CC BY
55
УДК 612 (470.621)
ББК 28.903 (2Рос.Ады)
С 51
Смольков И.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, e-mail: ivancmolkov@ya.ru
Молекулярно-генетические предикторы риска развития периферического атеросклероза у населения Республики Адыгея
(Рецензирована)
Аннотация. Проанализированы результаты международных исследований (HuGENet, 1995-2014 гг.) по распределению частот С677/677Т полиморфизмов гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и полиморфного варианта G197A - интерлейкана 17 (IL-17A) для разных этнических групп. Показано значимое повышение частоты С677Т (Ala222Val) полиморфизма MTHFR в группах больных с периферическим атеросклерозом в разных регионах мира с учетом этнических особенностей обследуемых контингентов населения. Исследования по изучению ассоциации G197A полиморфизма гена IL-17A с риском развития периферического атеросклероза проведены только для китайской популяции. У жителей Республики Адыгея подтверждена ассоциация G197 аллельного варианта гена IL-17A с осложнениями, развившимися на фоне периферического атеросклероза.
Ключевые слова: периферический атеросклероз, интерлейкин (IL-17A), G197A полиморфизмы гена IL-17A, метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), С677Т (Ala222Val) полиморфизмы гена MTHFR, ассоциация с периферическим атеросклерозом.
Smolkov I.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, e-mail: ivancmolkov@ya.ru
Molecular-genetic predictors of the risk of development of peripheral atherosclerosis in the population of the Republic of Adyghea
Abstract An analysis is made of the results of international studies (HuGENet, 1995-2014) on the frequencies of occurrence of C677/677T gene polymorphisms of methylenetetrahydrofolatereductase (MTNFR) and polymorphic variant of G197A - interleukin 17 (IL-17A) in different ethnic groups. The author shows a significant increase in frequency of occurrence of C677T (Ala222Val) MTNFR polymorphism in patients with peripheral atherosclerosis in different regions of the world, taking into account the ethnic characteristics of the surveyed populations. Studies on the G197A association of IL-17A polymorphism with the risk of development of peripheral atherosclerosis were conducted only for the Chinese population. For the inhabitants of the Republic of Adyghea there was confirmed the G197 association of allelic variant ofIL-17A gene with complications developed against a background of peripheral atherosclerosis.
Keywords: peripheral atherosclerosis, interleukin (IL-17A), G197A polymorphisms ofIL-17A gene, me-thylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), C677T (Ala222Val) polymorphism of MTHFR gene, the association with peripheral atherosclerosis.
Атеросклероз - наиболее частая причина социально-значимых сердечнососудистых заболеваний, обуславливающих высокую заболеваемость, инвалидизацию и смертность трудоспособного населения многих стран, регионов России и Республики Адыгея (РА). К нозологиям с многолетней тенденцией к росту относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт (ИИ), хроническую форму недостаточности кровоснабжения мозга, периферический тромбоз сосудов нижних конечностей и др. [1].
По данным ВОЗ, атеросклероз и связанные с ним заболевания сохраняют за собой ведущее место среди причин заболеваемости и смертности в большинстве стран мира (31% от всех случаев смертности в мире) [2].
По итогам Министерства Здравоохранения РФ за 2013 г., в структуре общей заболеваемости всего населения болезни органов кровообращения занимают второе место и составляют 14,2%; в структуре смертности - 52,3% [3]. В Республике Адыгея ди-
намика заболеваний ССС, по данным Госстата, за 5 лет (2010-2015 гг.) увеличилась на 52,7% и составила 851 человек на 100 тыс. населения [4].
В результате реализации международного проекта «Геном человека» {The Human Genome Project, HGP), выявлены молекулярно-генетические детерминанты, ассоциированные с риском развития периферического атеросклероза (D. Watson et al., 2003). В связи с этим пристальное внимание уделяется изучению механизмов развития атеро-склеротического поражения сосудов, поиску триггерных факторов его возникновения и выявлению генетических детерминант. Исследование генетической составляющей периферического атеросклероза (ПА) проводится многими отечественными и зарубежными учеными: JI.A. Калашникова, 2005; А.И. Шевела и соавт., 2010; S. Kangetal, 2013; В. Yangetal, 2014; D. Arseneetal, 2011 и др. [5, 6].
