CC BY
1
https://doi.org/10.31146/1682-86 58-есд-217-9-222-230
Молекулярно-генетические основы энергетического обмена и физических качеств человека. Перспективы исследований
Максимычева Т. Ю.12,Кондратьева Е. И.12, Попова В.М.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова»; ул. Москворечье, д. 1, 115522 Москва, Россия
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»; ул. Комминтерна 24А стр 1, г. Мытищи, 141009, Россия
Для цитирования: Максимычева Т. Ю., Кондратьева Е. И., Попова В. М. Молекулярно-генетические основы энергетического обмена и физических качеств человека. Перспективы исследований. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 222-230. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-222-230
Н Для переписки: Максимычева Татьяна Юрьевна, к.м.н., старший научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза Максимычева Кондратьева Елена Ивановна, д.м.н., профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза
Татьяна Юрьевна Попова Вероника Михайловна, лаборант-исследователь научно-клинического отдела муковисцидоза
t.y.leus@yandex.ru
Резюме
Физические качества человека представляют собой сложный признак, на который влияют экологические и генетические факторы, причем большинство черт являются полигенными по своей природе. Изучение связи между молекулярно-генетическими данными, физическими характеристиками и метаболической индивидуальностью (регуляция биогенеза, баланс энергии, метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы и др.) является перспективным вектором исследований, как в популяции в целом, так и при различных нозологиях, прежде всего для наследственно-обусловленных и метаболических заболеваний, характеризующихся нарушением физического развития и метаболического баланса, в числе которых муковисцидоз (МВ), ожирение, сахарный диабет.
Первые исследования были посвящены изучению данных параметров у спортсменов. Исследование «генотип — фенотип» при МВ активно изучается последние несколько лет. Было показано, что факторы окружающей среды могут определять клинический полиморфизм при МВ, на долю которых приходится почти 50% вариабельности функции легких при этом заболевании. Тем не менее, больные МВ со сходными по молекулярно- генетическим вариантам гена СПН и в одной среде обитания (например, у братьев и сестер) могут иметь сильно варьирующие клинические проявления. Гены, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки (РРАЯА, РРАНС, РРАНО, РСС-1, иСР2, иСРЗ, АСТМ, АСЕ), также могут быть «модификаторами» и иметь влияние на фенотип, различие клинических проявлений заболевания пациентов с МВ, взаимосвязь которых в этой категории больных не изучена. В мире наблюдается неуклонный рост ожирения и его осложнений. Пациенты с МВ из категории лиц с нутритивным дефицитом в последние десятилетия стали переходить в категорию пациентов с избыточной массой тела, что требует изучения.
В этом обзоре обобща ются последние достижения изучения генов, п родукты которых обеспечива ют энергетический обмен клетки, обсуждается развитие взаимосвязи как с физическим признаками индивидуумов, так и с патологическими изменениями в организме в результате появления продуктов обмена в избыточном количестве или с измененными физико-химическими свойствами и параметрами функциональной активности, приводящими к различным заболеваниям.
Ключевые слова: гены энергетического обмена, РРАРА, РРАРС, РРАНО, РСС-1, иСР2, иСРЗ, АСТМ, АСЕ полиморфизмы, муковисцидоз, ожирение, спортсмены
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
redraw https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-211-9-222-230
Molecular-genetic foundations of energy exchange and physical qualities of man. Research perspectives
T.Yu. Maksimycheva1,2, E.I. Kondratyevau,V.M. Popova1
1 Research Centre for Medical Genetics; 1, Moskvorechie St., 115522, Russia
2 Moscow regional consultative and diagnostic center for children, 24A Kominterna str., Mytishchi, 141009, Russia
For citation: Maksimycheva T. Yu., Kondratyeva E. I., Popova V. M. Molecular-genetic foundations of energy exchange and physical qualities of man. Research perspectives. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 222-230. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-222-230
H Corresponding Tatyana Yu. Maksimycheva, Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher of the Scientific and Clinical Department
author: of Cystic Fibrosis; ORCD: 0000-0003-4029-7921
Tatyana Yu. Elena I. Kondratyeva, MD, professor, head of the scientific and clinical department of cystic fibrosis; ORCD: 0000-0001-6395-0407
Maksimycheva Veronika M. Popova, laboratory assistant-researcher of the scientific and clinical department of cystic fibrosis;
t.y.leus@yandex.ru ORCD: 0009-0002-7395-799X
Summary
Human physical qualities represent a complex trait influenced by environmental and genetic factors, with most traits being polygenic in nature. The study of the relationship between molecular genetic data, physical characteristics and metabolic individuality (regulation of biogenesis, energy balance, lipid metabolism, glucose homeostasis, etc.) is a promising vector of research, both in the population as a whole and in various nosologies, primarily for hereditary and metabolic diseases characterized by impaired physical development and metabolic balance, including cystic fibrosis (CF), obesity, diabetes mellitus.
The first studies were devoted to the study of these parameters in athletes. The genotype-phenotype study in CF has been actively studied for the past few years. It has been shown that environmental factors can determine clinical polymorphism in CF, which account for nearly 50% of lung function variability in this disease. However, CF patients with similar molecular genetic variants of the CFTR gene and in a single habitat (for example, in siblings) can have highly variable clinical manifestations. Genes whose products provide cell energy exchange (PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN, ACE) can also be "modifiers" and have an effect on the phenotype, the difference in clinical manifestations of the disease of patients with CF, the relationship of which in this category of patients has not been studied. The world has seen a steady increase in obesity and its complications. Patients with CF from the category of persons with nutritional deficiency in recent decades began to move into the category of overweight patients, which requires study.
This review summarizes the recent achievements of studying genes whose products provide energy exchange of the cell, discusses the development of the relationship both with the physical characteristics of individuals and with pathological changes in the body as a result of the appearance of metabolic products in excess or with altered physicochemical properties and functional activity parameters leading to various diseases.
