CC BY
58
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Е.А. Павлова, И.М. Ордиянц, Н.Д. Плаксина, З.М. Сохова, А.Г. Погасов
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинский факультет Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198
В данной статье представлены современные данные мировой литературы, освещающие роль метаболизма эстрогенов и регуляции этого процесса в патогенезе заболеваний молочной железы (МЖ).
Ключевые слова: гиперплазия молочных желез, эстрадиол, эстрон.
По данным официальной статистики (Росстат, 2011) с 1995 по 2010 гг. абсолютное число пациенток, взятых на учет с впервые поставленным диагнозом рака молочной железы (РМЖ), выросло на 52,1%. РМЖ в 3—5 раз чаще развивается на фоне доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ) [5, 13, 20], которая, являясь факультативным предопухолевым заболеванием, диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет и у 60% женского населения после 40 лет [10, 23]. В связи с этим особый интерес вызывает разработка новых, современных, малоинвазивных и высокоинформативных методов ранней диагностики ДДМЖ, позволяющих выявить женщин групп риска до манифестации самого заболевания, а значит начать проведение профилактических мероприятий и своевременного лечения. Это, в свою очередь, станет основным шагом к снижению заболеваемости как ДДМЖ, так и РМЖ.
В поисках дополнительных критериев оценки ДДМЖ проводили морфо-метрические, цитологические, гистохимические исследования, изучали рецеп-торный статус, процессы пролиферации и апоптоза, и др [6, 11]. Однако надежного, доступного для практической медицины критерия возникновения гиперплазии, прогнозирования рецидивов и малигнизации до сих пор нет.
В развитии гиперпластических процессов традиционно главную роль отводят повышению концентрации эстрогенов [3, 15]. Одни авторы утверждают, что в развитии данного процесса превалирует состояние абсолютной гиперэстроге-нии [5], большинство считают более существенным состояние относительной гиперэстрогении [4, 14, 21].
Со второй половины XX и в начале XXI в. интенсивно изучается физиологическое влияние эстрогенов и их аналогов (на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях) на репродуктивные органы. Эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2), два мощных эстрогена, представляют собой лишь 10—15% всего количества эстро-геновых производных в клетке, а 85—90% — это метаболиты эстрогенов [8]. Таким образом, согласно современным представлениям основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых тканей к патологическому росту, является не сам уровень Е2, а нарушение баланса его метаболитов — эстрогенов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации [7].
16а-гидроксиэстрон (16а-OHE1) обладает эстрогенной активностью посредством связывания с рецептором эстрогена (ER) и может вызывать неадекватную клеточную пролиферацию, 2-гидроксиэстрон (2OHE1) предположительно обладает антиэстрогенным влиянием и связан с нормальной клеточной дифферен-цировкой и апоптозом. Так как 2- и 16а-гидроксилирование являются взаимоисключающим и необратимым, отношение 16a-OHE1 к 2OHE1 представляет собой относительное доминирование одного пути над другим [16]. Большинство работ по изучению гидроксиметаболитов эстрогенов посвящено их роли в области злокачественных образований МЖ и влиянию на показатели риска этого заболевания [8]. В то же время нельзя исключить их роль и в развитии дисгор-мональной дисплазии МЖ.
Так, одними авторами выявлено достоверное (р < 0,05) повышение уровня 2-ОНЕ1 и 16-а-ОНЕ1 в зависимости от клинического варианта мастопатии. Уровень 16-а-ОНЕ1 при ДДМЖ с преобладанием железистого компонента составил 5,18 ± 0,45 нг/мл, кистозного компонента — 6,76 ± 0,50 нг/мл, а фиброзного — 7,66 ± 0,25 нг/мл (в неизмененной ткани МЖ — 3,84 нг/мл). Уровень 2-ОНЕ1 при ДДМЖ с преобладанием железистого компонента составил 8,60 ± 0,75 нг/мл, кистозного компонента — 8,45 ± 0,80 нг/мл, а фиброзного — 7,65 ± 0,50 нг/мл (в неизмененной ткани МЖ — 9,92 ± 1,20 нг/мл). Уровень соотношения 2-ОНЕ1/16-а-ОНЕ1 при ДДМЖ с преобладанием железистого компонента составил 1,66, кистозного — 1,25, а фиброзного — 1,05 (в неизмененной ткани МЖ — 2,58) [7].
При сравнении уровня метаболитов эстрогена в ткани при РМЖ, ДДМЖ и неизмененных тканях было получено: в ткани злокачественной опухоли МЖ содержание Е2 было повышенным на 22,7% относительно интактной ткани, уровень эстриола оставался в нормативных пределах, а содержание Е1 превосходило контрольные показатели в 5 раз. Такой профиль эстрогенов сопровождался перераспределением содержания в ткани опухоли и их метаболитов. Так, уровень 2-ОНЕ1 был на 38,2% ниже, а 16а-ОНЕ1, напротив, на 82,2% выше нормативных показателей. Коэффициент соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в ткани злокачественной опухоли оказался в 3,3 раза сниженным. При изучении уровня эстрогенов и их метаболитов при ДДМЖ достоверные отличия от интактной ткани имел лишь уровень Е1, который был повышен в 2,8 раза, занимая промежуточное положение между неизмененной тканью и тканью злокачественной опухоли.
