CC BY
17ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.17116/terarkh20178985-12 © И.В. Маев, Д.Н. Андреев, 2017
Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии
И.В. МАЕВ, Д.Н. АНДРЕЕВ
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
В настоящее время в клинической практике отсутствует оптимальная эмпирическая терапия инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) и отмечается прогрессивное снижение эффективности классических схем эрадикационной терапии (ЭТ). Во многом вариативность эффективности ЭТ у конкретного пациента объясняется гетерогенными молекулярно-генетиче-скими механизмами, лежащими в основе резистентности микроорганизма к компонентам схем лечения. В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам преимущественно лежат точечные мутации в определенных генах, обусловливающие альтерацию механизмов действия препаратов: кларитромицин (V домен 23S рРНК), метронидазол (rdxA, frxA), амоксицилин (pbp1A), тетрациклин (16S рРНК), левофлоксацин (gyrA). Предикторами резистентности к ЭТ также являются отрицательный статус микроорганизма по CagA и наличие аллеля VacA s2. Существует ряд генетических детерминант макроорганизма, снижающих эффективность ЭТ, изменяя фармакокинетику ингибиторов протонного насоса: генотип CYP2C19 (*1/*1, *1/*17, *17/*17) и MDR1 3435 T/T (для азиатской популяции). Кроме того, полиморфизм IL-1ß-511 С/C, влияющий на кислотопродукцию в желудке, является предиктором неэффективности ЭТ.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикационная терапия, резистентность, антибактериальные препараты, ингибиторы протонного насоса, CagA, VacA, CYP2C19, MDR1, IL-1ß.
Molecular genetic predictors of resistance to anti-Helicobacter pylori therapy
I.V. MAEV, D.N. ANDREEV
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
In current clinical practice, there is no optimal empirical therapy for Helicobacter pylori (H. pylori) infection and there is a progressive decrease in the efficiency of classical eradication therapy (ET) regimens. The variability in the efficiency of ET in a specific patient is largely due to the heterogeneous molecular genetic mechanisms underlying the resistance of the microorganism to the components of the treatment regimens. The basis of the mechanisms for antibiotic resistance in H. pylori is mainly the point mutations in some genes, which determine alterations in the mechanisms of action of drugs, such as clarithromycin (domain V of 23S rRNA), metronidazole (rdxA, frxA), amoxicillin (pbplA), tetracycline (16S rRNA), and levofloxacin (gyrA). The predictors of resistance to ET are also the CagA-negative status of the microorganism and the presence of the vacA s2 allele. There are a number of host genetic determinants (the CYP2C19 genotype (*1/*1, *1/*17, *17/*17) and the MDR1 3435 T/T genotype (in an Asian population)) that reduce the efficiency of ET, by altering the pharmacokinetics of proton pump inhibitors. In addition, the IL-1P-511 C/C polymorphism that affects gastric acid secretion is a predictor of the inefficiency of ET.
Keywords: Helicobacter pylori, eradication therapy, resistance, antibiotics, proton pump inhibitors, CagA, VacA, CYP2C19, MDR1, and IL10.
АБП — антибактериальные препараты P-гп — Р-гликопротеин
ДИ — доверительный интервал ОШ — отношение шансов
ИПН — ингибитор протонного насоса ЭТ — эрадикационная терапия
Helicobacter pylori (H. pylori) является одним из наиболее распространенных патогенов человека. В настоящее время более 50% популяции мира инфицировано H. pylori, при этом наиболее высокие показатели наблюдаются в развивающихся странах, варьируя от 63 до 94% [1, 2]. Данный грамотрицательный микроорганизм колонизирует слизистую оболочку желудка и является ведущим причинным фактором в развитии целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны, включая хронический га-
стрит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфому, а также аденокарциному желудка как кишечного, так и диффузного типа [1, 3, 4]. Более того, имеются доказательства ассоциации инфекции H. pylori с развитием ряда экстрагастродуоденальных заболеваний, представленных железодефицитной анемией неуточненной этиологии, идиопатической тромбо-цитопенической пурпурой и дефицитом витамина В12 [4—6].
Сведения об авторах:
Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., акад. РАН, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, засл. врач РФ, засл. деят. науки РФ
Контактная информация:
Андреев Дмитрий Николаевич — к.м.н., асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; e-mail: dna-mit8@ mail.ru
Согласно современным рекомендациям основным методом профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикационная терапия (ЭТ), включающая назначение ингибитора протонного насоса (ИПН) в комбинации с несколькими антибактериальными препаратами (АБП) [4, 7]. В соответствии с положением Киотского консенсуса (2015 г.) H. pylori-инфицированные лица должны быть подвергнуты ЭТ в отсутствие противопоказаний к ее проведению [8]. Преимущества ЭТ для популяции в целом представлены уменьшением числа инфицированных лиц, способных передавать инфекцию, и снижением затрат здравоохранения, связанных с диагностикой и лечением заболеваний, ассоциированных с H. pylori, и их осложнений [8, 9]. Действительно, значительный прогресс в диагностике и лечении инфекции H. pylori, достигнутый в экономически развитых странах, связанный с широкой интеграцией стратегии «test and treat» (проведение неинвазивной высокоточной диагностики инфекции с последующей эрадикацией микроорганизма), позволил существенно снизить уровень инфицированности H. pylori и ассоциированную с ней заболеваемость [3, 9—11].