Keywords: energy exchange genes, PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN, ACE polymorphisms, cystic fibrosis, obesity, athletes
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Физические качества человека представляют собой сложный признак, на который влияют внешнесре-довые и генетические факторы, причем большинство черт являются полигенными по своей природе.
Варианты нуклеотидной последовательности в геномной ДНК человека определяют в некоторой степени вариабельность между людьми по широкому спектру признаков, в том числе физический статус [1-6].
В последнее годы в связи с расшифровкой структуры генома человека появилась возможность определения генетических маркеров, ассоциированных
с развитием и проявлением физических качеств, а также с биохимическими, антропометрическими и физиологическими показателями. Генетические маркеры физической работоспособности, выявляемые с помощью молекулярно-генетического анализа полиморфизмов генов, обусловливают индивидуальные различия в развитии и проявлении фено-типических признаков. Методом полногеномного поиска ассоциаций выявлены полимор-
физмы генов, продукты которых связаны с особенностями энергетического обмена клетки: ГРАЯЛ, РРАЯС, РРАВ.Б, РОС-1, иСР2, иСРЗ АСТШ, АСЕ [1-7].
Наибольшее изучение получили полиморфизмы генов, ассоциированные с физической активностью у спортсменов. Открыто более 80 молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с физическими качествами спортсмена, из них более 60 в видах спорта с преимущественным проявлением выносливости, более 20 - в скоростно-силовых видах [2-3].
В результате внедрения генетических методов изучения в 2009 г. В. С. Бреем была опубликована «Карта генов физической активности человека», в которой выделены полиморфизмы 8 генов, влияющих на спортивную деятельность [4]. С тех пор выявлен целый ряд новых полиморфизмов, влияющих на физические качества человека и метаболизм. На конец 2021 года общее количество полиморфизмов ДНК, связанных со физическими качествами спортсмена, составляло 220 [5].
Физические качества на 50-70% обусловлены генетическими факторами, а остальные различия зависят от факторов внешней среды (тренировки, питание и др.) [1,2,3,5]. Многие из важнейших биологических процессов, лежащих в основе спортивных результатов, находятся под генетическим влиянием, включая энергетический метаболизм скелетных мышц, активность митохондрий, формирование мышц, костей и хрящей, оксигенация тканей, эритропоэз и ангиогенез [6-11].
Гены, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки: PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN3, ACE - активно изучаются не только в развитии взаимосвязи с физическим признаками индивидуумов, но и в отношении патологических изменений в организме в результате появления продуктов обмена с измененными физико-химическими свойствами и параметрами функциональной активности, приводящими к различным заболеваниям или избыточному накоплению показателей обмена [6-13].
Изучение связи между молекулярно-генети-ческими данными, физическими характеристиками и метаболической индивидуальностью (регуляция биогенеза, баланс энергии, метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы и др.) является перспективным вектором исследований, как в популяции в целом, так и при различных нозологиях, прежде всего при наследственно-обусловленных и метаболических заболеваниях, в числе которых ожирение (как метаболическое заболевание накопления), муковисцидоз (МВ) (как заболевание, длительно характеризовавшееся выраженным ну-тритивным дефицитом).
Ожирение - глобальная проблема человечества, а избыточный вес и ожирение относятся к числу пяти основных факторов риска смерти. ВОЗ определяет ожирение как "ненормальное или чрезмерное накопление жира, которое представляет риск для здоровья" [14]. Еще десять лет назад было показано, что ежегодно, около 2,8 млн взрослых умирают по причине избыточного веса или ожирения. [15].
В Соединенных Штатах 42,2% взрослых страдают ожирением, причем 9% страдают тяжелой формой ожирения [16]. Распространенность ожирения среди детей в США составляет 19,3% [17]. Ожирение
связано с развитием многих хронических и потенциально опасных для жизни заболеваний, таких как болезни сердца, рак и диабет, и практически на каждую систему органов ожирение может оказать негативное воздействие.
Исследования ожирения и состава тела у населения в целом продемонстрировали, что распределение жира в организме, особенно увеличение жировой прослойки верхней части тела, висцерального жира и внутримышечного жира, являются важными предикторами метаболических последствий, обычно связанных с ожирением. В связи с этим является актуальным исследование генов энергетического обмена и их влияния на состав тела и осложнения.
Муковисцидоз - аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее часто встречающееся среди представителей европеоидной расы. Примерная частота заболеваемости в России составляет 1 на 10 000 новорожденных, в Европе 1 на 6000 новорожденных [18,19]. МВ входит в число хронических заболеваний, сопровождающихся тяжелыми нарушениями физического развития (нутритивного статуса в виде задержки роста, белково -энергетической недостаточности), обусловленных патогенезом заболевания и развивающимися осложнениями -присоединением ассоциированных заболеваний -муковисцидоз ассоциированный диабет, цирроз печени, усугубляющих метаболические изменения в организме пациентов.
Одним из основных критериев тяжести и прогноза заболевания является функция легких, которая зависит от нутритивного статуса и степени развития скелетно-мышечной ткани [20-30].
Хотя МВ признан моногенным заболеванием, но из-за вариантов в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, ген муковисцидозного трансмембранного регулятора) описан крайний клинический полиморфизм среди людей с МВ. Большинство исследований сходятся во мнении, что существует небольшая связь между вариантами CFTR и фенотипами заболевания. Исследование «генотип - фенотип» при МВ активно изучается последние несколько лет [31-37]. Было показано, что факторы окружающей среды способствуют этой гетерогенности, на долю которых приходится почти 50% вариабельности функции легких при МВ. Тем не менее, МВ со сходными вариантами CFTR и в одной среде обитания (например, у братьев и сестер) могут иметь сильно варьирующие клинические проявления, не объяснимые вариантами CFTR и лишь частично объяснимые факторами окружающей среды. Признано, что генетические варианты, расположенные вне локуса CFTR, называемые «генами-модификаторами», влияют на клиническое проявление заболевания и на клиническую эффективность терапии модуляторами CFTR [31-37].
