CC BY
35
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Molecular-genetic mechanisms of regulation of apoptosis processes
by hepatitis C virus proteins Saik O.1, Demenkov P.2, Ivanisenko N.3, Ivanisenko T.4, Lavrik I.5,
Ivanisenko V.6
Молекулярно-генетические механизмы регуляции процессов апоптоза
белками вируса гепатита С Сайк О. В.1, Деменков П. С.2, Иванисенко Н. В.3, Иванисенко Т. В.4, Лаврик И. Н.5, Иванисенко В. А.6
'Сайк Ольга Владимировна / Saik Olga - младший научный сотрудник, лаборатория компьютерной протеомики; 2Деменков Павел Сергеевич /Demenkov Pavel — кандидат технических наук, научный сотрудник, лаборатория системной биологии программируемой клеточной гибели; 3Иванисенко Никита Владимирович /Ivanisenko Nikita - младший научный сотрудник, лаборатория системной биологии программируемой клеточной гибели, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной эпидемиологии и биоинформатики, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; 4Иванисенко Тимофей Владимирович /Ivanisenko Timofey - младший научный сотрудник, лаборатория системной биологии программируемой клеточной гибели, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, младший научный сотрудник, лаборатория компьютерной геномики, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; 5Лаврик Инна Николаевна /Lavrik Inna — доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией, лаборатория системной биологии программируемой клеточной гибели, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук,
заведующая лабораторией, Отдел трансляционных исследований воспаления, Университет Отто фон Гюрике, г. Магдебург, Германия;
6Иванисенко Владимир Александрович /Ivanisenko Vladimir — кандидат биологических наук, доцент,
заведующий лабораторией, лаборатория компьютерной протеомики, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, г. Новосибирск
Аннотация: вирусный гепатит С является одним из наиболее распространенных в мире инфекционных заболеваний, имеющих хронический характер и часто сопровождающихся циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Существующие средства лечения имеют высокую стоимость и не обеспечивают 100% терапевтического эффекта в связи с высокой частотой возникновения лекарственной устойчивости вируса гепатита С (ВГС). Изучение молекулярных механизмов, обеспечивающих повышение выживаемости и эффективности репликации ВГС в клетке в результате регуляции вирусными белками клеточных биологических процессов, может служить основой для разработки противовирусных препаратов нового поколения, направленных на клеточные мишени. Создание таких лекарств является одним из перспективных путей решения проблемы
лекарственной устойчивости при лечении инфекционных заболеваний. Целью работы был анализ особенностей молекулярных взаимодействий белков ВГС с белками человека, участвующими в процессе апоптоза — одном из наиболее важных механизмов программируемой клеточной смерти, влияющих на жизненный цикл ВГС. Abstract: viral hepatitis C is one of the most common infectious diseases in the world with a chronic course and it is often followed by liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Existing treatments are expensive and are not 100% effective due to the high incidence of drug resistance of hepatitis C virus (HCV). Study of the molecular mechanisms that enhance the viability and efficiency of HCV replication as a result of regulation of host cell biological processes by viral proteins can provide the basis for the development of a new generation of antiviral drugs aimed at the host cell targets. Development of such drugs is one of the most promising solutions to the problem of drug resistance in the treatment of infectious diseases, such as viral hepatitis C. The aim of this work was to analyze characteristics of the molecular interactions of HCV proteins with human proteins involved in apoptosis, which is one of the most important mechanisms of programmed cell death that affect HCV life cycle.
Ключевые слова: апоптоз, вирус гепатита С, ANDSystem, генные сети. Keywords: apoptosis, hepatitis C virus, ANDSystem, gene networks.
Введение
В настоящее время вирусом гепатита С (ВГС) заражено около 3% людей в мире, что составляет примерно 170 миллионов человек [1]. Гепатит С долгое время может протекать бессимптомно и часто сопровождается развитием хронической формы, приводящей к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме [2, 3].