Таким образом если принять точку зрения сторонников положения о том, что узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии является факультативным предраком МЖ, то очевиден путь нарушения метаболизма эстрогенов, заключающийся в усиленном локальном синтезе Е1 и приводящий в дальнейшем к развитию неоплазии. Соответственно патогенетическими моментами развития РМЖ является повышенный локальный синтез Е1 с накоплением его метаболита 16а-ОНЕ1, обладающего более выраженной биологической активностью, при нарушении образования 2-ОНЕ1 и, как следствие, повышенное содержание Е2 [22].
Павлова Е.А. и др. Молекулярно-генетические предикторы развития доброкачественных...
Результаты другого исследования не подтверждают гипотезу о том, что метаболический сдвиг от 16-ОНЕ1 к 2-ОНЕ1 связан с более низким риском развития РМЖ. Напротив, выявлено, что сдвиг в сторону 2-ОНЕ1 и, в частности повышенное отношение 2-ОНЕ1 к 16-ОНЕ1, может быть связано с повышенным риском развития ER-положительного РМЖ [9]. Полученные данные согласуются с гипотезой канцерогенного механизма, при котором катехолэстрогены, вступая в реакцию с ДНК, в результате мутации вызывают РМЖ. Таким образом 2,4-гидро-ксилирование, а не 16а-, может стать основным путем метаболизма эстрогенов в канцерогенезе [12].
Разнообразие результатов, вероятно, объясняется тем, что решающее значение в возникновении заболеваний МЖ имеет не концентрация гормонов и метаболитов, вполне вероятно, что этот процесс вторичен, а первичным окажется нарушение активности ферментов, отвечающих за само гидроксилирование.
Установлено, что превращения эстрогенов осуществляет специальная мо-нооксигеназная система печени, которая представлена ферментами цитохрома Р-450 (CYP-450) [2], которые добавляют гидроксильную группу эстрогенам в положениях 2, 4 и 16 [16]. Полиморфизм генов, ответственных за метаболизм, может повлиять на клиренс экзо- и эндогенных стероидов, уровень концентрации которых (эстрогены и его метаболиты) может быть связан с развитием целого ряда гормонально-зависимых изменений [1].
Есть основание полагать, что выявление генетических предикторов ДДМЖ позволит использовать их в качестве диагностических тестов не только на ранних стадиях развития заболевания, но и на доклиническом этапе, а также разработать научно обоснованную терапию и профилактику пролиферативных процессов органов репродуктивной системы женщины.
Развитие любого многофакторного заболевания (МФЗ) определяется не всем геном, и даже не всеми генами отдельной генной сети, а лишь сравнительно немногими из них — генами предрасположенности, определение аллельных вариантов этих генов составляет методическую основу предиктивной медицины. Идентификация генов предрасположенности к различным тяжелым хроническим заболеваниям, выяснение характера функциональных поломок на уровне локальных и интегральных генных сетей, особенностей ген-генных взаимодействий при моногенных и особенно при частых МФЗ — важная практическая задача молекулярной медицины [9].
На современном этапе предиктивная медицина все еще находится на этапе накопления информации, и успехов в этой области можно ожидать лишь при широком внедрении технологии не только в пределах научных исследований, но и в программе общегеномного скрининга, создавая большую по численности выборку, а, значит, повышая уровень доказательности. Таким образом, на данном этапе наиболее интересным и перспективным является оценка состояния основных звеньев патогенеза гиперпластических процессов, что поспособствует более глубокому пониманию основных механизмов развития заболевания, разработке новых методов ранней диагностики и формированию дифференциального подхода к лечению.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Alan A., Arslan Roy E. Shore, Karen L. Koenig, Paolo Tonioloet et al. Circulation estrogen metabolites and risk for breast cancer in premenopausal women // Cancer Epidemiol Bio-markers Prev. — 2009. — Vol. 18. — Issue 8. — P. 2273—2279.
[2] Ashrafyan L.A., Kiselev V. Modern possibilities of prevention and early diagnosis of precancer and cancer of the reproductive organs // Obstetrics and Gynecology. — 2009. — № 4. — P. 24—29.
[3] Bassard J.E., Mutterer J., Duval F., Werck-Reichhart D.A. New methods for monitoring the localization of citochromes P450 and other endoplasmic reticulum membrane associated proteins: a tool for investigationg the formation of metabolons // FEBS J. — 2012. — Vol. 279(9). — P. 1576—1583.
[4] Belyaeva L.E., Shebenko V.I. Gynecological Endocrinology: pathophysiological basis. — M.: Honey. Lit., 2009.
[5] BoydN.F., Martin L.J., Bronskill V.J., Yaff M.J., Duric N., Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer // J Natl Cancer Inst. — 2010. — № 102. — Р. 1224—1237.
