CC BY
21
УДК 612.6.05
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ И СТРУКТУРА СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ В СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ
М.Ю. Румянцева, Ю.В. Конев1
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, ГКБ № 60, Москва
У лиц старшей возрастной группы повышается с возрастом частота варианта 677Т гена MTHFR и GP1BA (C), что может играть роль фактора риска таких сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт и вносит вклад в рост заболеваемости этой патологией с увеличением возраста. Снижение частоты аллелей риска сосудистой патологии полиморфизмов GP1BA (^ и F5(^ в выборке старшей возрастной группы в нашем исследовании может объясняться тем, что лица, имеющие данные аллели, не доживают до этого возраста. Данные заболевания являются основной причиной смертности населения во многих странах, в том числе и в России. Не получено данных, подтверждающих ранее имевшийся факт о росте аллеля F2 с возрастом, который играет важную роль в активации свертывающей системы и риске инфаркта миокарда и мозгового инсульта, что требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, риск сосудистых заболеваний, пожилой возраст
Kew words: genetic polymorphism, cardiovascular risk, aged
В большинстве цивилизованных стран мира улучшается качество жизни людей старшего поколения, уменьшается смертность и, как следствие, увеличивается продолжительность жизни. Возрастает число людей, доживших до 90 лет и старше. Проблема дальнейшего продления жизни и медицинские аспекты стареющего организма в последние годы привлекают все большее внимание ученых.
Взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды определяется функци-
1 Конев Юрий Владимирович, д-р мед. наук, профессор. МГМСУ. E-mail: [email protected].
онирование организма, причем на генетические факторы приходится до 40% влияния на здоровье. В патогенезе основных болезней сердечнососудистой системы, таких как артериальная ги-пертензия, инфаркт миокарда, мозговой инсульт и др., в последнее время отмечен существенный вклад генетических факторов. Одно из значимых влияний отказывает генетический полиморфизм, который может как провоцировать различные заболевания, так и препятствовать их развитию, тем самым влияя на продолжительность жизни организма. Поэтому к этой проблеме вполне закономерен интерес в клинических и молекуляр-но-генетических исследованиях.
Имеется предположение, что на продолжительность жизни организма влияют как полиморфные локусы генома, связанные с возрастными изменениями, так и определенные генные полиморфизмы, связанные с возрастной патологией (табл. 1).
Как известно, этиология болезней сердечнососудистой системы, в общем случае, чрезвычайно сложна. С эпидемиологической точки зрения, этиология заболевания включает комплексное взаимодействие между многочисленными факторами окружающей среды (климат, диета, физическая активность, микробиологические, психологические и другие факторы) и генетическими факторами [17]. В настоящее время определены
Таблица 1
Полиморфизм генов, связанный с долголетием
Примечание. БА — болезнь Альцгеймера, ИМ — инфаркт миокарда, АГ — артериальная гипертония, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛПНП — липопротеиды высокой плотности, ЛПВП — липопротеиды низкой плотности.
список из около 105 генов, которые вовлечены в патофизиологию ССЗ, и полиморфизмы, ассоциированные с сосудистыми заболеваниями с высокой степенью достоверности.
Научными исследованиями в настоящее время убедительно показано, что генетический полиморфизм повышает риск заболеваний, ассоциированных с возрастом, и обусловливает ускорение старения и укорочение жизни [1]. Результаты поисков генов — кандидатов долгожительства человека пока еще остаются довольно противоречивыми [6].
В целом результаты поиска значительных возрастных различий в распределении частот генотипов и аллелей по полиморфизмам, ассоциированным с риском сердечно-сосудистых заболеваний, неоднозначны.
Роль гипергомоцистеинемии в последнее время рассматривается как один из независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [10,15,22,24]. Стойкая гипергомоцистеине-мия способствует интенсификации перекисного окисления липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), активации тромбоцитов и коагуляционного каскада, в результате чего генерализованная дисфункция эндотелия приводит к запуску процессов атерогенеза и ате-ротромбоза [25]. Эти патогенетические изменения обусловливают частое развитие сердечно-сосудистых заболеваний и увеличение смертности от них на фоне высокого уровня гомоцистеина в плазме крови [5].
Одной из причин увеличения концентрации гомоцистеина в плазме крови являются С677Т полиморфизм гена MTHFR [9]. У пациентов с ТТ-генотипом уровень гомоцистеина в крови на 25% выше, чем у лиц с СС-генотипом [26].