Это генотипическое разнообразие обеспечивает обоснование фенотипических эффектов одних и тех же мутаций. Степень, в которой различные аллели CFTR вносят вклад в клиническую вариабельность при МВ, оценивается с помощью исследований генотип-фенотип [31-37].
Гены, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки (PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN, ACE), также могут быть «генами-модификаторами» и иметь влияние на фенотип, различие клинических проявлений заболевания пациентов с МВ. В настоящее время нет работ, оценивающих возможную взаимосвязь, в связи с этим такие исследования имеют большую актуальность.
Применение таргетной терапии (CFTR модуляторов) у пациентов с МВ привело к появлению пациентов с ожирением, артериальной гипер-тензией, нарушением липидного обмена [24-29]. Исследование генов энергетического обмена могли бы прогнозировать риска развития этих нарушений.
Исследование, проведенное в Миннесотском центре МВ для взрослых, показало, что> 30% пациентов имели избыточный вес или страдали ожирением в период 2015-2017 годов [38]. Анализ регистра пациентов с муковисцидозом США показывает, что распространенность избыточной массы тела и ожирения увеличилась за последние 20 лет как у детей, так и у взрослых с муковисцидозом.
В период с 1998 по 2017 год процент пациентов с избыточной массой тела увеличился с 7% до 16%, а доля пациентов с ожирением увеличилась с 2% до 6% [39].
Исследование, проведенное в Торонто с участием 909 взрослых с МВ, показало, что процент пациентов с МВ с избыточным весом и ожирением увеличился с 7% до 18,4% в период с 1985 по 2011 год [40], то есть до применения таргетных препаратов.
Несколько других исследований при МВ показали, что избыточный вес и ожирение не являются протективными в отношении снижения функции легких [41,42,43].
Получены подобные данные в детской популяции с МВ и сохранённой функцией поджелудочной железы, которые показали, что ИМТ > 85-го пер-центиля оказывает негативное влияние на функцию легких [44].
Таким образом, необходимо изучить роль генов энергетического обмена в описанных изменениях нутритивного статуса при МВ, ожирении и продолжить исследования их роли в спортивных результатах.
Полиморфизмы генов энергетического обмена
Генетические маркеры физической работоспособности, выявляемые с помощью молекулярно-генетического анализа полиморфизмов генов, обуславливают индивидуальные различия в развитии и проявлении фенотипических признаков.
Методом полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) в течение последних лет анализируются гены, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки: PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN3, ACE (табл. 1)
Таблица 1.
Гены энергетического обмена Table 1.
Energy Metabolism-Related Gene
Ген Gene Полиморфизм Polymorphism Аллель риска (систематическое название) Risk allele (systematic name) Ссылки Links
PPARA rs4253778 NM_001001928.2: c.1160-396G>C
PPARD rs2016520 NM_006238.5: c.-87C>A ■ [1, 2, 7, 8, 45-51]
PPARG rs1801282 NM_015869.5: c.34C>G
PPARGC1A rs8192678 NM_013261.3: c.1444G>A
UCP2 rs660339 NM_003355.2: c.164C>T [52-55]
UCP3 rs1800849 NM_003356.3: c.-238C>T [52-55]
ACTN3 rs1815739 NM_001258371.1: c.1858C>T [56-62]
ACE rs1799752 NM_000789.3: c.2306-105_2306-104ins(T)11GAGACGGAGTCTCG CTCTGTCGCCCATACAGTCAC(T)4 [56-62]
Гены семейства РРЛЙ
Гены семейства РРАЯ кодируют белки, которые специфически связываются с промоторами генов жирового и углеводного обменов, регулируя их транскрипцию. Гены, кодирующие эти белки (PPARA, PPARG и PPARD), локализованы на разных хромосомах, но в целом имеют сходную молекулярную структуру. Ген РРАР.А (22q13.31) экспресси-руется в тех тканях, где происходит интенсивный обмен жиров: мышцы, печень, сердце и бурый жир. Основная функция белка РРЛЯа - регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеоста-за, а также веса тела. При физических нагрузках в аэробных условиях происходит увеличение катаболизма жирных кислот (ЖК) за счет повышения экспрессии гена РРАЯА и активации каскада регулируемых им генов, что приводит к снижению
утилизации глюкозы и к повышению окисления ЖК [37-36]. При низкой экспрессии гена РРАЯА способность тканей к эффективному р-окислению ЖК падает и метаболизм тканей переключается на гликолитический способ получения энергии. Полифорфизм ге4253778 (замена нуклеотида G на С в -396 положении интрона 7 гена РРАЯА) ассоциирован с снижением его экспрессии, вследствие чего меняется регуляция липидного и углеводного обменов. Носители аллеля С имеют повышенный риск развития атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца [46-49]. Исследования в области взаимосвязи с физическим статусом показали, что наличие аллеля С ассоциируется с гиперстеническим телосложением и выраженными результатами в приросте
силы. [1,2,7,8,37,45-50]. Обнаружена более высокая частота генотипов GC и СС среди спринтеров по сравнению со стайерами. Таким образом, аллель С полиморфизма ге4253778 гена ГРАЯЛ ассоциируется с предрасположенностью к занятиям видами спорта, направленными на развитие быстроты и силы.
Функции гена РРАЯО заключаются в регуляции генов, связанных с накоплением жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста). Наиболее изученным полиморфизмом гена РРАЕО является ге1801282 (миссенс замена в 1 экзо-не нуклеотида С на О в 34 положении, приводящая к замене пролина на аланин). Частота аллеля О варьирует от 1% у китайцев до 25% у европейцев. Наличие аллеля О коррелирует со снижением активности белка, подавлением липолиза в адипо-цитах и снижением уровня свободных ЖК. Мета-анализ 30 разных исследований с общей выборкой 19136 человек показал, что носители аллеля О имеют больший индекс массы тела, чем гомозиготы по аллелю С, труднее теряют вес при переходе на гипокалорийную диету, но быстро набирают вес после прекращения диеты [50].