Тем не менее к настоящему времени лечение инфекции H. pylori и ассоциированных с ней заболеваний остается крайне актуальной задачей клинической медицины. Во многом это определено тем, что до сих пор отсутствует оптимальная эмпирическая терапия инфекции H. pylori, позволяющая добиваться стабильно максимального успеха в элиминации рассматриваемого микроорганизма у всех больных [12, 13]. Кроме того, во всем мире наблюдается негативный тренд снижения эффективности классических схем ЭТ, коррелирующий с ростом резистентных к АБП штаммов бактерии в популяции [13, 14]. Так, согласно последним метаанализам эффективность классической трехкомпонентной схемы ЭТ в настоящий момент находится на уровне около 69—77%, что можно охарактеризовать как крайне субоптимальный результат [15—17]. Во многом вариативность эффективности ЭТ объясняется гетерогенными молекулярно-генетическими механизмами, лежащими в основе развития резистентности микроорганизма к АБП, а также влияющими на желудочную кислотопродукцию и фармакокинетику препаратов [18, 19]. В настоящем обзоре систематизированы и рассмотрены основные молекулярно-генетические предикторы резистентности к ЭТ инфекции H. pylori.
Антибиотикорезистентность микроорганизма. С учетом того что АБП являются основными компонентами схем ЭТ инфекции H. pylori, эффективность данных препаратов, а, следовательно и протоколов ЭТ, напрямую зависят от чувствительности микроорганизма к ним. Согласно материалам консенсуса Маастрихт V (2015 г.) выбор схемы ЭТ основывается на сведениях о распространенности резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину и ме-тронидозолу (включая двойную устойчивость к этим препаратам) в конкретном регионе мира [4]. Резистентность к кларитромицину снижает эффективность трехкомпонентной и последовательной схем ЭТ. Резистентность к метронидазолу снижает эффективность последовательной схемы ЭТ. Двойная резистентность как кларитроми-цину, так и метронидазолу, снижает эффективность последовательной и гибридной схем, а также четырехкомпо-нентной схемы без препаратов висмута [20].
Структура резистентности H. pylori к АБП варьирует в различных географических регионах и странах, что объясняет невозможность применения единой унифицированной схемы лечения данной инфекции [21, 22]. Чувствительность H. pylori непрерывно изменяется вследствие широкого применения (подчас необоснованного) АБП для лечения других инфекционных заболеваний [23, 24]. В частности, частое назначение кларитромицина для лечения респираторных инфекций и метронидазола при лечении протозойных инвазий увеличило первичную резистентность H. pylori к этим препаратам в популяции многих стран [24, 25]. Согласно недавнему исследованию, проведенному в Южной Корее, использование макроли-дов в анамнезе почти в 2,5 раза повышает риск неэффективной ЭТ [26]. В нашем исследовании использование макролидов (за 12 мес до ЭТ) достоверно снижало эффективность ЭТ (отношение шансов — ОШ 0,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,06 до 0,69; p=0,0102) [27].
Согласно последнему систематическому обзору в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным АБП, применяемым в схемах ЭТ: кларитромицин (19,71%), метронидазол (47,22%), амоксициллин (14,67%), тетрациклин (11,7%), левофлоксацин (18,94%) [28]. При анализе публикаций по вопросу распространенности резистентности H. pylori в мире за последние несколько лет обращает внимание, что частота выявления штаммов, резистентных к кларитро-мициу, уже почти во всех регионах мира превышает 10%, а в Северной Америке, Азии и Европе преодолевает 20% порог, установленный маастрихтским консенсусом. В свою очередь резистентность к метронидазолу достигает >50% в странах Африки и Южной Америки и остается относительно низкой в ряде европейских стран (20—30%). Частота резистентности H. pylori к амоксициллину и тетрациклину в большинстве регионов мира остается на низком уровне (<5%), за исключением ряда стран африканского континента (табл. 1) [24, 28—32].
В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к АБП преимущественно лежат точечные мутации, обусловливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. При этом спектр мутаций отличается крайней гетерогенностью, что определяется различными точками приложения (мишенями) АБП, используемых в схемах ЭТ (табл. 2) [33, 34].
Резистентность H. pylori к кларитромицину определяется точечными хромосомными мутациями в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень ма-кролидов) в V домене 23S рРНК [33, 35]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и Л2142С), 2143 (A2143G) [33, 36]. Вариация A2143G является самой частой и выявляется в 69,8% случаев резистентности к кларитромицину [37]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению сродства макролидов к рибосомам бактериальной клетки, тем самым формируя резистентность [33].
Механизмы устойчивости H. pylori к метронидазолу опосредуется мутациями гена rdxA, кодирующего нечувствительную к кислороду нитроредуктазу, а также гена frxA, кодирующего флавиноксиредуктазу [33, 34, 38]. Инактивация последних ведет к снижению трансформа-
Таблица 1. Распространенность резистентности H. pylori к АБП в различных регионах мира (систематический обзор, 2015 г. [28]), %
Препарат
Африка
Азия
Европа
Северная Америка
Южная Америка
Кларитромицин
Метронидазол
Амоксициллин
Тетрациклин
Левофлоксацин
5,46 75,02 40,87 50 15
27,46 46,57 23,61 7,38 25,28
22,11 31,19 0,35 1,15 14,19
30,8 30,5 2 0 19
12,88 52,85 6,56 0
21,23
Таблица 2. Молекулярно-генетические механизмы резистентности H. pylori к АБП
АБП
Основной механизм резистентности
Полиморфизмы
Кларитромицин Мутация в регионе,
кодирующем пептидил-трансферазу в V домене 23S рРНК Метронидазол Мутации гена rdxA
Амоксициллин
Тетрациклин
Левофлоксацин
Мутации гена frxA Мутации гена pbplA
Мутации гена 16S
рРНК Мутации гена gyrA
A2143G, A2142G, A2142C, T2182C, A2144G, A2116G, A2144T D59N, T31E и R131K F72S, G73S, C193S T556S, N562Y, T593A, S414R, A369T, V374L,
L423F, 464+E,Y637* AGA (926-928)^TTC N87K, N87A, A88V, D91(G, N, A, Y)
ции (восстановления) метронидазола в активные дериваты (NO2-), повреждающих ДНК бактерии [33, 35, 36]. Наиболее частыми миссенс-мутациями гена rdxA, ассоциированными с развитием резистентности к метронидазолу, являются D59N, T31E и R131K, а гена frxA — F72S, G73S, C193S [39].