Риск цереброваскулярных заболеваний под влиянием стойкой гипергомоцистеинемии подтвержден в многочисленных исследованиях [12,16,] Однако данные исследований вклада С677Т полиморфизма гена MTHFR в риск инсульта остаются достаточно противоречивыми [13]. В одних исследованиях [11,23] найдена ассоциация Т-аллеля с риском ишемического инсульта, в других — нет [14]. Таким образом, исследования позволили определить круг генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез ишемии мозга. Однако выделить конкретные полиморфные ва-
Ген Функция Ассоциация с заболеванием
АРОЕ Метаболизм липопроте- БА, ССЗ
идов (аполипопротеид
ЛПВП)
АРОВ Обмен холестерина Артериальная
(аполипопротеид гипертония
ЛПНП)
АРОС3 Передача сигнала инсу- Сахарный
лина диабет типа 2
АРОА4 Метаболизм липопро- БА?
теидов (апопротеин
ЛПВП)
АСЕ Ангиотензинпревра- ИМ, инсульт,
щающий фермент АГ
ТР53 Антионкоген Онкозабо-
левания
F5, F7, РАН Свертывание крови, ИМ, тромбо-
белки фибринолиза эмболия
FGA, FGG Плазматический фактор Артериальная
(Фибриноген) свертывания гипертония
F2 Свертывание крови ИМ
MTHFR Метилирование гомо- ССЗ, онкоза-
цистеина болевания
PARP1 Репарация ДНК, апоптоз Ишемический
инсульт
ТРА (тканевый Фибринолиз/ ИМ? Инсульт
активатор плаз- тромболизис
миногена)
AGT (ангиотен- Ренин-ангиотензин- АГ, ИБС
зиноген) альдостероновая система
GP2B, GP3A Свертывание крови ССЗ
рианты генов, определяющие ишемический инсульт, до сих пор не удалось.
Во многих исследованиях, посвященных поиску ассоциаций между С677Т полиморфизмом гена MTHFR и риском сердечно-сосудистых и це-реброваскулярных заболеваний, была отмечена связь полиморфизма гена MTHFR и увеличения риска этой патологии [18], но они в большинстве своем неоднозначны.
Неоднозначны и данные некоторых исследований С20210А полиморфизма гена F2 в определении риска сердечно-сосудистых и церебровас-кулярных заболеваний. Данная замена приводит к повышению уровня протромбина в крови в 1,5—2 раза по сравнению с нормальными значениями. Многие исследования посвящены изучению влияния С20210А полиморфизма гена F2 на риск тромбоза вен нижних конечностей [8,19]. Однако в некоторых исследованиях этой ассоциации не найдено [3]. Результаты исследований, в которых найдены положительные ассоциации между С20210А полиморфизмом гена F2 и риском тромбоза вен нижних конечностей, позволяют предположить, что замена С на А в З'-фланкирующей области гена может также быть фактором, который способствует образованию тромбов и в коронарных сосудах, и в сосудах головного мозга.
При исследовании влияния аллеля А гена F2 на риск ишемической болезни сердца в турецкой популяции выявлены недостоверные различия данных распределения частот [7]. В то же время в исследовании Rosendaal и соавт. обнаружено, что замена С на А гена F2 ассоциирована с повышенным риском инфаркта миокарда у молодых женщин в возрасте 18—44 лет [20]. Тем не менее можно утверждать, что ген F2 и С20210А полиморфизм этого гена ассоциированы с риском заболеваний сердца и сосудов в некоторых популяциях [21].
В Российском популяционном исследовании, выполненном группой ученых из Института ядерной физики РАН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и Санкт-Петербургского городского гериатрического центра, проанализировано возрастное распределение частот генотипов и аллелей по 10 полиморфизмам в группе 137 престарелых жителей Санкт-Петербурга в возрасте 70—106 лет и
контрольной группы из 110 школьников в возрасте 6—17 лет [4].