ВГС является РНК содержащим вирусом семейства Flaviviridae. Вирусная РНК имеет длину около 9600 нуклеотидов, с которой в результате трансляции считывается полипротеин, в дальнейшем расщепляющийся на 10 белков, включая структурные белки (core protein, envelope proteins E1 и E2, small viroporin protein p7) и неструктурные белки (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) [1]. На протяжении всего своего жизненного цикла в клетке, начиная от проникновения до сборки и выхода из клетки, ВГС активно рекрутирует хозяйские белки. В частности, проникновение вирусных частиц в клетку проходит путем взаимодействия с такими клеточными рецепторами и белками клеточной адгезии, как tetraspanin CD81 [4], scavenger receptor SR-BI [5], Claudin-1 [6] и occludin [7]. Репликация РНК генома ВГС осуществляется в везикулах эндоплазматического ретикулума с помощью репликазного комплекса, образованного неструктурными белками ВГС, в который также входит целый ряд клеточных белков (PI4K-IIIa, VAP-A/B, FKBP8, HSP90, циклофилина A/B и др.) [8]. Сборка вирусных частиц включает формирование нуклеокапсида, покрытого оболочкой, и также сопровождается молекулярными взаимодействиями с клеточными факторами [9, 10]. Участие неструктурных белков в процессе сборки вирусных частиц является особенностью семейства Flaviviridae [11, 12].
Существующие в настоящее время анти-ВГС лекарства направлены против белков ВГС, в частности NS3 и NS5A/B, и могут терять свою эффективность при длительном лечении в связи с появлением вирусных квазивидов в организме пациентов, несущих мутации, обеспечивающие возникновение лекарственной устойчивости [13, 14]. Одним из перспективных путей создания лекарств с существенно сниженной частотой возникновения лекарственной устойчивости может быть терапевтическое воздействие на клеточные биологические процессы, регулирующие вирусную инфекцию.
Апоптоз является одним из распространенных механизмов программируемой клеточной гибели и играет важную роль в развитии организма и поддержании гомеостаза. Кроме того, апоптоз является центральным механизмом, вовлеченным в элиминацию вирусной инфекции. Нарушение регуляции апоптоза может приводить к развитию различных заболеваний, включая аутоиммунные, нейродегенеративные и раковые. Онкогенные вирусы (в число которых входит ВГС) используют широкий спектр разнообразных молекулярных механизмов регуляции апоптоза, направленных на его подавление либо индукцию. Как правило, апоптоз оказывается подавлен большую часть внутриклеточного периода жизненного цикла вирусов, что обеспечивает выживание инфицированных клеток и распространение вирусных частиц в организме [15, 16]. Однако, в некоторых случаях вирусные белки могут также способствовать индукции апоптоза, например, для ускорения выхода вирусных частиц из клетки [17].
В настоящей работе с помощью системы ANDSystem проведен анализ межмолекулярных и регуляторных взаимоотношений белков интерактомы ВГС с биологическими процессами
категории апоптоз. Проведена приоритезация белков интерактомы ВГС по специфичности их связи с процессами из категории GO апопзоз и числу взаимодействий с различными белками ВГС.
Материалы и методы
Реконструкция ассоциативных генных сетей, описывающих взаимодействия между белками ВГС и человека проводилась с помощью системы ANDSystem [18, 19]. Система ANDSystem была разработана для автоматического анализа научных публикаций с целью извлечения знаний о молекулярно-генетических взаимодействиях и ассоциациях белков, генов, метаболитов, лекарств, микроРНК с заболеваниями, биологическими процессами, побочными эффектами лекарств и фенотипическими признаками различных организмов. База знаний ANDSystem была построена на основе широкомасштабного анализа более 25 миллионов абстрактов научных статей, представленных в базе данных PubMed. Кроме того, в базу знаний была интегрирована информация о молекулярно-генетических взаимодействиях из таких фактографических баз данных, как IntAct, MINT и др. Всего в базе знаний ANDSystem представлено более 7 миллионов фактов о молекулярно-генетических взаимодействиях и ассоциациях, включая информацию об интерактоме ВГС. Данные по интерактоме ВГС описывают факты о 1686 молекулярно-генетических взаимодействиях между 11 белками ВГС и 969 белками человека [20].
Список генов, вовлеченных в процесс апоптоза KEGG, был составлен с помощью поискового запроса к базе данных KEGG (http://www.genome.jp), содержащего ключевое слово «Apoptosis». Для формирования списка генов, вовлеченных в биологические процессы Gene Ontology из категории апоптоз, использовалась база данных Gene Ontology (GO) annotation (http://geneontology.org/). В список генов апотоза GO были включены все гены человека, связанные с корневым процессом «apoptotic process» (GO:0006915) и с его дочерними процессами (221 процесс).
В анализе также рассматривались списки генов, вовлеченных в апоптоз согласно данным ANDSystem. В ANDSystem дополнительно к связям генов с апоптозом, представленных в GO и KEGG, содержится информация о новых регуляторных связях между генами и процессом апоптоза, описанных в научной литературе.