Была выявлена ассоциация аллеля О полиморфизма ге1801282 гена РРАР.О с большей степенью гипертрофии медленных и быстрых мышечных волокон, чем у гомозигот по аллелю С. Аллель С также ассоциируется с высокими значениями ИМТ у спортсменов, максимальной произвольной силы (МПС) и ее приростом в ответ на физические нагрузки силовой направленности [1-7].
Ген РРАЕВ активно экспрессируется в жировой ткани и в медленных мышечных волокнах скелетных мышц. Продукт гена - белок PPAR5 регулирует экспрессию генов, вовлеченных в окисление ЖК и обмен холестерина. Генами-мишенями ТФ PPAR5 в мышечной ткани являются гены окислительного метаболизма, термогенеза и гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (мио-глобина, тропонина I), транспорта и окисления ЖК в миокарде, в бурой и белой жировых тканях
Гены иСР2 и иСРЗ
Важнейшими регуляторами энергетического метаболизма являются гены так называемых «разобщающих» белков иСР2 и иСР3. Последние принадлежат к сверхсемейству белков - переносчиков анионов внутренней мембраны митохондрий. Физиологическая функция белков иСР2 и иСР3 до конца неизвестна [51,52,53]. Предполагается, что они могут контролировать продукцию активных форм кислорода. Белок иСР2 (кодируемый иСР2) участвует в регуляции липидного обмена и расхода энергии. Тренировка выносливости приводит к увеличению содержания мРНК иСР2 и белка в скелетных мышцах, островках поджелудочной железы и сердце. Полиморфизм ^660339 (миссенс-замена нуклеотида С на Т в 164 положении эк-зона 4, приводящая к замене аланина на валин), был описан в гене иСР2 и был по-разному связан с измененным индексом массы тела, физической активностью и изменениями в расходе энергии.
[9]. Среди аллельных вариантов гена PPARD наибольший интерес представляет полиморфизм 4-го экзона rs2016520 (замена нуклеотида T на C в 294 положении в 5'нетранслируемой области). Транскрипционная активность аллеля C на 39% выше, чем у аллеля T. Кроме того, замена нуклеотида T на C приводит к образованию нового сайта связывания с транскрипционными факторами (Sp-1), усиливающим экспрессию PPARD. Показано, что аллель C приводит к образованию белка, который способствует более эффективному сгоранию жиров, и в определенной степени снижает риск развития ожирения [9,46,47].
Ген PPARGC1A экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, миокарде, в почках и в адипоцитах бурой жировой ткани [9,46,47]. Его продукт - белок PGC-1a, является транскрипционным коактиватором многих ядерных рецепторов (PPARa, PPARy, PPARS), митохондриаль-ного ТФ (Tfam), рецептора тиреоидного гормона, ретиноидных рецепторов, глюкокортикоидного рецептора, а- и р- рецепторов эстрогена, ядерного фактора печени 4 (HNF-4), X-рецептора печени (LXR), эстроген-зависимых рецепторов (ERR) и др. [9,46,47], влияет на активность процессов адаптивного термогенеза, образование митохондрий и усиление окислительных процессов, секрецию инсулина, глюконеогенез, липогенез и хондрогенез. Экспериментально установлено, что ген PPARGC1A активируется сразу после рождения и участвует в переключении углеводного метаболизма на жировой. Среди многих вариаций в гене PPARGC1A особый интерес представляет полиморфизм rs8192678 (замена нуклеотида G на A в положении 1444 экзона 8), которая приводит к замещению глицина на серин в положении 482 (Gly482Ser) белка. Аллель A встречается с частотой 30-40% [9,46,47]. Он ассоциирован со снижением уровня экспрессии гена PGC-1, уменьшением окислительных процессов и митохондриального биогенеза, с ожирением у мужчин, ведущих физически неактивный образ жизни [9,46,47]. Мета-анализ 3718 больных сахарным диабетом 2-го типа выявил ассоциацию аллеля A с повышенным риском этой патологии [46].
Гомозиготный генотип по аллелю T, как сообщается, связан с более высокой эффективностью упражнений [52,53], повышением метаболической эффективности и физической активности и более высоким максимальным потреблением кислорода (МПК или VO2max) у российских гребцов мужского пола [1-7]. Было показано, что частота аллеля T выше у российских элитных спортсменов (виды спорта на выносливость) по сравнению с группой контроля (другие виды спорта) [6].
Ген UCP3 в основном присутствует в скелетных мышцах и сердце. К одному из наиболее изученных полиморфизмов относится rs1800849 (замена нуклеотида С на Т в положении -238 от аннотированного старта транскрипции в промоторной области гена UCP3). Показано, что носительство более редкого аллеля T связано с высокой активностью гена UCP3, пониженным индексом массы тела, сниженным уровнем жироотложения и повышенным
уровнем липопротеидов высокой плотности [54, 55]. Повышенная экспрессия аллеля T предполагает более высокую утилизацию жирных кислот в миокарде и скелетных мышцах (фактор, повышающий аэробную работоспособность), а также более выраженный протективный эффект аллеля T в плане
Ген ACTN3
Скелетные мышцы человека представляют собой чрезвычайно гетерогенную ткань, которая состоит из мышечных волокон типа I (медленное подергивание) и типа II (быстрое подергивание). Существуют большие межиндивидуальные различия в составе скелетных мышц человека по типу волокон (т. е. 15%-85% волокон типа I, 5%-77% типа IIa и 0%-44% типа IIx). Семейные и близнецовые исследования оценили относительный вклад генетических и экологических факторов в состав мышечных волокон, выявив значительную генетическую компоненту. Эти исследования показывают, что оценочная наследуемость состава мышечного волокна составляет более 50%. [56].