В исследовании полиморфных аллелей 19 генов у 436 российских пациентов разного возраста, проходивших профилактический терапевтический осмотр, не отмечено достоверных возрастных изменений в частотах генотипов и аллелей по полиморфизмам генов АЛОЕ, PON1 и AGT, хотя для гена АЛОЕ отмечена тенденция нарастания с возрастом частоты аллеля s3 и исчезновение после 60 лет редких генотипических классов (б2/б2, б4/б4 и б2/б4) [2]. Авторами установлено, что после 60 лет достоверно понижены частоты редких аллелей по изучаемым полиморфизмам генов АЛОС3 и LPA, а также частота генотипа I/I по I/D полиморфизму гена АСЕ, увеличение которой наблюдается после 70 лет. В период 45—60 лет уменьшаются частоты нулевых гомозигот гена GSTM1 и носителей мутантных аллелей по полиморфизмам генов MTHFR и DRD1. Однако после 60 лет подобных изменений этих трех генов не наблюдалось. С возрастом достоверно понижается частота гетерозигот 4G/5G гена РА11 и увеличивается доля гомозигот 4G/4G, а также возрастают частоты мутантных аллелей в генах F2, F5 и ТР53.
В целом данные исследования генов-кандидатов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и для контроля [6]. У многих столетних имеются различные заболевания. Существенные изменения в частоте и распространенности многих заболеваний, наблюдавшиеся на протяжении минувшего века, могут существенно модифицировать смертность в когортах людей, родившихся в разные годы, поэтому реальным контролем должны служить лица той же когорты, но умершие раньше долгожителей. В этой связи представляется весьма перспективным развиваемый в последние годы генетически-демографический подход, комбинирующий демографическую информацию с данными о генетических маркерах [27,28].
На роль генов, влияющих на повышенный риск сосудистых заболеваний и продолжительность жизни, могут претендовать гены MTHFR, фактора II свертываемости крови ^2-протром-
бина), F5 (лейденовская мутация), ген тромбо-цитарного гликопротеина GP1BA (kozak), что и явилось целью данного исследования.
Цель исследования: сравнительное изучение сосудистой патологии и генов — кандидатов сосудистого риска в старших возрастных группах.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Число изучаемых больных составило 250 в возрасте 61 — 104 года (средний возраст 82,19 ± 8,31 года) жителей Москвы, из них 27% (68) мужчин и 73% (182) женщин. Больные были разделены на подгруппы: пожилого — 53 (21%) (средний возраст 71,28 ± 2,64 года), старческого — 139 (56%) (средний возраст 81,5 ± 3,85 года) и долгожителей — 58 (23%) (средний возраст 93,81 ± 3,15 года).
Исследования проводились на базе ГКБ № 60 с информированного согласия пациентов или их ближайших родственников.
Критерии включения в исследование:
1. Возраст 60 лет и старше.
2. Информированное согласие больного на обследование.
3. Направление на плановую госпитализацию.
Критерии исключения:
1. Острые инфекционные или вирусные заболевания, а также травмы головы в предшествующие 6 мес.
2. Тяжелое обострение и декомпенсация хронических соматических заболеваний при включении в исследование.
3. Демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные болезни ЦНС.
Постановка диагноза осуществлялась на основании комплексного клинико-лабораторно-инструмен-тального исследования: формализованная история болезни, физикальное и неврологическое обследование, электрокардиография, клинический и биохимический анализ крови.
Проводились молекулярно-генетические исследования генов 5', 10'-метилентетрагидрофолатредукта-зы (MTHFR) и фактора II свертываемости крови — протромбина ^2), F5 (лейденовская мутация), GP1BA (kozak) у лиц с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Молекулярно-генети-ческое исследование проводилось на базе Института молекулярной генетики Российской академии наук: определение полиморфизмов и аллелей генов MTHFR (C677T) (метилентетрагидрофолат редуктазы), F2, F5, GP1BA (kozak). Полиморфизмы данных генов являются кандидатами предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и нарушениям в системе гемостаза. Для типирования полиморфных
вариантов изучаемых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний использованы препараты ДНК, полученные из 5 мл венозной крови, которую отбирали в пробирку у больного в стационаре, содержащую 0,5 мл 0,5М раствора ЭДТА (рН = 8,0). В таком виде кровь может храниться до 3 сут при температуре 4°С. Выделяли ДНК из лейкоцитов венозной крови человека стандартным методом фенол-хлороформной экстракции ^ашЬгоок й а1., 1989). Определяли полиморфизмы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией амплифицированного фрагмента ДНК соответствующими рестриктазами. Полученные данные использованы для определения частоты генотипов и аллелей и распределения в подгруппах, выявления корреляционных связей с имеющейся у больных сердечнососудистой патологией, а также для оценки влияния изучаемых полиморфизмов генов на вероятность достижения пациентами пожилого и старческого возраста, а также возраста долгожителей.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В структуре основной распространенной сосудистой патологии в старшей возрастной группе преобладала гипертоническая болезнь (ГБ), которой страдали 82,8% исследуемых, различные виды аритмий — 33,2%, последствия мозгового инсульта — 26,0%, постинфарктный кардиосклероз — 14,4% и сахарный диабет — у 13,2% больных.