В современных геномных базах данных и поисковых системах HuGE Navigator, PubMed, NCBI, ALFRED, GeneCards собраны сведения о генах и их аллельных вариантах, вовлеченных в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности -периферического атеросклероза. К генам-маркерам, ассоциированным с ССЗ, относят гены MTHFR и IL-17A [29-32].
Полиморфизмы С677Т (Ala222Val) гена MTHFR
Ключевым ферментом фолатного цикла является метилентетрагидрофолатредук-таза (MTHFR), который переводит фолиевую кислоту в ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат. Фермент MTHFR относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа [8, 9].
Метилентетрагидрофолат редуктаза играет ключевую роль в метаболизме фолие-вой кислоты, начиная с восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, затем образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования белков, фосфолипидов, РНК и ДНК. Дефицит MTHFR, вызванный SNP полиморфизмами, способствует развитию мутагенных процессов в молекулах ДНК [10, 11].
Ген MTHFR локализуется на коротком плече 1-ой хромосомы (1р.36.3) и состоит из 11 экзонов (рис. 1) [7].
Chr 1
S «1 Л N Л ет И N Л Н ЛМ И Л Л N МЛН Л И N 3(4
áa ááaa a^aiaaá un йшй^^и!
Рис. 1. Цитогенетическое строение 1-ой хромосомы (по данным TheHuGeNET, 2002-2015) [32]
Праймеры и названия аллелей С677Т полиморфизма гена MTHFR представлены в таблице 1 [29].
Таблица 1
Название аллелей и праймеры гена MTHFR (rsl801133, Ala222Val)
Название аллели Праймеры
С 5' - aggtgtctgcggga GCC gatttcatcatcacgcagc - 3'
Т 5' - aggtgtctgcggga GTC gatttcatcatcacgcagc - 3'
Длина всего кодирующего региона составляет около 1980 нуклеотидных пар.
Миссенс-мутация Ala222Val связана с замещением валина на аланин (Ala/Val) в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному 222Val аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот - на 35%. Индивидуумы, являющиеся компаунд-гетерозиготами по аллелям 222Val и 1298С (генотип Ala222Val /1298АС), согласно некоторым исследованиям, характеризуются снижением активности фермента на 40-50% [12].
Исследования ассоциации С677Т (Ala222Val) полиморфизма гена MTHFR с риском развития периферического атеросклероза
Полиморфизмы С677Т гена MTHFR влияют на снижение активности ферментов, приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие, повышению риска атеросклеротического поражения сосудов [Р.Ф. Гайфуллина и др., 2012].
Согласно результатам мировых исследований (Physicians Health Study, British United Provident Study, Tromso Study и British Regional Heart Study), высокий уровень гомоцистеина в крови в несколько раз увеличивает риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Частота выявления гипергомоцистеинемии составляет около 5% в общей популяции и достигает 13-47% среди людей с ССЗ [8, 9].
Polonikov O.V. et all доказали, что у представителей украинского населения есть связь между частотой полиморфизма С(677)->Т гена MTHFR и риском развития ише-мического атеротромботического инсульта. Распределение частот («нормальных» гомозигот (С677С), гетерозигот (С677Т) и «мутантных» гомозигот (Т677Т)) составляет 52,4; 35,9; 11,8% (в контроле - 46,0; 48,4; 5,6%, Р=0,044). Т677Т-гомозиготы имеют больше шансов развития ишемического атеротромботического инсульта, чем у носителей С677 аллели (С677Т+С677С) (OR=2,3, С1=0,911-5,449, Р=0,049) [13].
Cao Н. et all установили, что гомозиготный (Т677Т) генотип гена MTHFR может быть решающим наследственным фактором риска развития аневризмы брюшной аорты (АБА) у населения Северо-Восточного Китая. Частота гомозиготного (Т677Т) генотипа в мутации С677Т гена MTHFR была значительно выше у пациентов с АБА, чем в группе доноров (19,4% против 11,9%, Р=0,002) [14].