Анализ сверхпредставленности Gene Ontology биологических процессов проводился с использованием веб-сервиса DAVID (https://david-d.ncifcrf.gov) с настройками, заданными по умолчанию.
Специфичность гена к процессам апоптоза (рассматривались связи ANDSystem) определялась как уровень различия представленности этого гена в группе 221 биологических процессов GO, связанных с апоптозом, по отношению ко всем оставшимся 13493 биологическим процессам GO с помощью критерия Student's t-test с учетом поправки на множественное сравнение (FDR коррекция). Для расчетов использовалась функция stats.ttest_ind реализованная в пакете scipy. stats на языке программирования Python. Для FDR коррекции использовалась функция p.adjust пакета stats, реализованного на языке программирования R.
Результаты и обсуждение
Анализ показал, что наиболее обширная информация о молекулярно-генетических связях генов/белков с апоптозом содержится в ANDSystem, второе место по количеству генов/белков, вовлеченных в апоптоз, занимает Gene Ontology и третье, KEGG. На первом шаге анализа, во всех этих трех списках, были выявлены белки, участвующие в белок -белок взаимодействиях с белками ВГС. В таблице 1 представлены белки человека, участвующие в апоптозе по данным хотя бы одного источника информации (KEGG, Gene Ontology annotation и ANDSystem), которые являются мишенями более чем трех белков ВГС. Как видно из таблицы в числе таких белков-мишеней оказалось 4, 14 и 29 белков, ассоциированных с апоптозом по данным KEGG, GO и ANDSystem, соответственно.
Таблица 1. Белки человека, вовлеченные в апоптоз, которые являются мишенями наибольшего числа
(четырех, пяти и шести) белков ВГС
Входит в апоптоз (+)
Белок Описание белка Белки ВГС KEGG GO ANDSystem
ANXA2 annexin A2 NS4A; NS5A; Core protein; NS3; NS4B; NS5B +
CISH cytokine inducible SH2 containing protein NS4A; NS3; NS4B; NS5B; Core protein +
NR4A1 nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 E2; NS5B; E1; NS2; NS4A +
HSPA5 heat shock protein family A (Hsp70) member 5 E2; E1; NS5B; NS5A; Core protein + +
KPNA1 karyopherin subunit alpha 1 NS5B; NS3; NS2; NS5A; Core protein + +
PKLR pyruvate kinase, liver and RBC E2; NS4B; NS5B; NS5A; Core protein +
EIF2AK2 eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 2 E2; NS4B; NS5B; NS5A; Core protein + +
PTBP1 polypyrimidine tract binding protein 1 NS4A; NS4B; NS5B; NS5A; NS1 +
RAF1 Raf-1 proto-oncogene, serine/threonine kinase NS4A; NS4B; NS2; NS5A; Core protein + + +
STAT1 signal transducer and activator of transcription 1 NS4A; NS3; NS5B; NS5A; Core protein + +
PTBP2 polypyrimidine tract binding protein 2 NS3; NS4B; NS5B; NS5A; NS1 +
APOE apolipoprotein E E2; E1; NS5A; Core protein + +
CD40LG CD40 ligand NS3; NS5B; NS5A; Core protein + +
CD81 CD81 molecule E2; E1; NS1; Core protein +
FASN fatty acid synthase NS5B; NS2; NS5A; Core protein +
HSPA4 heat shock protein family A (Hsp70) member 4 NS3; NS5B; NS5A; Core protein +
IRF3 interferon regulatory factor 3 NS3; NS2; NS5A; NS5B + +
JUN Jun proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit NS3; E1; NS5B; NS5A + + +
NCL nucleolin NS4A; NS3; NS5B; Core protein + +
PPIA peptidylprolyl isomerase A NS5B; NS2; NS5A; Core protein +
SRC SRC proto-oncogene, nonreceptor tyrosine kinase NS4A; NS3; NS5B; NS5A + +
TP53 tumor protein p53 NS4A; NS3; NS5A; Core protein + + +
TRAF2 TNF receptor associated factor 2 NS3; NS5B; NS5A; Core protein + + +
VIM vimentin E2; NS3; NS5A; Core protein +
ATG5 autophagy related 5 E2; NS4B; NS5B; NS1 + +
DDX58 DEXD/H-box helicase 58 E2; NS5B; NS2; Core protein +
SETD2 SET domain containing 2 E2; E1; NS2; NS5B +
TBK1 TANK binding kinase 1 NS4A; NS3; NS4B; NS2 +
MAVS mitochondrial antiviral signaling protein E2; NS3; NS4A; Core protein +
Знаком + отмечен источник информации об участии гена в процессах апоптоза.