Длительность ГБ в анамнезе варьировала: 5—30 лет, в среднем 13,7 ± 9,7 года. Наибольшее число случаев ГБ отмечалось в подгруппе больных старческого возраста (88,5%), наименьшее — в подгруппе пожилых (73,6%). В подгруппе долгожителей — 77,6%. Статистически достоверных связей между средним возрастом и степенью артериальной гипертензии не выявлено.
В подгруппе долгожителей отмечалось наименьшее число случаев перенесенного мозгового инсульта — 8,6%, максимальные показатели были в подгруппе старческого возраста — 34,5%. В противоположность этому показателю, инфаркт миокарда реже встречался в подгруппе пожилого возраста (9,4%), а в подгруппах старческого возраста и долгожителей в 2 раза чаще (15,8 и 15,5% соответственно). Причем достоверные различия частоты инсульта получены в подгруппе долгожителей и старческого возраста (р < 0,001) и пожилых (р = 0,03).
Острые транзиторные церебральные сосудистые эпизоды были у 5,6% больных. Причем у долгожителей — 1 случай (1,7%), в подгруппе пожилых — 3 случая (5,7%), а в подгруппе старческого возраста — 10 случаев (7,2%), однако различия частот в данных группах недостоверны (р>0,05).
По данным распространенности и распределения генотипов и аллелей по полиморфизмам генов — кандидатов сердечно-сосудистой патологии в старшей возрастной группе пациентов получены результаты, представленные в табл. 2—5. Распределение генотипов и аллелей по C677T полиморфизму гена MTHFR соответствует закону Харди—Вайнберга (х = 0,03; р = 0,99).
Распределение генотипов и аллелей по полиморфизму гена F2 соответствует закону Харди— Вайнберга (х2= 1,00, р = 0,015).
Распределение генотипов и аллелей по полиморфизму гена F5 соответствует закону Харди— Вайнберга (х2 = 0,02, р = 0,279).
Распределение генотипов и аллелей по полиморфизму гена GP1BA соответствует закону Харди—Вайнберга (х = 0,04, р = 0,723).
По полученным данным, частота аллеля гена тромбоцитарного гликопротеина (GP1BA (C)), которая увеличивает частоту инфаркта миокар-
Таблица 4
Генотипы и аллели по полиморфизму гена F5
Варианты генотипов и аллелей F5 N %
C1691C 246 98,4
C1691T 4 1,6
T1691T 0 0
F 5 (C) 496 99,2
F 5 (T) 4 0,8
Таблица 5
Генотипы и аллели по полиморфизму
гена GP1BA
Варианты генотипов и аллелей GP1BA N %
T T 184 73,6
TC 59 23,6
CC 7 2,8
GP1BA (T) 427 85,4
GP1BA (C) 73 14,6
да (ИМ) и риск внезапной смерти у мужчин молодого возраста, в данной возрастной группе снижена до 14,6%, по сравнению с популяционным — 33%. Также снижена частота аллеля риска более чем в 3 раза и при полиморфизме гена F5(Т) (лейденовская мутация) в нашей возрастной группе. Факт снижения частоты патогенных алеллей с возрастом может быть связан с тем, что до старших возрастных групп не доживают лица, имеющие аллель риска сосудистой патологии. Эти данные подтверждаются и тем, что частота в анамнезе мозгового инсульта (8,6%) и транзи-торных атак (1,7%) у долгожителей меньше, чем в других возрастных подгруппах.
Из представленного распределения протекторных аллелей и аллелей риска всех генов — кандидатов сердечно-сосудистых болезней можно видеть, что почти в каждой группе отмечается почти одинаковое преобладание протекторных аллелей над аллелями риска.
Для дальнейшего анализа полиморфизмы рассмотрены в различных возрастных группах (табл. 6).