Ген ACTN3 мышечных волокон кодирует альфа-актинин-3, принадлежащий к семейству актин-связывающих белков. Альфа-актинин-3 экспрессируется в основном в быстрых волокнах
Ген АСЕ
Белок, кодируемый геном ACE человека, является наиболее важным компонентом ренинангио-тензиновой системы [6]. Сообщаемые эффекты полиморфизма ACE (I/D) различаются в разных исследованиях и популяциях [56-62]. Аллель ACE I инициирует снижение активности фермента ACE и связан с повышением выносливости. Несколько исследований показали, что аллель ACE D ассоциирован с большей силой и объемами мышц на
защиты митохондрий миокарда и скелетных мышц от действия реактивных форм кислорода (фактор, повышающий максимальную производительность сердечно-сосудистой системы и предотвращающий быстрое развитие гипертрофии миокарда). [4-8, 54, 55].
скелетных мышц и является структурным компонентом Z-диска саркомеров миофибрилл [57]. Этот белок играет ключевую роль в сократительном аппарате мышечных клеток, обеспечивая мышечную силу, тот или иной вид выносливости.
В гене ACTN3 чаще идентифицирован полиморфизм ^1815739, который приводит к замене остатка аргинина (Я) преждевременным стоп-ко-доном (X) в положении 577 [56-60]. Примерно 18% европеоидов гомозиготны по стоп-кодону (т.е. обладают генотипом XX) и имеют полный дефицит а-актинина-3 [56-60]. Такого рода замена приводит к дефициту а-актинина-3 в быстросокращающих-ся мышечных волокнах, что, в свою очередь, может стать причиной снижения скоростно-силовых показателей физической работоспособности человека. Полиморфизм в гене ACTN3 положительно ассоциирован с показателями в силовых видах спорта и спринте [56-62].
исходном уровне, повышенным процентом быстро сокращающихся мышечных волокон, что можно рассматривать как благоприятный фактор для развития силовых способности [56-62].
Взаимосвязь полиморфизмов генов энергетического обмена с физическими качествами человека представлена в табл. 2.
Взаимосвязь генов, с различными заболеваниями метаболического генеза представлена в табл. 3.
Таблица 2
Полиморфизмы генов энергетического обмена и связь с физическими качествами человека Table 2
Association human physical features with energy metabolism related genes polymorphism
Ген Взаимосвязь с физическими качествами
Gene Relationship with physical qualities
PPARA
PPARD
Увеличение скоростно-силовые качества у спортсменов (спринтеры) [1,2,7,8,45-51]
Повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину, усиливает его анаболическое дей-PPARG ствие на скелетные мышцы, предрасполагает к развитию и проявлению скоростно-силовых
качеств [1,2,7,8,37,45-51]
Увеличение окисления жирных кислот,
благоприятствует развитию и проявлению качества выносливости (стайеры) [1,2,7,8, 45-51] PPARGC1A Снижается адаптация и выносливость к аэробным (длительным) нагрузкам [1,2,7,8, 45-51]
UCP2
Увеличение метаболической эффективности мышечной деятельности и физической активности [52-55]
Увеличение метаболической эффективности мышечной деятельности и физической активности, повышается аэробная работоспособность [52-55]
UCP3
Оказывает влияние как на аэробную, так и на анаэробную выносливость. Увеличение скоростно-силовых качеств у спортсменов в анаэробных условиях (спринтеры) [56-62]
ACE
Отвечает за синтез «быстрых» мышечных волокон, хорошую переносимость нагрузок, выносливость. Увеличивает скоростно-силовые качества [56-62]
ACTN3
Таблица 3
Роль генов энергетического обмена в метаболических процессах и связь с заболеваниями Table 3 Human energy metabolism-related genes expression in metabolism processes and relation to the diseases
Ген Роль в метаболизме веществ Gene Role in metabolism
PPARA
ACE
Взаимосвязь с заболеваниями Relationship with diseases
Регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела и воспалительного процесса посредством контроля экспрессии генов, вовлеченных в пе-роксисомальное и митохондриальное окисление, транспорт ЖК, синтез липопротеинов, катаболизм триглицеридов и обмен факторов воспаления
Патологическая и физиологическая гипертрофия миокарда; сахарный диабет 2-го типа; ожирение; дислипи-демия; атеросклероз и ишемическая болезнь сердца [63,65]
Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира (синтез РРАКО триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобла-стов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста)
Сахарный диабет 2-го типа; ожирение; дислипидемия; артериальная гипер-тензия [49,51,63, 64]
PPARD Выполняет функции по регуляции генов, вовлеченных в окисление ЖК и обмен холестерина Ожирение; дислипидемия; атеросклероз и ишемическая болезнь сердца [47,48,63]
UCP2 Играет одну из ключевых ролей в терморегуляции, связан с процессами аккумуляции жиров и рассеиванием энергии в виде тепла Сахарный диабета 2 типа; ожирение [52,54]
UCP3 Терморегуляция, участвует в процессах митохондриального биогенеза Атеросклероз, сахарный диабет 2 типа и ожирение [53]
Играет важнейшую роль в метаболизме ангиотензина, важнейшего фактора регуляции артериального давления.
Повышение АПФ в крови, риск развития таких сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка сердца, ишемическая болезнь сердца) [66]
ACTN3 Не изучена
Не изучена
Заключение
Взаимосвязь полиморфизмов генов энергетического обмена достаточно хорошо изучена у спортсменов. Эти знания на современном этапе позволяют индивидуально, соответственно генетическим характеристикам спортсмена, обосновать вид спорта, снизить (более чем на 90%) риск развития заболеваний, несовместимых с занятием спортом, установить наследственные риски наиболее частых видов спортивного травматизма, выбрать индивидуальный режим тренировок, персонифицировать диету согласно особенностям метаболизма.
Модель персонифицированного подхода к физическому статусу, подбору питания, адекватным физическим нагрузкам может служить хорошим терапевтическим и профилактическим инструментом при различных заболеваниях, в том числе заболеваниях наследственной этиологии, сопровождающимися выраженными нарушениями нутритивного статуса. Муковисцидоз относится к одним из таких заболеваний. В настоящее время работ, посвященных определению частоты полиморфных вариантов
генов PPAR, UCP, ACE, ACTN3, их диагностической и прогностической роли в энергетическом обмене веществ, влиянии на нутритивный статус, дыхательную функцию, роль в развитии патологии печени (фиброз, стеатоз) при муковисцидозе мы не встретили ни отечественных, ни в зарубежных публикациях. Актуальной является данная задача при ожирении, особенно при метаболическом синдроме, для разработки профилактических и терапевтических персонализированных стратегий терапии.
