 2008; 9: 501-5.
2. Xiao M., Shen Y., Chen L. et al. The rs7003908 (T>G) po-lymprphism in the XRCC7 gene and the risk of cancers. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(6): 3577-82.
3. Rahimi M., Fayaz S., Fard-Esfahani A., et al. The role of Ille 3434Thr XRCC7 gene polymorphism in Differentiated Thyroid Cancer risk in a Iranian population. Iran. Biomed. J. 2012; 16(4): 218-22.
4. Hsieh YH., Chang WS., Tsai CW. et al. DNA double-strand break repair gene XRCC7 genotypes were associated with hepato-cellular carcinoma risk in Taiwanese males and alcohol drinkers. Tumour Biol. 2015; 36(6): 4101-6.
5. Nasiri M., Saadat I., Omidvari S. et al. Genetic variation in DNA repair gene XRCC7 (G6721T) and susceptibility to breast cancer. Gene. 2012; 505 (1): 195-7.
6. Wang C., Huang X-Y., Yao J-G. et al. XRCC7 rs7003908 polymorphism and Helicobacter pylori Infection — Related Gastric Antrum Adenocarcinoma. Int. J. Genomics. 2013; (11): 1246-52. 6
7. McConville CM, Byrd PJ, Ambrose HJ et al. Genetic and physical mapping of the ataxia-telangiectasia locus on chromosome Ilq22-q23. Int J Radiat Biol. 1994; 66 (5): 45-56.
8. Savitsky K, Platzer M, Uziel T. et al. Ataxia-telangiectasia: structural diversity of untranslated sequences suggests complex post-transcriptional regulation of ATM gene expression. Nucleic Acids Res. 1997; 25(9): 1678-84.
9. Lo YL., Hsiao CF., Jou YS., et al. ATM polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers. Lung Cancer. 2010; 69 (2): 148-54.
10. Tretyak B., Makukh H., Kitsera N. et al. The molecular genetic analysis of common ATM gene mutations among patients with Ataxia-telagiectasia suspection. Factors of experimental evolution of organisms. 2015; 16: 251-5.
11. Vilenchik MM., Alfred G. Knudson, J. Inverse radiation dose-rate effects on somatic and germ-line mutations and DNA damage rates. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97 (10): 5381-6.
12. Kuschel B, Auranen A, McBride S et al. Variants in doublestrand break repair genes and breast cancer susceptibility. Hum Mol Genet. 2002; 11: 1399-440.
13. Lanza G, Gafa R, Maestri I et al. Immunohistochemical pattern of MLH1/MSH2 expression is related to clinical and pathological features in colorectal adenocarcinomas with microsatellite instability. Mol Pathol. 2002; 15(7): 741-9.
14. Suter CM, Martin DL, Ward RL Germline epimutation ofMLH1 in individuals with multiple cancers. Nat Genet. 2004; 36: 497-501.
15. Herman JG. Hypermethylation of tumor suppressor genes in cancer. Sem Cancer Biol. 1999; 9: 359-67.
Дата поступления / Received: 10.08.2018 Дата принятия к печати / Accepted: 05.03.2019 Дата публикации / Published: 24.07.2019