Основной причиной резистентности H. pylori к амок-сициллину служат мутации в гене pbp1A, который кодирует пенициллинсвязывающий белок 1A (PBP1), ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана [33, 34, 40]. Вариации гена могут быть представлены миссенс-мутациями (T556S, N562Y, T593A, S414R, A369T, V374L, L423F), инсерционной мутацией (464+E) и нонсенс-мутацией (Y637*) [34, 40, 41].
Причиной резистентности H. pylori к тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [33, 35, 42]. При этом наиболее частой мутацией считается замена нуклеотидного триплета AGA (926— 928)^TTC, приводящая к снижению сродства антибиотика к рибосоме на 24—52% [42, 43].
Резистентность к АБП фторхинолонового ряда (ле-вофлоксацин, моксифлоксацин) связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позициях 87, 88, 91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНКгиразы [34, 36, 44]. Как правило, мутации представлены следующими вариациями гена: N87K, N87A, A88V, D91(G, N, A, Y) [45, 46]. Роль мутаций гена gyrB в формировании резистентности к фторхинолонам является минимальной [33, 34].
Вирулентность микроорганизма. H. pylori обладает существенной генетической гетерогенностью, обусловливающей различную вирулентную активность микроорганизма. В свою очередь чувствительность H. pylori к АБП зависит от вирулентных свойств бактерии [18].
Цитотоксин CagA. Цитотоксин СаgА (от «цитоток-син-асоциированный ген А») является высокоиммуно-генным белком молекулярной массой 120—145 кДа [47, 48]. Ген СagА имеется у 50—70% штаммов H. pylori и служит маркером так называемого островка патогенности [48]. Систематический обзор, выполненный в 2015 г. и анализирующий 15 исследований, продемонстрировал, что эффективность ЭТ достоверно выше у лиц, инфицированных CagA-положительными штаммами микроорганизма (83% против 69%; ^<0,01) [18]. Такая вариабельность чувствительности микроорганизма может быть опосредована более выраженным действием АБП на активно делящиеся клетки микроорганизмов, что характерно для CagA-положительных штаммов бактерии [49]. Кроме того, активный воспалительный процесс в слизистой оболочке, вызванный данным цитотоксином, может привести к увеличению локального кровотока, а, следовательно, усилить распространение АБП [49, 50].
Вакуолизирующий цитотоксин VacA представляет собой высокоиммуногенный белок молекулярной массой 95 кДа [48, 51]. Этот фактор вирулентности индуцирует вакуолизацию и апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка [51, 52]. Все штаммы H. pylori экспрессиру-ют ген УасА, однако вакуолизирующая активность белка варьирует из-за гетерогенности гена. Его аллельные варианты различаются в сигнальном регионе (s1 или s2) и срединном регионе (m1 или m2) [51]. Согласно экспериментальным работам штаммы УасА s1m1 являются наиболее цитотоксическими, индуцирующими вакуолизацию клеток и обладающими высоким потенциалом к делению [49, 53]. Недавний систематический обзор продемонстрировал, что эффективность ЭТ достоверно выше при наличии УасА аллеля s1 по сравнению с s2, тогда как достоверных различий между аллельными вариантами m1 и m2 не получено (см. рисунок) [18]. Примечательно, что наличие УасА аллеля s1 коррелирует с положительным CagA-статусом (r=0,87) [54].
Генетические особенности макроорганизма. Существует несколько генетических детерминант макроорганизма, снижающих эффективность ЭТ (полиморфизмы генов CYP2C19, MDR1, IL1ß) [18, 19]. Данные факторы оказывают опосредованное влияние на желудочную кислотопро-дукцию и активность ИПН [55]. Как известно, активность различных антибиотиков in vitro значительно уменьшается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низком рН желудочного сока [56, 57]. В свою оче-
100 -|
95 -
90
ö4
н 0 85 -
ь
Б 80
о
I
ш S 75 -
Ё
е ■& 70
■&
го 65 -
60
55 -
50
p<0,01 83
p<0,02 81
p<0,73 83 84
69
72
CagA
s1 s2
Аллель VacA s
m1 m2
Аллель VacA m
Влияние вариаций факторов вирулентности H. pylori на эффективность ЭТ [18].
редь H. pylori, как правило, находится в нерепликативном состоянии при низком рН в желудке (3—6) [58]. С повышением рН в желудке бактерия переходит в репликатив-ное состояние и становится чувствительной для амокси-циллина и кларитромицина [58, 59]. Роль ИПН в схемах ЭТ подтверждается результатами нескольких метаанали-зов, демонстрирующих повышение эффективности эра-дикации при удвоении дозы ИПН в схеме трехкомпо-нентной терапии [60, 61]. Именно перечисленные факты объясняют крайнюю необходимость включения ИПН в схемы ЭТ.
Полиморфизм гена CYP2C19. С учетом значения ИПН в схемах ЭТ принципиальными являются фенотипиче-ские различия в метаболизме данного класса препаратов. Основным путем метаболизма ИПН является ферментная система цитохрома Р450 в печени с участием 2 ее изоформ — CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 [62, 63]. Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПН в первую очередь определяется полиморфизмом гена, кодирующего изоформу СУР2С19 [62, 64]. В зависимости от типов мутаций СУР2С19 популяцию можно разделить на 4 фенотипические группы: «быстрые», «промежуточные», «медленные» и «ультрабыстрые» метаболиза-торы (табл. 3) [64, 65]. У пациентов с фенотипом «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов осуществляется ускоренный метаболизм ИПН, а, следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПН у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [64, 66, 67].