Sarecka-Hujar В. et all доказали, что 677С>Т полиморфизм гена MTHFR связан с повышенным уровнем гомоцистеина и может рассматриваться как генетический фактор риска при ишемическом инсульте у детей. Обобщенный анализ показал, что Т677Т генотип гена MTHFR является более распространенным у больных, перенесших инсульт, чем в контрольной группе (Р=0,0402, OR=l,57, 95% С1=1,02-2,41) [15].
Bozok Retinta? V. et all провели мета-анализ для оценки рисков ССЗ, связанных с 677С>Т полиморфизмами гена MTHFR. Обнаружена ассоциация С677Т полиморфизма и риском сердечно-сосудистых заболеваний (OR 1,33; 95% CI 1,11-1,59, Р=0,002). Результаты мета-анализа свидетельствуют, что С677Т SNP гена MTHFR является предиктором развития ССЗ (венозным тромбозом, периферическим артериальным тромбозом, острым инфарктом миокарда) у турецкого населения [16].
Li Р. et all получили результаты, свидетельствующие о том, что полиморфизм С667Т гена MTHFR в значительной степени связан с повышенным риском развития ишемического инсульта у населения Китая. Мета-анализ включает в себя девятнадцать исследований случай-контроль, связанных с полиморфизмом С667Т гена MTHFR с участием 2223 больных ИИ и 2936 доноров. Ассоциация с ишемическим инсультом была определена для 677Т аллели полиморфизма MTHFR (OR=l,28, 95% CI=1,17-1,40, Р<0,00001) [17].
Yadav S. et all провели всесторонний мета-анализ известных генетических полиморфизмов, связанных с ишемическим инсультом у населения Южной Азии. Значимая связь наблюдается между повышенным уровнем гомоцистеина в плазме и Т677Т генотипом гена MTHFR у доноров (ДХ=5,18 мкмоль/л; 95% С1=2,03-8,34, Р=0,001). Результаты исследования показывают, что С677Т полиморфизм гена MTHFR является моле-кулярно-генетическим фактором развития ИИ (ПА) у населения Южной Азии [18].
Kang S. et all доказали в мета-анализе, что С667Т полиморфизм гена MTHFR связан с повышенным риском геморрагического инсульта, аллель 677Т является важным фактором риска развития ПА у жителей Китая. Авторами проведено пятнадцать исследований случай-контроль, включающих 2034 больных ГИ и 4485 доноров, без клинических про-
явлений ИИ. Установлены ассоциации между полиморфизмом С677Т гена MTHFR и риском геморрагического инсульта (OR=l,695, 95%С1=1,409-2,038, Р<0,05) [19].
Gao S. et all провели 16 исследований, включающих 1828 больных и 4067 доноров. Мета-анализ доказал ассоциацию 677Т аллели и Т677Т гена MTHFR с риском внутримозгового кровоизлияния (ПА) у всех четырех моделей сравнения (OR (677Т против С677)=1,38, 95% CI=1,17-1,62, Р<0,001; OR (Т677Т против С677С)=1,90, 95% CI=l,42-2,55, Р<0,001; OR (Т677Т против Т677С/С677С)=1,38, 95% С1=1,20-1,59, Р<0,001; OR (Т677Т/Т677С против С677С)=1,41, 95% С1=1,12-1,78, Р=0,003) [20].
В России распределение С677Т полиморфизмов гена MTHFR изучено для жителей Москвы, Екатеринбурга, Барнаула и Новосибирска у здоровых доноров и больных с ИИ, артериальной гипертензией и венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) [21-23].
В Республике Адыгея проведены исследования по ассоциации полиморфных вариантов С677Т гена MTHFR с ССЗ. По данным А.Р. Тугуз и др. (2014), в исследование включено 58 жителей РА, в том числе 29 доноров и 29 больных с ССЗ. Ассоциации Ala222/222Val полиморфизмов гена MTHFR с риском развития ПА в этнических группах населения Республики Адыгея не выявлено (Р>0,05) [24].