[6] Changyu Shen, Yiwen Huang, Yunlong Liu, Guohua Wang, Yuming Zhao et al. A modulated empirical Bayes model for identifying topological and temporal estrogen receptor a regulatory networks in breast cancer // BMC Systems Biology. — 2011. — Vol. 5. — P. 67—83.
[7] El Akad E.V., Sotnikov L.S., Udut E.V. State of estrogen metabolism in benign mammary dysplasia // Abstracts II interdisciplinary forum "Medicine breast cancer". — 2012. — P. 72—74.
[8] Estrogens: from synthesis to clinical application / Ed. V.P. Smetnik. — M.: The practice of medicine, 2012. — P. 176.
[9] Genetic identity is the basis of individual and predictive medicine / Ed. V.S. Baranova. — St. Petersburg: Publishing House of the H-L, 2009. — P. 528.
[10] Gynecology: national leadership / ed. V.I. Kulakov, I.B. Manukhina, G.M. Saveleva. — M.: GEOTAR-Media, 2009.
[11] Hamoshina M.B., Rudnev O.D., Lebedev M.G., Lichak N.V., Arkhipova M.P. Mammary gland and puberty: a look gynecologist // Bulletin of Peoples' Friendship University of Russia. Ser. "Medicine. Obstetrics and Gynecology". — 2012. — № 6. — P. 198—204.
[12] Heng-Yi Wu, Pengyue Zheng, Guanglong Jiang, Yunlong Liu, Kenneth P Nephew et al. A modulator based regulatory network for ERa signaling pathway // BMC Genomics. — 2012. — Vol. 13. — Р. 56—65.
[13] Huang J., Sun J., Chen Y., Song Y., Dong L. et al. Analysis of multiplex endogenous estrogen metabolites in human urine using ultra-fast liquid chromatography-tandem mass spectrometry: a case study for breast cancer // Anal Chim Acta. — 2012. — Vol. 711. — Р. 60—68.
[14] Kosolapova I.P., Maslennikov M.N., Gudkov K.M. et al. Genetic and immunological aspects of benign mammary dysplasia // Herald RUDN. Ser. «Medicine». — 2009. — № 5. — P. 146—153.
[15] Lokate et al. Mammographic density and breast cancer risk: the role of the fat surrounding the fibroglandular tissue // Breast Cancer Research. — 2011. — № 13. — Р. 103—111.
[16] Mammary glands and gynecological diseases / Ed. V.E. Radzinsky. — Moscow, 2010.
[17] Nadia Obi, Alina Vrieling, Judith Heinz, Jenny Chang-Claude. Estrogen metabolite ratio: Is the 2-hidroxyestrogene to 16a-hidroxyestrogene ratio predictive for breast cancer // Int J Womens Helth. — 2011. — Vol. 3. — P. 37—51.
[18] Pоlinа M.L. Genetic determinants of Symptomatic Breast and gynecological diseases in women of reproductive age // Herald RUDN. Ser. "Medicine. Obstetrics and Gynecology". — 2008. — № 5. — P. 250—259.
[19] Shashova E.E., Kondakova I. V., Slonim E.M. et al. Enzymes of estrogen metabolism in metastatic breast cancer // Molecular meditsina. — 2010. — 2. — P. 47—51.
naBMOBa E.A. u dp. MoneKyrnpHo-reHeTHqecKHe npegHKropti pa3BHma go6poKaHecTBeHHbix...
[20] Susan E. Hankinson, Sc.D. and A. Heather Eliassen, Sc.D. Circulating sex steroids and breast cancer risk in premenopausal women // Horm Cancer. — 2010. — Vol. 1. — Issue 1. — P. 2—10.
[21 ] Tagiyeva T. T. Risk factors for the development of proliferative processes in women with nodular form of fibrocystic disease // Bulletin of Peoples' Friendship University of Russia. Ser. "Medicine. Obstetrics and Gynecology". — 2008. — № 5. — S. 269—280.
[22] Valerie A. Mc. Cormack et al. Sex steroids, growth factors and mammographic density: a cross-sectional study of UK postmenopausal Caucasian and Afro-Caribbean women // Breast Cancer Research. — 2009. — № 11. — P. 38—48.
[23] Vereskunova M.I., Lisutin A.E. Status of estrogens and their metabolites in tissues of breast cancer in perimenopausal women // Siberian Journal of Oncology. — 2011. — The application number 1. — P. 25—26.
[24] Zubkin V.I., Rumyantsev L. V. Experience of using 3D ultrasonography in the diagnosis of breast diseases // Herald RUDN. Ser. "Medicine. Obstetrics and Gynecology". — 2010. — № 6. — P. 186—195.
MOLECULAR AND GENETIC PREDICTORS OF BENIGN BREAST DISEASE
E.A. Pavlova, I.M. Ordiyants, N.D. Plaksina, Z.M. Sokhova, A.G. Pogasov
Department of Obstetrics and Gynecology with course of Perinatology School of Medicine Peoples' Friendship University of Russia Miklukho-Maklay str., 8, Moscow, Russia, 117198
This article presents the current data of world literature, highlighting the role of estrogen metabolites and regulation of this process in the pathogenesis of breast diseases. Key words: benign breast diseases, estradiol, estrone.