В контексте ЭТ разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori у «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов [65, 68, 69]. В метаанализе, включавшем 17 исследований, продемонстрирована более высокая эффективность ЭТ у пациентов с фенотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов по сравнению с «быстрыми» (70,9%) [69]. В этой связи актуально применение ИПН, отличающихся минимальной зависимостью от фе-нотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма — рабепразола и эзомепразола [19, 68]. Рабе-
празол преимущественно метаболизируется неферментативным путем, за счет чего менее зависим от полиморфизма гена СУР2С19 [19, 68, 70]. Эзомепразол является S-энантиомером омепразола, и это свойство в рамках феномена стереоселективности обусловливает его более медленную биотрансформацию системой цитохрома Р450 в отличие от рацемата (омепразола) [62, 68, 71]. Согласно консенсусу Маастрихт V (2015 г.) использование рабепразола и эзомепразола в схемах ЭТ предпочтительно в странах Европы и Северной Америки в силу того, что в этих популяциях отмечается высокая распространенность фенотипа «быстрых метаболизаторов» ИПН [4]. Эта позиция также касается и нашей страны, где распространенность фенотипа «быстрых метаболизаторов» составляет 32,65%, а «ультрабыстрых» — 39,75% [72].
Полиморфизм гена MDR1. Как известно, на абсорбцию многих пероральных лекарственных препаратов может влиять полиспецифичный АТФ-зависимый экскреторный транспортер — Р-гликопротеин (P-гп) [73, 74]. Последний осуществляет экскрецию ксенобиотиков из цитозоля через плазматическую мембрану в межклеточное пространство [73]. ИПН являются субстратом P-гп, ввиду чего активность последнего может влиять на эффективность антисекреторной терапии а следовательно успешность ЭТ [75].
Экспрессия и функциональная активность P-гп определяются полиморфизмом гена MDR1 (ABCB1), который кодирует данный белок [74, 76]. Наиболее изученной вариацией данного гена является однонуклеотидный полиморфизм в позиции 3435 экзона 26 [76, 77]. В работе на европейской популяции пациентов генотип MDR1 3435 T/T ассоциирован с более высоким уровнем эрадикации H. pylori, чем генотип C/C [78]. Тем не менее сразу в нескольких исследованиях, проведенных в Азии, получены противоположные результаты, демонстрирующие, что генотип MDR1 3435 T/T характеризовался более низкой частотой эрадикации H. pylori по сравнению с генотипами C/T и C/C [79—82]. Аналогично в метаанализе, выполненном в 2017 г. и включавшем 7 исследований, показано, что генотип MDR1 3435 T/T является предиктором низкой эффективности ЭТ в азиатской популяции (ОШ 0,411 при 95% ДИ от 0,280 до 0,602; ^=0,0001) [81]. По всей видимости гетерогенность полученных результатов может быть обусловлена различным влиянием полиморфизма гена
Таблица 3. Фенотипические варианты метаболизма ИПН и их клиническое значение
Распростра- Выражен-
Фенотип CYP2Ö9 Генотип ненность ность антисе-
(«метаболизаторы») CYP209 в популяции, % креторного эффекта
«Быстрые» *1/*1 43 Низкая
«Промежуточные» *1/*2 *2/*17 *1/*3 *3/*17 30 Умеренная
«Медленные» *2/*2 *3/*3 *2/*3 10 Высокая
«Ультрабыстрые» *1/*17 *17/*17 17 Очень низкая
MDR1 на фармакокинетику лекарственных средств у представителей европеоидной и монголоидной рас.
IL-1ß. Цитокин IL-1ß — один из самых сильных эндогенных ингибиторов желудочной кислотной продукции [83]. Антисекреторная активность IL-1ß реализуется как напрямую через воздействие непосредственно на париетальные клетки, так и опосредованно через активацию рецепторов, расположенных в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [83, 84]. В одном из исследований показано, что антисекреторный эффект IL-1ß в 100 раз мощнее, чем у омепразола, и в 6000 раз, чем у циметидина [85]. Полиморфизмы гена IL-1ß могут детерминировать различный антисекреторный эффект данного цитокина. В настоящее время наиболее изучен биаллельный полиморфизм IL-1ß в позиции 511, который представляется заменой цитозина на тимин (С^Т). Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1ß являются высокопродуцирующими IL-1ß [86]. У лиц гомо- (Т/Т) или гетеро- (С/Т) зиготных по высоко-продуцирующему аллелю IL-1ß продуцируется в 4 и 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю (С/С) этого гена [87].
Исследования отечественных и зарубежных авторов констатируют, что полиморфизм гена IL-1ß-511 существенно влияет на эффективность ЭТ: при замене аминокислоты на тимин процент эрадикации выше [88—90]. Согласно систематическому обзору эффективность ЭТ при генотипе IL-1ß-511 С/С составляет 77,4% (при 95% ДИ от 71,9 до 92,3), что значительно ниже, чем при генотипах С/Т и Т/Т (87,2% при 95% ДИ от 84,5 до 89,5; p=0,0002) [89]. Таким образом, генотип IL-1ß-511 С/С является предиктором резистентности к ЭТ с ОШ 1,98 (при 95% ДИ от 1,38 до 2,84) [89].