Таким образом, изучение вариантов генов PPAR, UCP, ACE, ACTN3 позволит оптимизировать подходы к коррекции нутритивного статуса, разработать персонифицированный алгоритм диетотерапии при разных типах полиморфизмов и заболеваниях, отработать методологию поиска генетических маркеров физической работоспособности человека, нарушений обмена веществ и оценки их значимости. В связи с чем, исследования в этой области являются актуальным и перспективным направлением развития медицинской науки.
Литература | References
1. Ahmetov I.I., Hall E. C.R., Semenova E. A., Prancke-viciene E., Gineviciene V. Advances in sports genomics. Adv Clin Chem. 2022;107:215-263. doi: 10.1016/ bs.acc.2021.07.004.
2. Epstein D. Sports gene. Moscow. AST Publ., 2017:70. (in Russ.)
Эпштейн Д. Спортивный ген. М.: АСТ, - 2017, - C. 70.
3. Rankinen T., Roth S. M., Bray M. S., Loos R., Perusse L., Wolfarth B., Hagberg J. M., Bouchard C. Advances in exercise, fitness, and performance genomics. Med
Sci Sports Exerc. 2010 May;42(5):835-46. doi: 10.1249/ MSS.0b013e3181d86cec.
4. Bray M.S., Hagberg J. M., Perusse L., Rankinen T., Roth S. M., Wolfarth B., Bouchard C. The human gene map for performance and health-related fitness pheno-types: the 2006-2007 update. Med Sci Sports Exerc. 2009 Jan;41(1):35-73. doi: 10.1249/mss.0b013e3181844179.
5. Ahmetov I. I. [Molecular genetics of sports: scientific. monograph]. Moscow. Sovetskij sport Publ., 2009, 268 P. (in Russ.)
Ахметов, И. И. Молекулярная генетика спорта: науч. моногр. М.: Советский спорт, -2009. - 268 с.
6. National Center for Biotechnology Information. (Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene Accessed: 12/22/2022).
7. Barh D., Ahmetov Ildus I. Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current. Status and Future Directions. London, United Kingdom. Elsevier, Academic Press. 2019: 582. ISBN:9780128161937
8. Ahmetov I., Kulemin N., Popov D. et al. Genome-wide association study identifies three novel genetic markers associated with elite endurance performance. Biol Sport. 2015 Mar;32(1):3-9. doi: 10.5604/20831862.1124568.
9. Christofides A., Konstantinidou E., Jani C., Bous-siotis V. A. The role of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in immune responses. Metabolism. 2021 Jan;114:154338. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154338.
10. Wackerhage H., Miah A., Harris R. C., Montgomery H. E., Williams A. G. Genetic research and testing in sport and exercise science: a review of the issues. J Sports Sci. 2009 Sep;27(11):1109-16. doi: 10.1080/02640410903114364.
11. De Moor M. H., Spector T. D., Cherkas L. F., Falchi M., Hottenga J. J., Boomsma D. I., De Geus E. J. Genome-wide linkage scan for athlete status in 700 British female DZ twin pairs. Twin Res Hum Genet. 2007 Dec;10(6):812-20. doi: 10.1375/twin.10.6.812.
12. Kambouris M., Ntalouka F., Ziogas G., Maffulli N. Predictive genomics DNA profiling for athletic performance. Recent Pat DNA Gene Seq. 2012 Dec;6(3):229-39. doi: 10.2174/187221512802717321.
13. Sayk O.V. GENO MAP Genetic encyclopedia. 2019. (in Russ.) (Available at: https://www.genokarta.ru Accessed: 12/22/2022).
Сайк О. В. [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. - URL: https://www. genokarta.ru/. (Дата обращения: 22.12.2022).
14. Mendis Shanthi, Puska Pekka, Norrving Bo; World Health Organization, World Heart Federation. et al. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / edited by: Shanthi Mendis ... [et al.]. World Health Organization Publ., 2013.
15. Troshina E. A. The WHO strategy for the prevention of obesity. First Day against obesity in Russia. Endocrinology: News, Opinions, Training. 2013;2(3):55-60. (in Russ.) Трошина Е. А. Стратегия ВОЗ по предотвращению ожирения. Первый День борьбы с ожирением в России. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013;2(3):55-60.
16. Castellani C., Duff A. J.A., Bell S. C., Heijerman H. G.M. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j. jcf.2018.02.006.
17. Fryar Cheryl D., Carroll Margaret D., Ogden Cynthia L. Prevalence of overweight, obesity, and severe obesity among children and adolescents aged 2-19 years: United States, 1963-1965 through 2015-2016. NCHS Health E-Stats. 2018 (Sep). (Available at: https://stacks.cdc.gov/ view/cdc/58669 Accessed: 05/05/2022).
18. Kondrat'eva E.I., Kashirskaya N. Yu., Kapranov N. I. [National consensus. Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy]. Moscow. 2019. 356 P. (in Russ.) Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. М. 2019. 356 с.
19. [Clinical guidelines for cystic fibrosis (cystic fibrosis)]. ID:372. 2021. (in Russ.) (Avalable at: https://cr.minzdrav. gov.ru/schema/372_2 Accessed 05.05.2023)
Клинические рекомендации по кистозному фиброзу (муковисцидозу) 2021 г. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/372_2 (Дата обращения: 22.12.2022).
20. King S.J., Nyulasi I. B., Strauss B. J., Kotsimbos T., Bailey M., Wilson J. W. Fat-free mass depletion in cystic fibrosis: associated with lung disease severity but poorly detected by body mass index. Nutrition. 2010 Jul-Aug;26(7-8):753-9. doi: 10.1016/j.nut.2009.06.026.