Однако роль полиморфизма С677Т (Ala222Val) гена MTHFR в патогенезе периферического населения в этнических группах РА до конца не изучена.
Полиморфизмы G197A гена IL-17A
Интерлейкин 17А (IL-17A) из семейства IL-17 (А, В, С, D, Е) впервые охарактеризован как цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-8 (CTLA-8) с широким спектром биологических эффектов и участвующий в основных физиологических процессах [25, 26].
IL-17A синергичен с основными провоспалительными цитокинами (IL-1, TNF-a, IL-6). Участвует в гемопоэзе, обладает иммуномодулирующими свойствами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, мезенхимальных стволовых клеток in vitro генерацией активных форм кислорода [25, 26].
Ген IL-17A локализован в 6-ой хромосоме: 6р12.2 (рис. 2) [7].
Chr 6 IL-17A
^ I
■НСО СО тЧ СО <\1 -Н СО I тЧ тЧ
iri'd- С\| СЧ ^Ч ^Н ^Н Л СЧ 1П Щ Щ тЧ N N СЧСГ'СО'^-^^ЮЮЮЩГ---
СЧ C\l С\| СЧ тЧ тЧ тЧ тЧ ^Н ^Н тЧ С\| N N C4C4C\I0*JC^JC40JC\IC\IC\I0*J
Q.Q. Q. Q. Q. £2. Q. Q. * £2. О" С" С" С" С- С- С"
Рис. 2. Локализация гена IL-17A в 6-ой хромосоме (по данным The HuGeNET, 2002-2015) Праймеры и названия аллелей G197A полиморфизма гена IL-17A представлены в таблице 2 [29].
Таблица 2
Название аллелей и праймеры гена IL-17A (rs2275913,G197A)
Название аллели Праймеры
А 5' - ttcccattttccttcagaag A agagattcttctatgacctc - 3'
G 5' - ttcccattttccttcagaag G agagattcttctatgacctc - 3'
1Ь-17А состоит из трех экзонов (с 5'ит и З'ЦТИ нетранслируемыми и кодирующими областями) и двух интронов (рис. 3).
Экзом 1 Экзон 2 Экзои 3
п
Центромера LJ ^^^^ ' _ Теломера
— Н= Ьз !=■
Интрон 1 ГЬпрон 2
5' UTR З1 UTR
Рис. 3 Схема строения гена IL-17A (по данным TheHuGeNET, 2002-2014)
Мировые исследования по изучению G197A полиморфизма гена IL-17A, приводящего к нарушению в регуляции артериального давления, водно-солевого обмена и в конечном итоге к развитию ПА единичны и проведены только для китайской популяции. По данным Z. Xiaolinetal. (2011), выявлена ассоциация G197 полиморфизма гена IL-17A с периферическим атеросклерозом (Ж0,001; OR 0,43; 95% CI, 0,33-0,58) [27].
В Республике Адыгея проведены исследования по ассоциации G197A полиморфизма гена IL-17A с ССЗ, развившиеся на фоне атеросклеротических поражений сосудов разных бассейнов [24, 28].
Тугуз А.Р. и др. (2014) получили результаты, доказывающие ассоциацию G197 аллели гена IL-17A с риском развития ПА (Р<0,05, х2 =7,158, OR=0,52, 95% CL=1,41-20,58) (табл. 3). В исследование включено 69 жителей трех этнических групп, проживающих в РА (адыгов, русских и армян), в том числе 25 доноров и 44 больных с ПА. Больные - пациенты кардиологического отделения Адыгейской республиканской клинической больницы (АРКБ) с диагнозами - болезнь сосудов головного мозга, болезнь периферических артерий, тромбоз глубоких вен, развившимися на фоне периферического атеросклероза [24].