Перспективы индивидуализации ЭТ. Безусловно на современном этапе становления персонифицированной медицины у рядового врача отсутствуют возможности по идентификации индивидуальных генетических детерминант — предикторов резистентности к ЭТ у каждого больного. Тем не менее с учетом значительной доказательной базы для достижения стабильно высоких показателей эффективности лечения требуется индивидуализация схемы ЭТ с учетом как минимум определения резистентности микроорганизма к основным АБП и генотипа CYP2C19 [91]. Такая тактика позволит выделять группы пациентов высокого риска неэффективности ЭТ и персонифицировать лечение [18, 19].
Разработано много методик определения чувствительности микроорганизма к АБП, однако из-за методологи-
ческой сложности, дороговизны и недоступности в ряде стран мира широкое их внедрение в клиническую практику не состоялось [32, 92]. Наиболее перспективной видится тест-система, которая одновременно анализирует чувствительность бактерии к кларитромицину (оценивая наличие мутаций A2142G и A2143G) и позволяет определить генотип CYP2C19. В качестве биологического образца для анализа используется желудочный сок, собранный аспиратором во время эзофагогастродуоденоскопии [93].
Метаанализ 12 работ продемонстрировал, что индивидуальный подбор препаратов на основании результатов тестирования резистентности H. pylori эффективнее, чем эмпирическое назначение 7—10-дневных курсов классической трехкомпонентной терапии (ОШ 1,16 при 95% ДИ от 1,10 до 1,23) [94]. Аналогично согласно недавнему ме-таанализу, выполненному в 2016 г. и объединившему результаты 13 исследований, индивидуализация ЭТ в зависимости от антибиотикорезистентности эффективнее эмпирической терапии в рамках терапии первого ряда (ОШ 1,18 при 95% ДИ от 1,14 до 1,22) [95].
Заключение
Лечение инфекции H. pylori и ассоциированных с ней заболеваний остается крайне актуальной задачей клинической медицины. В настоящее время в клинической практике отсутствует оптимальная эмпирическая терапия инфекции H. pylori и отмечается прогрессивное снижение эффективности классических схем ЭТ. Во многом вариативность эффективности ЭТ у конкретного пациента объясняется гетерогенными молекулярно-генетиче-скими механизмами, лежащими в основе развития резистентности микроорганизма к компонентам схем лечения. В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к АБП преимущественно лежат точечные мутации в определенных генах, обусловливающие альтерацию механизмов действия препаратов. Предикторами резистентности к ЭТ также являются отрицательный статус микроорганизма по CagA и наличие VacA аллеля s2. Существует ряд генетических детерминант макроорганизма, снижающих эффективность ЭТ, изменяя фарма-кокинетику ИПН: генотип CYP2C19 (*1/*1, *1/*17, *17/*17) и MDR1 3435 Т/Т (для азиатской популяции). Кроме того, полиморфизм IL-1ß-511 С/С, влияющий на кислотопродукцию в желудке, является предиктором неэффективности ЭТ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина Т.И. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013;91(8):4-12. [Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN, Grechushnikov VB, Korovina TI. Clinical significance of Helicobacter pylori infection. Klin Med (Mosk). 2013;91(8):4-12. (In Russ.)].
2. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2014;19(Suppl.1):1-5. https://doi.org/10.1111/hel.12165
3. Morgan DR, Crowe SE. Helicobacter pylori infection. In: Sleisen-ger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiol-
ogy, Diagnosis, Management. Edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. 10th ed. 2015.
4. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312288
5. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Инфекция Helicobacter pylori и экстрагастродуоденальные заболевания. Терапевтический архив. 2015;8:103-110. [Maev IV, Andreev D.N.,
Kucheryavyi Yu.A. Helicobacter pylori infection and extragastro-duodenal diseases. Ter Arkh. 2015;8:103-110. (In Russ.)].
6. Kyburz A, Müller A. Helicobacter pylori and Extragastric Diseases. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;400:325-347. https://doi.org/10.1007/978-3-319-50520-6_14
7. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gas-troenterol. 2017;112(2):212-239. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.563
8. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309252
9. Lee YC, Chen TH, Chiu HM, Shun CT, Chiang H, Liu TY, Wu MS, Lin JT. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection: a community-based study of gastric cancer prevention. Gut. 2013;62:676-682. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302240
10. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(10):628-638. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.99
11. Leja M, Axon A, Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2016;21(Suppl.1):3-7. https://doi.org/10.1111/hel.12332
12. Safavi M, Sabourian R, Foroumadi A. Treatment of Helicobacter pylori infection: Current and future insights. World J Clin Cases. 2016;4(1):5-19. https://doi.org/10.12998/wjcc.v4.iL5
13. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Терапевтический архив. 2014;3:94-99. [Maev IV, Kucheryavyi Yu.A, Andreev DN, Barkalova EV. Eradication therapy for Helicobacter pylori infection: review of world trends. Ter Arkh. 2014;86(3):94-99. (In Russ.)].