21. Calella P., Valerio G., Thomas M., McCabe H., Taylor J., Brodlie M., Siervo M. Association between body composition and pulmonary function in children and young people with cystic fibrosis. Nutrition. 2018 Apr;48:73-76. doi: 10.1016/j.nut.2017.10.026.
22. Calella P., Valerio G., Brodlie M., Taylor J., Donini L. M., Siervo M. Tools and Methods Used for the Assessment of Body Composition in Patients With Cystic Fibrosis: A Systematic Review. Nutr ClinPract. 2019 0ct;34(5):701-714. doi: 10.1002/ncp.10247.
23. Gomes A., Hutcheon D., Ziegler J. Association Between Fat-Free Mass and Pulmonary Function in Patients With Cystic Fibrosis: A Narrative Review. Nutr Clin Pract. 2019 0ct;34(5):715-727. doi: 10.1002/ncp.10251.
24. Leung D.H., Heltshe S. L., Borowitz D., Gelfond D., Kloster M., Heubi J. E., Stalvey M., Ramsey B. W.; Baby Observational and Nutrition Study (BONUS) Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network. Effects of Diagnosis by Newborn Screening for Cystic Fibrosis on Weight and Length in the First Year of Life. JAMA Pediatr. 2017 Jun 1;171(6):546-554. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0206.
25. Harindhanavudhi T., Wang Q., Dunitz J., Moran A., Moheet A. Prevalence and factors associated with overweight and obesity in adults with cystic fibrosis: A singlecenter analysis. J Cyst Fibros. 2020 Jan;19(1):139-145. doi: 10.1016/j.jcf.2019.10.004.
26. Madde A., Okoniewski W., Sanders D. B., Ren C. L., Weiner D. J., Forno E. Nutritional status and lung function in children with pancreatic-sufficient cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 Sep;21(5):769-776. doi: 10.1016/j. jcf.2021.12.014.
27. Kutney K.A., Sandouk Z., Desimone M., Moheet A. Obesity in cystic fibrosis. J Clin Transl Endocrinol. 2021 Nov 17;26:100276. doi: 10.1016/j.jcte.2021.100276.
28. Alvarez J.A., Ziegler T. R., Millson E. C., Stecenko A. A. Body composition and lung function in cystic fibrosis and their association with adiposity and normal-weight obesity. Nutrition. 2016 Apr;32(4):447-52. doi: 10.1016/j. nut.2015.10.012.
29. Figueroa V., Milla C., Parks E. J., Schwarzenberg S. J., Moran A. Abnormal lipid concentrations in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr. 2002 Jun;75(6):1005-11. doi: 10.1093/ ajcn/75.6.1005.
30. Mesinele J., Ruffin M., Guillot L., Corvol H. Modifier Factors of Cystic Fibrosis Phenotypes: A Focus on Modifier Genes. Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14205. doi: 10.3390/ijms232214205.
31. Merlo C.A., Boyle M. P. Modifier genes in cystic fibrosis lung disease. J Lab Clin Med. 2003 Apr;141(4):237-41. doi: 10.1067/mlc.2003.29.
32. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000;67(2):117-33. doi: 10.1159/000029497.
33. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes. Am J Med Genet. 2002 Jul 22;111(1):88-95. doi: 10.1002/ ajmg.10461.
34. Corvol H., Thompson K. E., Tabary O., le Rouzic P., Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016 Feb;168:40-49. doi: 10.1016/j.trsl.2015.04.008.
35. Cutting G. R. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):45-56. doi: 10.1038/nrg3849.
36. Viel M., Leroy C., Hubert D., Fajac I., Bienvenu T. ENaCbeta and gamma genes as modifier genes in cystic
fibrosis. J Cyst Fibros. 2008 Jan;7(1):23-9. doi: 10.1016/j. jcf.2007.04.003.
37. Paranjapye A., Ruffin M., Harris A., Corvol H. Genetic variation in CFTR and modifier loci may modulate cystic fibrosis disease severity. J Cyst Fibros. 2020 Mar;19 Suppl 1(Suppl 1): S10-S14. doi: 10.1016/j.jcf.2019.11.001.
38. Flume P., Fernandez G. S., Schechter M. S., Fink A. Prevalence of obesity in people with cystic fibrosis over a 20-year period. Pediatric Pulmonology. 2019 Oct; (54): S263-S263). 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY.
39. Stephenson A.L., Mannik L. A., Walsh S., Brotherwood M., Robert R., Darling P. B., Nisenbaum R., Moerman J., Stanojevic S. Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2013 Apr;97(4):872-7. doi: 10.3945/ajcn.112.051409.
40. Stephenson A.L., Mannik L. A., Walsh S., Brotherwood M., Robert R., Darling P. B., Nisenbaum R., Moerman J., Stanojevic S. Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2013 Apr;97(4):872-7. doi: 10.3945/ajcn.112.051409.
41. González Jiménez D., Bousoño García C., Rivas Crespo M. F., Díaz Martín J. J., Acuña Quirós M. D., Heredia González S., Sojo Aguirre A., Garagorri Otero J. M. Resistencia insulínica en pacientes pediátricos con fibrosis quística y sobrepeso [Insulin resistance in overweight cystic fibrosis paediatric patients]. An Pediatr (Bare). 2012 May;76(5):279-84. Spanish. doi: 10.1016/j.anpe-di.2011.11.016.
42. Madde A., Okoniewski W., Sanders D. B., Ren C. L., Weiner D. J., Forno E. Nutritional status and lung function in children with pancreatic-sufficient cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 Sep;21(5):769-776. doi: 10.1016/j. jcf.2021.12.014.
43. Hughes D.C., Day S. H., Ahmetov I. I., Williams A. G. Genetics of muscle strength and power: polygen-ic profile similarity limits skeletal muscle performance. J Sports Sei. 2011 Oct;29(13):1425-34. doi: 10.1080/02640414.2011.597773.
44. Rankinen T., Fuku N., Wolfarth B. et al. No Evidence of a Common DNA Variant Profile Specific to World Class Endurance Athletes. PLoS One. 2016 Jan 29;11(1): e0147330. doi: 10.1371/journal.pone.0147330.