Таблица 3
Распределение генотипов и G197/197A аллелей гена IL-17A в общих выборках доноров и больных с периферическим атеросклерозом [24]
Аллели / Генотипы Частоты / % генотипов
Генотипы IL-17A доноры (я=25) больные (я=11) р*
G197G (GG) 0,320 / 32 0,818/81,8 Р< 0,05
Gl 97 A (GA) 0,440 / 44 0,091/9,1
A197 A (AA) 0,240 / 24 0,091/9,1
Аллели частоты аллелей р**
G197 0,540 / 54 0,864 / 86,4 Р<0,05 х2=7,158 OR(CL)=0,52 (1,41-20,58)***
197 A 0,460/46 0,136/13,6
Примечания: Р* - уровень значимости для генотипов;
Р** — уровень значимости для аллелей;
(Ж(СЬ)*** - отношение шансов
Однако данные о роли в197/197А полиморфизмов гена 1Ь-17Ав развитии ПА малочисленны и требуют дополнительного изучения как в мировых популяциях, так и в этнических группах РА.
Резюме
Исходя из анализа мировых данных, остается открытым вопрос, являются ли полиморфизмы С677Т и в 197А генов МТНЕ^ и 1Ь-17А молекулярно-генетическими предикторами в развитии ПА или выступают в роли нейтрального маркера в различных этнических группа населения мира, в том числе и Республики Адыгея. Поэтому целесообразно исследовать распространенность и ассоциацию этих полиморфизмов с учетом этнических особенностей обследуемых контингентов населения для формирования причинно следственных связей в развитии ПА.
Примечания:
1. Ефремова O.A. Диастолическая дисфункция при хронической сердечной недостаточности — основные диагностические параметры и критерии тяжести // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2009. № 4. С. 59.
2. WHO. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/
References:
1. Efremova O.A. Diastolic dysfunction of chronic heart failure: basic diagnostic parameters and criteria of severity // Scientific Statement BSU. Ser. Medicine. Pharmacy. 2009. No. 4. P. 59.
2. WHO. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/
en/index.html
3. Rosminzdrav. URL: http://www.rasmmzdrav.ru/system/attachments/attaches/ 000/020/222/оп^па1/Здравоохранение_Российской_ Федерации._Итоги_2013 .pdf?1398762494
4. ADG. URL: http://www.adg.gks.ru/
5. Калашникова JI.А. Когнитивные нарушения и деменция при цереброваскулярных заболеваниях // Нервные болезни. 2005. № 2. С. 23-27.
6. Основные тенденции распределения протромбо-тических полиморфизмов генов у пациентов с флеботромбозами г. Новосибирска / К.С. Севость-янова [и др.] // Экология человека. 2010. № 7. С. 56-60
7. NCBI. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
8. Beaudin А.Е., Stover P.J. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: Balancing genome synthesis and gene expression // Birth Defects Research. Pt. C. Embryo Today: Reviews. 2007. Vol. 81, No. 3. P. 183-203.
9. Associations between single nucleotide polymorphisms in folate uptake and metabolizing genes with blood folate, homocysteine, and DNA uracil concentrations / L. de Vos [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. 2008. Vol. 88, No. 4. P. 11491158.
10. A common mutation in the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status / S. Friso [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002. Vol. 99, No. 8. P. 5606-5611.
11. Gene-environment interactions in the causation of neural tube defects: folate deficiency increases susceptibility conferred by loss of РахЗ function / K.A. Burren [et al.] // Human Molecular Genetics. 2008. Vol. 17, No. 23. P. 3675-3685.
12. A second genetic polymorphism in methylenetetra-hydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity /1. Weisberg [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. 1998. Vol. 64, No. 3. P. 169-172.
13. Analysis of the Effect of N 5, N 10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene C677T Polymorphism on the Ischemic Stroke Development in Persons with Various Risk Factors / V.Y. Garbu-zova [et al.] // International Journal of Physiology and Pathophysiology. 2015. Vol. 6, No. 2. P. 87-92.
14. Hyperhomocysteinaemia, low folate concentrations and MTHFR C677T mutation in abdominal aortic aneurysm / H. Cao [et al.] // Vasa. 2014. Vol. 43, No. 3. P. 181-188.