14. Lee JY, Park KS. Optimal First-Line Treatment for Helicobacter pylori Infection: Recent Strategies. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:9086581. https://doi.org/10.1155/2016/9086581
15. Feng L, Wen MY, Zhu YJ, Men RT, Yang L. Sequential Therapy or Standard Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: An Updated Systematic Review. Am J Ther. 2016;23(3):e880-e893. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000191
16. Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P. Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection. Digestion. 2013;88(1):33-45. https://doi.org/10.1159/000350719
17. Puig I, Baylina M, Sánchez-Delgado J, López-Gongora S, Suarez D, García-Iglesias P, Muñoz N, Gisbert JP, Dacoll C, Cohen H, Calvet X. Systematic review and meta-analysis: triple therapy combining a proton-pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole for Helicobacter pylori first-line treatment. JAntimicrob Chemother. 2016;71(10):2740-2753. https://doi.org/10.1093/jac/dkw220
18. Uotani T, Miftahussurur M, Yamaoka Y. Effect of bacterial and host factors on Helicobacter pylori eradication therapy. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(12):1637-1650. https://doi.org/10.1517/14728222.2015.1073261
19. Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sci J. 2014;30:134-140. https://doi.org/10.5829/idosi.wasj.2014.30.mett.61
20. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:177-186. https://doi.org/10.1016/jxgh.2013.05.028
21. Iwahczak F, Iwahczak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance. Adv Clin Exp Med. 2012;21(5):671-680.
22. Vianna JS, Ramis IB, Ramos DF, VON Groll A, Silva PE. Drug resistance in Helicobacter pylori. Arq Gastroenterol. 2016;53(4): 215-223. https://doi.org/10.1590/S0004-28032016000400002
23. Perez Aldana L, Kato M, Nakagawa S, Kawarasaki M, Nagasako T, Mizushima T, Oda H, Kodaira J, Shimizu Y, Komatsu Y, Zheng R, Takeda H, Sugiyama T, Asaka M. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter. 2002;7:306-309.
24. Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-Brea M, Hirschl AM, Andersen LP, Goossens H, Glupczynski Y; Study Group participants. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2013;62(1):34-42. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302254
25. Boyanova L, Ilieva J, Gergova G, Davidkov L, Spassova Z, Kam-burov V, Katsarov N, Mitov I. Numerous risk factors for Helico-bacter pylori antibiotic resistance revealed by extended anamnesis: a Bulgarian study. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):85-93. https://doi.org/10.1099/jmm.0.035568-0
26. Lim SG, Park RW, Shin SJ, Yoon D, Kang JK, Hwang JC, Kim SS, Kim JH, Lee KM. The relationship between the failure to eradicate Helicobacter pylori and previous antibiotics use. Dig Liver Dis. 2016;48(4):385-390. https://doi.org/10.1016/j.dld.2015.12.001
27. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С. Терапевтический архив. 2016;4:75-81. [Andreev DN, Maev IV, Kucheryavyi YA, Di-cheva DT, Partsvania-Vinogradova EV. The efficiency and safety of anti-Helicobacter pylori therapy in patients with concomitant chronic hepatitis C. Ter Arkh. 2016;88(4):75-81. (In Russ.)].
28. Ghotaslou R, Leylabadlo HE, Asl YM. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: A recent literature review. World JMethodol. 2015;5(3):164-174. https://doi.org/10.5662/wjm.v5.i3.164
29. Huang-Ming Hu, Chi-Hsing Ou, Fu-Chen Kuo, Yen-Hsu Chen, Lin-Li Chang, Chao-Hung Kuo, Deng-Chyang Wu. Geographical Difference in Primary Antimicrobial Resistance Pattern of Helicobacter pylori Clinical Isolates From Taiwan Patients During 2008-2013: Multicentric Study. Gastroenterology. 2014;5(146), Supp.1:S-399. https://doi.org/10.1016/S0016-5085(14)61442-6
30. Camargo MC, Garcia A, Riquelme A, Otero W, Camargo CA, Hernandez-Garcia T, Candia R, Bruce MG, Rabkin CS. The problem of Helicobacter pylori resistance to antibiotics: a systematic review in Latin America. Am J Gastroenterol. 2014;109(4):485-495. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.24
31. Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, El-Serag HB, Graham DY. Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Among Male United States Veterans. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(9):1616-1624. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.02.005
32. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, Gupta S, Park JY, Crowe SE, Valasek MA. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 43(4):514-533. https://doi.org/10.1111/apt.13497
33. Maev I., Andreev D., Kucheryavyi Yu., Dicheva D. Molecular mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Archiv EuroMedica. 2013;2:27-29.
34. Hu Y, Zhang M, Lu B, Dai J. Helicobacter pylori and Antibiotic Resistance, A Continuing and Intractable Problem. Helicobacter. 2016;21(5):349-363. https://doi.org/10.1111/hel.12299
35. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:723183. https://doi.org/10.1155/2012/723183
36. Francesco VD, Zullo A, Hassan C, Giorgio F, Rosania R, Ierardi E. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal. World J Gastrointest Pathophysiol. 2011;2(3): 3541. https://doi.org/10.4291/wjgp.v2.i3.35
37. Mdgraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004;53(9):1374-1384. https://doi.org/10.1136/gut.2003.022111
38. Marais A, Bilardi C, Cantet F, Mendz GL, Mdgraud F. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Res Microbiol. 2003; 154(2): 137-144.
39. Butlop TR, Mungkote NT, Chaichanawongsaroj NT. Analysis of allelic variants of rdxA associated with metronidazole resistance in Helicobacter pylori: detection of common genotypes in rdxA by multiplex allele-specific polymerase chain reaction. Genet Mol Res. 2016;15(3). https://doi.org/10.4238/gmr.15038674
40. Gerrits MM, Godoy AP, Kuipers EJ, Ribeiro ML, Stoof J, Men-donga S, van Viet AH, Pedrazzoli J Jr, Kusters JG. Multiple mutations in or adjacent to the conserved penicillin-binding protein motifs of the penicillin-binding protein 1A confer amoxicillin resistance to Helicobacter pylori. Helicobacter. 2006;11(3):181-187. https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2006.00398.x
41. Matteo MJ, Granados G, Olmos M, Wonaga A, Catalano M. He-licobacter pylori amoxicillin heteroresistance due to point mutations in PBP-1A in isogenic isolates. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):474-477. https://doi.org/10.1093/jac/dkm504
42. Wu JY, Kim JJ, Reddy R, Wang WM, Graham DY, Kwon DH. Tetracycline-resistant clinical Helicobacter pylori isolates with and without mutations in 16S rRNA-encoding genes. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(2):578-583. https://doi.org/10.1128/AAC.49.2.578-583.2005
43. Dadashzadeh K, Milani M, Rahmati M, Akbarzadeh A. Realtime PCR detection of16S rRNA novel mutations associated with Helicobacter pylori tetracycline resistance in Iran. Asian Pac J CancerPrev. 2014;15(20):8883-8886.