При анализе данных видно, что частота аллелей риска в них отличается: наименьшая частота аллелей риска у долгожителей и связана с генотипом F5 (Т) 0% и F2 (А) 1%. Данный факт
Таблица 2
Генотипы и аллели по полиморфизму гена MTHFR
Варианты генотипов и аллелей MTHFR N %
C 677 C 117 46,8
C 677 T 108 43,2
T 677 T 25 10,0
MTHFRС 342 68,4
MTHFR T 158 31,6
Таблица 3
Генотипы и аллели по полиморфизму гена F2
Варианты генотипов и аллелей F2 N %
G20210G 242 96,8
G20210 A 8 3,2
A 20210 A 0 0
F2 (G) 492 98,4
F2 (A) 8 1,6
Таблица 6
Полиморфизмы в старших возрастных группах
Вариант аллелей Пожилые (53) n, % Лица старческого возраста (139) n, % Долгожители (58) n, %
Протекторные аллели:
MTHFR (C) 75 (71) 187 (67) 80(69)
F2 (G) 101 (95) 276 (99) 115 (99)
F5 (C) 104 (98) 276 (99) 116 (100)
GP1BA (T) 93 (88) 237 (85) 97 (84)
Аллели риска:
MTHFR (T) 31 (29) 91(33) 36(31)
F2 (A) 5 (5) 2 (1) 1(1)
F5 (T) 2 (2) 2 (1) 0 (0)
GP1BA (C) 12 (12) 41(15) 18(16)
объясним тем, что обладатели данных аллелей, из-за высокого риса сосудистых осложнений, не доживают до возраста долгожителей, а также небольшой популяционной частотой этих аллелей. В то же время частота аллелей MTHFR (^ и GP1BA (€) увеличивается с возрастом, что может влиять на рост сосудистых заболеваний. Эта корреляционная связь возраста и частоты аллеля была положительной у MTHFR (^ (г = 0,005) и GP1BA (€) (г = 0,048), но не достоверной (р = 0,9) и (р = 0,4).
В то же время в работе Хавинсона и соавт. показано, что с возрастом частота редкого аллеля А, ассоциированного с активацией свертывающей системы крови и торможением фибринолиза, возрастает [2]. Таким образом, результаты представленных исследований по изучению С20210А полиморфизма гена F2 в определении продолжительности жизни не являются однозначными и требуют дальнейшего изучения на большей выборке.
Выявленная положительная корреляционная связь между ростом с возрастом частоты мозгового инсульта и MTHFR (Г) (г = 0,04)(р = 0,5) предположительно говорит о возможном влиянии этого полиморфизма на вероятность мозгового инсульта и инфаркта миокарда во взаимодействии с другими факторами риска (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гиперфибриногенемия, нарушение липидного обмена).
ВЫВОДЫ
Снижение частоты аллелей риска сосудистой патологии полиморфизмов GP1BA (C) и F5 (T) в выборке старшей возрастной группы в нашем исследовании может объясняться тем, что лица, имеющие данные аллели, не доживают до этого возраста. Данные заболевания являются основной причиной смертности населения во многих странах, в том числе и в России.
В нашей работе показано, что у лиц старшей возрастной группы повышается с возрастом частота варианта 677Т гена MTHFR и GP1BA (C), что может играть роль фактора риска таких сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт и вносит вклад в рост заболеваемости этой патологией с увеличением возраста.
В исследовании не получено данных, подтверждающих ранее имевшийся факт о росте аллеля F2 (A) с возрастом, который играет важную роль в активации свертывающей системы и риске инфаркта миокарда и мозгового инсульта, что требует дальнейшего изучения.
Можно предположить, что отсутствие статистически достоверных различий в нашем исследовании связано с небольшим числом обследованных пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 9—27.
2. Хавинсон В.Х., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л. и др. Анализ распределения в российской популяции некоторых генетических маркеров, ассоциированных с муль-тифакториальной патологией среднего и пожилого возраста // Мед. акад. журн. 2002. Т. 2. № 2. С. 56-66.
3. Altinisik J., Ates O., Ulutin T., Cengiz M., Buyru N. Factor V Leiden, Prothrombin G20210A, and Protein C Mutation Frequency in Turkish Venous Thrombosis Patients // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. Dec. 26.
4. Anisimov S.V., Volkova M.V., Lenskaya L.V. et al. Age-associated accumulation of the Apolipoprotein C-III gene T-455C polymorphism С allele in a Russian population // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sri. 2001. Vol. 56A. P. 827-832.
5. Carey M., Donovan D., FitzGerald O., McAulcy F. Homo-cystinuria. A clinical and pathological study of nine subjects in six families // Am. J. Med. 1968. Vol. 45. P. 7-25.