15. The TT genotype of methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism increases the susceptibility to pediatric ischemic stroke: metaanalysis of the 822 cases and 1,552 controls / B. Sa-recka-Hujar [et al.] // Molecular Biology Reports. 2012. Vol. 39, No. 8. P. 7957-7963.
16. Qetinta§ V.B., Giindiiz C. Association between polymorphism of MTHFR c. 677C>T and risk of cardiovascular disease in Turkish population: a metaanalysis for 2.780 cases and 3.022 controls // Molecular Biology Reports. 2014. Vol. 41, No. 1. P. 397-409.
17. Li P., Qin C. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and susceptibility to ischemic stroke: a meta-analysis // Gene. 2014. Vol. 535, No. 2. P. 359-364.
18. Detailed analysis of gene polymorphisms associated with ischemic stroke in South Asians / S. Yadav [et
en/index.html
3. Rosminzdrav. URL: http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/ 000/020/222/original/Healthcare_of the Russian _Federation._Results_2013 .pdf?1398762494
4. ADG. URL: http://www.adg.gks.ru/
5. Kalashnikova L.A. Cognitive impairment and dementia in cerebrovascular diseases // Nervous Illnesses. 2005. No. 2. P. 23-27.
6. Main trends in the distribution of prothrombotic polymorphisms in patients with phlebothrombosis of Novosibirsk / K.S. Sevostyanova [etc.] // Human Ecology. 2010. No. 7. P. 56-60.
7. NCBI. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
8. Beaudin A.E., Stover P.J. Folate-mediated one-carbon metabolism and neural tube defects: Balancing genome synthesis and gene expression // Birth Defects Research. Pt. C. Embryo Today: Reviews. 2007. Vol. 81, No. 3. P. 183-203.
9. Associations between single nucleotide polymorphisms in folate uptake and metabolizing genes with blood folate, homocysteine, and DNA uracil concentrations / L. de Vos [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. 2008. Vol. 88, No. 4. P. 11491158.
10. A common mutation in the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status / S. Friso [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002. Vol. 99, No. 8. P. 5606-5611.
11. Gene-environment interactions in the causation of neural tube defects: folate deficiency increases susceptibility conferred by loss of Pax3 function / K.A. Burren [et al.] // Human Molecular Genetics. 2008. Vol. 17, No. 23. P. 3675-3685.
12. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity /1. Weisberg [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. 1998. Vol. 64, No. 3. P. 169-172.
13. Analysis of the Effect of N 5, N 10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene C677T Polymorphism on the Ischemic Stroke Development in Persons with Various Risk Factors / V.Y. Garbu-zova [et al.] // International Journal of Physiology and Pathophysiology. 2015. Vol. 6, No. 2. P. 87-92.
14. Hyperhomocysteinaemia, low folate concentrations and MTHFR C677T mutation in abdominal aortic aneurysm / H. Cao [et al.] // Vasa. 2014. Vol. 43, No. 3. P. 181-188.
15. The TT genotype of methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism increases the susceptibility to pediatric ischemic stroke: metaanalysis of the 822 cases and 1,552 controls / B. Sa-recka-Hujar [et al.] // Molecular Biology Reports. 2012. Vol. 39, No. 8. P. 7957-7963.
16. Qetinta§ V.B., Giindiiz C. Association between polymorphism of MTHFR c. 677C>T and risk of cardiovascular disease in Turkish population: a metaanalysis for 2.780 cases and 3.022 controls // Molecular Biology Reports. 2014. Vol. 41, No. 1. P. 397-409.
17. Li P., Qin C. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and susceptibility to ischemic stroke: a meta-analysis // Gene. 2014. Vol. 535, No. 2. P. 359-364.
18. Detailed analysis of gene polymorphisms associated with ischemic stroke in South Asians / S. Yadav [et
al.] // PloS one. 2013. Vol. 8, No. 3. P. 57305.
19. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a metaanalysis / S. Kang [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013. Vol. 17, No. 5. P. 412-417.
20. Association of MTHFR 677T variant allele with risk of intracerebral haemorrhage: A meta-analysis / S. Gao [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. 2012. Vol. 323, No. 1. P. 40-45.