44. Bogaerts P, Berhin C, Nizet H, Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium. Helicobacter. 2006;11(5):441-445.
45. Miyachi H, Miki I, Aoyama N, Shirasaka D, Matsumoto Y, Toyo-da M, Mitani T, Morita Y, Tamura T, Kinoshita S, Okano Y, Kumagai S, Kasuga M. Primary levofloxacin resistance and gyrA/B mutations among Helicobacter pylori in Japan. Helicobacter. 2006;11(4):243-249.
https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2006.00415.x
46. Lee CC, Lee VW, Chan FK, Ling TK. Levofloxacin-resistant Helicobacter pylori in Hong Kong. Chemotherapy. 2008;54(1):50-53. https://doi.org/10.1159/000112416
47. Covacci A, Censini S, Bugnoli M, Petracca R, Burroni D, Mac-chia G, Massone A, Papini E, Xiang Z, Figura N. Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(12):5791-5795.
48. Kusters J.G., van Vliet A.H., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):449-490. https://doi.org/10.1128/CMR.00054-05
49. De Francesco V, Ierardi E, Hassan C, Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012;3(4):68-73. https://doi.org/10.4292/wjgpt.v3.i4.68
50. Maeda S, Yoshida H, Ikenoue T, Ogura K, Kanai F, Kato N, Shi-ratori Y, Omata M. Structure of cag pathogenicity island in Japanese Helicobacter pylori isolates. Gut. 1999;44(3):336-341.
51. Cover TL, Blanke SR. Helicobacter pylori VacA, a paradigm for toxin multifunctionality. Nat Rev Microbiol. 2005;3(4):320-332. https://doi.org/10.1038/nrmicro1095
52. Wang F, Xia P, Wu F, Wang D, Wang W, Ward T, Liu Y, Aikhion-bare F, Guo Z, Powell M, Liu B, Bi F, Shaw A, Zhu Z, Elmoselhi A, Fan D, Cover TL, Ding X, Yao X. Helicobacter pylori VacA disrupts apical membrane-cytoskeletal interactions in gastric parietal cells. J Biol Chem. 2008;283(39):26714-26725. https://doi.org/10.1074/jbc.M800527200
53. Rhead JL, Letley DP, Mohammadi M, Hussein N, Mohagheghi MA, Eshagh Hosseini M, Atherton JC. A new Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin determinant, the intermediate region, is associated with gastric cancer. Gastroenterology. 2007;133(3):926-936. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.06.056
54. Yamaoka Y, Kikuchi S, el-Zimaity HM, Gutierrez O, Osato MS, Graham DY. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production. Gastroenterology. 2002;123(2):414-424.
55. Furuta T, Graham DY. Pharmacologic aspects of eradication therapy for Helicobacter pylori Infection. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(3):465-480.
https://doi.org/10.1016/j.gtc.2010.08.007
56. Grayson ML, Eliopoulos GM, Ferraro MJ, Moellering RC Jr. Effect ofvarying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989; 8(10):888-889.
57. Goddard AF, Jessa MJ, Barrett DA, Shaw PN, Idström JP, Ced-erberg C, Spiller RC. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazole, amoxicillin, and clarithromycin in human gastric juice. Gastroenterology. 1996;111(2):358-367.
58. Scott D, Weeks D, Melchers K, Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori. Gut. 1998;43(Suppl.1): S56-S60.
59. Labenz J. Current role of acid suppressants in Helicobacter pylori eradication therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001; 15:413-431.
60. Villoria A, Garcia P, Calvet X, Gisbert JP, Vergara M. Meta-anal-ysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(7):868-877.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03807.x
61. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, Calvet X. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(6):1149-1156.
https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2002.01270.x
62. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г., Парцваниа-Вино-градова Е.В. Фармакологические основы применения ингибиторов протонной помп. Фарматека. 2014;14:62-69. [An-dreev DN, Dicheva DT, Lebedeva EG, Partsvania-Vinogradova EV. Pharmacologist basics of PPI use. Pharmateca. 2014; 14: 6269. (In Russ.)].
63. Scarpignato C, Gatta L, Zullo A, Blandizzi C. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases — A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016;14(1):179. https://doi.org/10.1186/s12916-016-0718-z
64. Desta ZX, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin. Pharmacoki-net. 2002;41(12):913-958.
https://doi.org/10.2165/00003088-200241120-00002
65. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, Lithgow J. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(3):222-230. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2009.03578.x
66. Serrano D, Torrado S, Torrado-Santiago S, Gisbert JP. The influence of CYP2C19 genetic polymorphism on the pharmacokinetics/-pharmacodynamics of proton pump inhibitor-containing Helico-bacter pylori treatments. CurrDrugMetab. 2012;13(9):1303-1312. https://doi.org/10.2174/138920012803341393
67. Chaudhry AS, Kochhar R, Kohli KK. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res. 2008;127(6):521-530.
68. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, Liu CJ, Wu MC, Hu HM, Hsu WH, Yu FJ, Wu DC, Kuo FC. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol. 2014;20(43): 16029-16036. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i43.16029
69. Padol S, Yuan Y, Thabane M, Padol IT, Hunt RH. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1467-1475.
https://doi.org/10.1111/j. 1572-0241.2006.00717.x
70. Sakai T, Aoyama N, Kita T, Sakaeda T, Nishiguchi K, Nishitora Y, Hohda T, Sirasaka D, Tamura T, Tanigawara Y, Kasuga M, Oku-mura K. CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects. Pharm Res. 2001;18(6):721-727. https://doi.org/10.1023/A:1011035007591
71. Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs. 2002;62(10):1503-1538.