6. De Benedictis G., Tan Q., Jeune B. et al. Recent advances in human gene-longevity association studies // Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 122. P. 909-920.
7. Ercan B., Tamer L., Sucu N., Pekdemir H., Camsari A., Atik U. Free Full Text Factor VLeiden and Prothrombin G20210A Gene Polymorphisms in Patients with Coronary Artery Disease // Yonsei Med. J. 2008. Vol. 49. № 2. P. 237-43.
8. Franco R.F., Trip M.D., ten Cate H., van den Ende A., Prins M.H., Kastelein J.J.P., Reitsma P.H. The 20210G-A mutation in the 3-prime-untranslated region of the pro-thrombin gene and the risk for arterial thrombotic disease // Brit. J. Haemat. 1999. № 104. P. 50-54.
9. Friso S., Choi S., Girelli D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 5606-5611.
10. Graham M., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project // JAMA. 1997. Vol. 277. № 22. P. 1775-81.
11. Kawamoto R., Kohara K., Oka Y., Tomita H., Tabara Y., Miki T. An association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism and ischemic stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2005. Vol. 14. № 2. P. 67-74.
12. Kelly P.J., Rosand J., Kistler J.P., Shih V.E., Silveira S., Plomaritoglou A., Furie K.L. Homocysteine, MTHFR 677C-T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis // Neurology. 2002. № 59. P. 529-536.
13. Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Blom H.J., Kok F.J., Schouten E.G. MTHFR Studies Collaboration Group: MTHFR 677C-T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. № 288. P. 2023-2031.
14. Marie S.K., Shinjo S.K., Oba-Shinjo S.M., da Silva R., Barbosa K.C., Yamamoto F., Scaff M. Free Full Text Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism is not related to the risk of ischemic cerebrovascular disease in a Brazilian population // Clinics. 2007. Vol. 62, № 3. P. 295-300.
15. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. №27. P. 517-27.
16. Morita H., Taguchi J., Kurihara H., Kitaoka M., Kaneda H., Kurihara Y., Maemura K., Shindo T., Minamino T., Ohno M., Yamaoki K., Ogasawara K., Aizawa T., Suzuki S., Yazaki Y. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetet-rahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for
coronary artery disease // Circulation. 1997. № 95. Р. 2032-2036.
17. Nabel E. Cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. № 1. Р. 60-72.
18. Rallidis L.S., Gialeraki A., Komporozos C., Vavoulis P., Pavlakis G., Travlou A., Lekakis I., Kremastinos D.T. Role of methylenetetrahydrofolate reductase 677C->T polymorphism in the development of premature myocardial infarction // Atherosclerosis. 2008. Feb 4.
19. Renner W., Köppel H., Hoffmann C., Schallmoser K., Stanger O., Toplak H., Wascher T.C., Pilger E. Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein thrombosis in Austria // Thromb. Res.
2000. Vol. 99. № 1. Р. 35-39.
20. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., Psaty B.M., Raghunathan T.E., Vos H.L. Free Full Text A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. 1997. Vol. 90. № 5. Р. 1747-1750.
21. Russo C., Girelli D., Olivieri O., Guarini P., Manzato F., Pizzolo F., Zaia B., Mazzucco A., Corrocher R. Free Full Text G20210A prothrombin gene polymorphism and prothrombin activity in subjects with or without angiographi-cally documented coronary artery disease // Circulation.
2001. Vol. 103. № 20. Р. 2436-40.
22. Stampfer M., Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? // N. Engl. J. Med. 1995. № 332. Р. 328-9.
23. Kittner S.J., Giles W.H., Macko R.F. Homocysteine ans Risk of Cerebral Infarction in a Biracial Population the Stroke Prevention in Young Women Study.
24. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homo-cysteine // Prog. Cardiovasc. Nurs. 2002. № 17. Р. 35-41.
25. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, № 15. Р. 1042-1050.
26. Wotherspoon F., Laight D., Shaw K., Cummings M. Ho-mocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2003. Vol. 3, № 5. Р. 334-340.
27. Yashin A.F., De Benedicth C., Vaupet J. et al. Genes and longevity: lessons from Centenarian Studies // J. Geron-tol. Biol. Sci. 2000. Vol. 55A. P. B1-B10.
28. Yashin A.I., De Benedictis G., Vaupet J. et al. Genes demography and life span: the contribution of demographic data in genetic studies of aging and longevity // Am. J. Human Genet. 1999. Vol. 65. P. 178-1193.
Поступила 26.11.2012