21. Ассоциация полиморфизма генов фолатного цикла и сывороточного содержания интерлейки-на-33 у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском на комбинированной терапии артериальной гипертензии / И.И. Чукае-ва [и др.] // Патологш. 2014. № 2. С. 51-54.
22. Детский ишемический инсульт: вклад полиморфизма генов фолатного цикла и гипергомоци-стеинемии О.А. Львова [и др.] // Редакционный совет. 1922. С. 34.
23. Молекулярно-генетические основы развития гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями / А.С. Петриков [и др.] // Медицина и образование в Сибири. 2013. Т. 1 , № 2. С. 232.
24. Allelic polymorphisms in the genes IL-17A and MTHFR associated with peripheral atherosclerosis in ethnic groups of the population of the Republic of Adyghea / I.V. Smolkov, A.R. Tuguz, T.M. Ashka-nova [etc.] // The Bulletin of the Adyghe State University. Ser. Natural-Mathematical and Technical Sciences. 2014. Iss. 1 (133). P. 95-103.
URL: http://vestnik.adygnet.ru
25. The role of T helper 17 (Thl7) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease / B. Afzali [et al.] // Clinical & Experimental Immunology. 2007. Vol. 148, No. 1. P. 32-46.
26. IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via МАРК pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells: synergy with TNF-a and IL-ip / M. Iyoda [et al.] // American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2010. Vol. 298, No. 3. P. F779-F787.
27. Xiaolin Z. The Trends That Will Disrupt Digital Libraries [J] // Journal of Library Science in China. 2011. Vol. 5. P. 5-12.
28. Локусная гетерогенность генов IL-17A (G197) и IL-17F (161ARG) при злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов / А.Р. Тугуз [и др.] // Иммунология. 2013. Т. 34, № 3. С. 324.
29. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
30. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
31. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
32. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
al.] // PloS one. 2013. Vol. 8, No. 3. P. 57305.
19. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a metaanalysis / S. Kang [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013. Vol. 17, No. 5. P. 412-417.
20. Association of MTHFR 677T variant allele with risk of intracerebral haemorrhage: A meta-analysis / S. Gao [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. 2012. Vol. 323, No. 1. P. 40-45.
21. Association of polymorphism of genes of folate cycle and serum content of interleukin-33 in patients with a high total cardiovascular risk in combination therapy of arterial hypertension / I.I. Chukaeva [etc.] // Pathology. 2014. No. 2. P. 51-54.
22. Pediatric ischemic stroke: the contribution of polymorphism of genes of folate cycle and hyperhomo-cysteinemia / O.A. Lvova [etc.] // Editorial Board. 1922. P. 34.
23. Molecular genetic basis for the development of hy-perhomocysteinemia in patients with venous thromboembolic complications / S.A. Petrikov [etc.] // Medicine and Education in Siberia. 2013. Vol. 1, No. 2. P. 232.
24. Allelic polymorphisms in the genes IL-17A and MTHFR associated with peripheral atherosclerosis in ethnic groups of the population of the Republic of Adyghea / I.V. Smolkov, A.R. Tuguz, T.M. Ashka-nova [etc.] // The Bulletin of the Adyghe State University. Ser. Natural-Mathematical and Technical Sciences. 2014. Iss. 1 (133). P. 95-103.
URL: http://vestnik.adygnet.ru
25. The role of T helper 17 (Thl7) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease / B. Afzali [et al.] // Clinical & Experimental Immunology. 2007. Vol. 148, No. 1. P. 32-46.
26. IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells: synergy with TNF-a and IL-ip / M. Iyoda [et al.] // American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2010. Vol. 298, No. 3. P. F779-F787.
27. Xiaolin Z. The Trends That Will Disrupt Digital Libraries [J] // Journal of Library Science in China. 2011. Vol. 5. P. 5-12.
28. Locus heterogeneity of genes IL-17A (G197) and IL-17F (161ARG) in malignant tumors of female reproductive organs / A.R. Tuguz [et al.] // Immunology. 2013. Vol. 34, No. 3. P. 234.
29. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
30. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
31. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
32. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