72. Sychev DA, Denisenko NP, Sizova ZM, Grachev AV, Velikolug KA. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Pharmgenomics Pers Med. 2015;8:111-114.
73. Higgins C.F. ABC transporters: from microorganisms to man. Annu Rev Cell Biol. 1992;8:67-113.
74. Leonard GD, Fojo T, Bates SE. The role of ABC transporters in clinical practice. Oncologist. 2003;8(5):411-424.
75. Pauli-Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, Fromm MF. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2001;364(6):551-557.
76. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, Cascorbi I, Gerloff T, Roots I, Eichelbaum M, Brinkmann U. Functional polymorphisms of the human multidrug-re-sistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(7):3473-3478.
77. Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M, Schaeffeler E, Eichelbaum M, Brinkmann U, Roots I. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):169-174.
https://doi.org/10.1067/mcp.2001.114164
78. Gawrohska-Szklarz B, Wrze^niewska J, Starzyhska T, Pawlik A, Safranow K, Ferenc K, Drozdzik M. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders with Helicobacter pylori infection. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61(5-6):375-379. https://doi.org/10.1007/s00228-005-0901-1
79. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, Matsushita F, Nakajima H, Ku-magai J, Senoo K, Kodaira C, Nishino M, Yamade M, Ikuma M, Watanabe H, Umemura K, Ishizaki T, Hishida A. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):693-703. https://doi.org/10.1111/j. 1365-2036.2007.03408.x
80. Zhang Y, Sun Y, Zhou X. Influence of multidrug resistance gene 1 C3435T genetic polymorphism on the eradication of gastric ulcer with Helicobacter pylori infection. Chin J Postgrad Med. 2013;36:4-6.
81. Shi C, Lixian W. Influence of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication of Helicobacter pylori in patiens with gastric ulcer. Chin J Gerontol. 2014;34:6955-6956.
82. Li M, Li T, Guo S, Liang H, Jiang D. The effect of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication rate of H. pylori infection in PPI-based triple therapy: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(13):e6489.
https://doi.org/10.1097/MD .000000000000 6489
83. Beales IL, Calam J. Interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha inhibit acid secretion in cultured rabbit parietal cells by multiple pathways. Gut. 1998;42(2):227-234.
84. Wang M, Furuta T, Takashima M, Futami H, Shirai N, Hanai H, Kaneko E. Relation between interleukin-1beta messenger RNA in gastric fundic mucosa and gastric juice pH in patients infected with Helicobacter pylori. J Gastroenterol. 1999;34(Suppl.11):10-17.
85. Wolfe MM, Nompleggi DJ. Cytokine inhibition of gastric acid secretion — a little goes a long way. Gastroenterology. 1992;102(6): 2177-2178.
86. Hwang IR, Kodama T, Kikuchi S, Sakai K, Peterson LE, Graham DY, Yamaoka Y. Effect of interleukin 1 polymorphisms on gastric mucosal interleukin 1beta production in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2002;123(6):1793-1803. https://doi.org/10.1053/gast.2002.37043
87. Furuta T, Shirai N, Takashima M, Xiao F, Sugimura H. Effect of genotypic differences in interleukin-1 beta on gastric acid secretion in Japanese patients infected with Helicobacter pylori. Am J Med. 2002;112(2):141-143.
88. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, Ikuma M, Hishida A, Ishizaki T. Influences of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by triple therapy. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(1):41-50. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.03.007
89. Sugimoto M, Furuta T, Yamaoka Y. Influence of inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of Helicobacter pylori. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(11):1725-1732. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06047.x
90. Маев И.В., Момыналиев К.Т., Говорун В.М., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Селезнева О.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL-1|3-511. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008;6:26-32.
91. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, Ishizaki T. CYP2C19 pharma-cogenomics associated with therapy of Helicobacter pylori infection and gastro-esophageal reflux diseases with a proton pump inhibitor. Pharmacogenomics. 2007;8(9):1199-1210. https://doi.org/10.2217/14622416.8.9.1199
92. Ierardi E, Giorgio F, Iannone A, Losurdo G, Principi M, Barone M, Pisani A, Di Leo A. Noninvasive molecular analysis of Helicobacter pylori: Is it time for tailored first-line therapy? World J Gastroenterol. 2017;23(14):2453-2458.
93. Furuta T, Shirai N, Kodaira M, Sugimoto M, Nogaki A, Kuriya-ma S, Iwaizumi M, Yamade M, Terakawa I, Ohashi K, Ishizaki T, Hishida A. Pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(4):521-528. https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100043
94. López-Góngora S, Puig I, Calvet X, Villoria A, Baylina M, Muñoz N, Sanchez-Delgado J, Suarez D, García-Hernando V, Gisbert JP. Systematic review and meta-analysis: susceptibility-guided versus empirical antibiotic treatment for Helicobacter pylori infection. JAntimicrob Chemother. 2015;70(9):2447-2455. https://doi.org/10.1093/jac/dkv155
95. Chen H, Dang Y, Zhou X, Liu B, Liu S, Zhang G. Tailored Therapy Versus Empiric Chosen Treatment for Helicobacter pylori Eradication: A Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016; 95(7):e2750. https://doi.org/10.1097/MD .0000000000002750
Поступила 16.05.17