45. Wang T., Song J. F., Zhou X. Y., Li C. L., Yin X. X., Lu Q. PPARD rs2016520 (T/C) and NOS1AP rs12742393 (A/C) polymorphisms affect therapeutic efficacy of nateglinide in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Med Genomics. 2021 Nov 12;14(1):267. doi: 10.1186/ s12920-021-01108-5.
46. Luo C.Y., Liu C. W., Ge L., Pang G. F. et al. PPARD +294C overrepresentation in general and long-lived population in China Bama longevity area and unique relationships between PPARD +294T/C polymorphism and serum lipid profiles. Lipids Health Dis. 2015 Mar 7;14:17. doi: 10.1186/ s12944-015-0016-3.
47. Mattevi V.S., Zembrzuski V. M., Hutz M. H. Effects of a PPARG gene variant on obesity characteristics in Brazil. Braz J Med Biol Res. 2007 Jul;40(7):927-32. doi: 10.1590/ s0100-879x2006005000114.
48. Suntar I., Sureda A., Belwal T. et al. Natural products, PGC-1 a, and Duchenne muscular dystrophy. Acta Pharm Sin B. 2020 May;10(5):734-745. doi: 10.1016/j. apsb.2020.01.001.
49. Barroso I., Luan J., Sandhu M. S., Franks P. W., Crowley V., Schafer A. J., O'Rahilly S., Wareham N. J. Meta-analysis of the Gly482Ser variant in PPARGC1A in type 2 diabetes and related phenotypes. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):501-5. doi: 10.1007/s00125-005-0130-2.
50. Wang T.N., Huang M. C., Lin H. L., Hsiang C. H., Ko A. M., Chang W. T., Ko Y. C. UCP2 A55V variant is associated with obesity and related phenotypes in an aboriginal community in Taiwan. Int J Obes (Lond). 2007 Nov;31(11):1746-52. doi: 10.1038/sj.ijo.0803648.
51. Halsall D.J., Luan J., Saker P., Huxtable S., Farooqi I. S., Keogh J., Wareham N. J., O'Rahilly S. Uncoupling protein 3 genetic variants in human obesity: the c-55t promoter polymorphism is negatively correlated with body mass index in a UK Caucasian population. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Apr;25(4):472-7. doi: 10.1038/sj.ijo.0801584.
52. Abbasalizad Farhangi M., Mohseni F., Farajnia S., Jafara-badi M. A. Major components of metabolic syndrome and nutritional intakes in different genotype of UCP2-866G/A gene polymorphisms in patients with NAFLD. J Transl Med. 2016 Jun 14;14(1):177. doi: 10.1186/s12967-016-0936-3.
53. Vallejo F.A., Vanni S., Graham R. M. UCP2 as a Potential Biomarker for Adjunctive Metabolic Therapies in Tumor Management. Front Oncol. 2021 Mar 8;11:640720. doi: 10.3389/fonc.2021.640720.
54. Kutsche H.S., Schreckenberg R., Schlüter K. D. Uncoupling Proteins in Striated Muscle Tissue: Known Facts and Open Questions. AntioxidRedox Signal. 2022 Aug;37(4-6):324-335. doi: 10.1089/ars.2021.0258.
55. Pickering C., Kiely J. ACTN3: More than Just a Gene for Speed. Front Physiol. 2017 Dec 18;8:1080. doi: 10.3389/ fphys.2017.01080.
56. Ma F., Yang Y., Li X., Zhou F., Gao C., Li M., Gao L. The association of sport performance with ACE and ACTN3 genetic polymorphisms: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1): e54685. doi: 10.1371/ journal.pone.0054685.
57. Kostina E.Y., Sosna L. S., Melnov S. B. Polymorphism of R577X gene ACTN3 in belarusian sportsmen specializing in game sports. Health for All. 2018;(2):37-41. (in Russ.) Костина Е. Я., Сосна Л. С., Мельнов С. Б. Полиморфизм R577X гена ACTN3 у белорусских спортсменов, специализирующихся в игровых видах спорта. Здоровье для всех. 2018;(2):37-41.
58. MacArthur D.G., Seto J. T., Raftery J. M. et al. Loss of ACTN3 gene function alters mouse muscle metabolism and shows evidence of positive selection in humans. Nat Genet. 2007 0ct;39(10):1261-5. doi: 10.1038/ng2122.
59. Yang N., MacArthur D.G., Gulbin J. P., Hahn A. G., Beggs A. H., Easteal S., North K. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet. 2003 Sep;73(3):627-31. doi: 10.1086/377590.
60. Tharabenjasin P., Pabalan N., Jarjanazi H. Association of the ACTN3 R577X (rs1815739) polymorphism with elite power sports: A meta-analysis. PLoS One. 2019 May 30;14(5): e0217390. doi: 10.1371/journal.pone.0217390.
61. Maciejewska-Skrendo A., Massidda M., Tocco F., Leznicka K. The Influence of the Differentiation of Genes Encoding Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Their Coactivators on Nutrient and Energy Metabolism. Nutrients. 2022 Dec 18;14(24):5378. doi: 10.3390/nu14245378.
62. Song Y., Li S., He C. PPARy Gene Polymorphisms, Metabolic Disorders, and Coronary Artery Disease. Front Cardiovasc Med. 2022 Mar 23;9:808929. doi: 10.3389/ fcvm.2022.808929.
63. Yan T., Luo Y., Yan N., Hamada K. et al. Intestinal peroxisome proliferator-activated receptor a-fatty acid-binding protein 1 axis modulates nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2023 Jan 1;77(1):239-255. doi: 10.1002/ hep.32538.
64. Goyal A., Saluja A., Saraswathy K. N., Bansal P., Dha-mija R. K. Role of ACE Polymorphism in Acute Ischemic Stroke. Neurol India. 2021 Sep-0ct;69(5):1217-1221. doi: 10.4103/0028-3886.329586.