Следует отметить, что белок человека аннексин 2 (ANXA2) занимает первое место в таблице и может взаимодействовать с шестью вирусными белками. Аннексин 2 относится к семейству кальций- и фосфолипид-связывающих белков, известных как аннексины. Эти белки опосредуют важные клеточные процессы, в том числе перенос частей мембран (membrane trafficking), митотические сигнальные пути и перестройки цитоскелета [21]. ANXA2 оказался связан с апоптозом только согласно данным ANDSystem, автоматически извлеченным из литературы. В частности, в литературе приведены данные по его участию в отрицательной регуляции апоптоза [22, 23]. Кроме того, ANXA2 связывается с репликативным комплексом ВГС и способствует его сборке [21, 24].
В число белков, ассоциированных с апоптозом по данным GO, имеющих наибольшее число взаимодействий с вирусными белками, вошли такие белки как RAF1, HSPA5, KPNA1, EIF2AK2 и STAT1. Эти белки могут взаимодействовать с пятью различными белками ВГС. При этом белок RAF1 занимает первое место в колонке для белков, ассоциированных с апоптозом также и по данным KEGG. Белок RAF1 является серин/треонин-протеинкиназой, которая участвует в пролиферации, дифференцировке клеток, апоптозе и т. д. В частности, активация RAF1 инициирует митоген-активируемый протеинкиназный (МАРК) каскад [25].
Анализ распределения в сети апоптоза KEGG белков, участвующих во взаимодействиях с белками ВГС, показал, что примерно 40% участников сети апоптоза являются мишенями для белков ВГС. Оказалось, что практически все ключевые белки этого процесса, входящие как во внешний, так и во внутренний путь апоптоза, а также в NFkB-сигнальный путь выживания клеток, могут подвергаться прямой регуляции со стороны белков ВГС посредством белок-белок взаимодействий.
На следующем шаге анализа был проведен поиск биологических процессов Gene Ontology, относящихся к категории апоптоз, среди участников которых могли быть перепредставлены белки человека из интерактомы ВГС (таблица 2). Такие процессы часто называют пере- или сверхпредставленными. Оказалось, что из 221 процесса категории апоптоз 14 можно отнести к сверхпредставленным с p-value<0.05 с учетом поправки Бонферрони. Число белков из этих процессов, взаимодействующих с белками ВГС, превышало ожидаемое по случайным причинам, следовательно, эти процессы в наибольшей степени могут подвергаться регуляции со стороны ВГС. Как и в случае KEGG, мишенями для ВГС оказались процессы внешнего и внутреннего путей апоптоза, описывающие пути передачи сигналов индукции апоптоза от рецепторов клеточной смерти и митохондриальный путь.
Таблица 2. Сверхпредставленные биологические процессы Gene Ontology из категории апоптоз, полученные при анализе белков человека из интерактомы ВГС
Биологический процесс Gene Ontology из категории апоптоз* Число белков-мишеней ВГС, участвующих в БП** Общее число белков, участвующих в БП** P-value с поправкой Bonferroni
GO:0006915~apoptotic process 72 598 2,24E-15
GO:0043066~negative regulation of apoptotic process 61 488 3,92E-13
GO:0097191~extrinsic apoptotic signaling pathway 20 57 2,24E-10
GO:0097296~activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway 12 20 6,14E-08
GO:0043065~positive regulation of apoptotic process 38 299 2,79E-07
GO:0071550~death-inducing signaling complex assembly 7 8 2,14E-04
GO:0097193~intrinsic apoptotic signaling pathway 14 59 5,46E-04
GO:0008630~intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage 12 45 0,0016
GO:0006919~activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process 15 79 0,0031
GO:0043525~positive regulation of neuron apoptotic process 12 49 0,0041
GO:1902041~regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors 8 17 0,0041
GO:0097192~extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand 11 41 0,0055
GO:0042981~regulation of apoptotic process 26 237 0,0070
GO:0043154~negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process 13 74 0,0477
* приведены только процессы, для которых р-уа1ие<0.05 с учетом поправки Бонферрони. **БП - биологический процесс.
Интересным оказался факт, что практически все белки, участвующие в пути сборки комплекса DISC (CASP8, FADD, RAF1, TNF, TNFRSF1A, TRADD, TRAF2), выполняющего важную функцию платформы для активации инициаторной каспазы, представленные в категории Gene Ontology с идентификатором G0:0071550, являются мишенями для белков ВГС. Исключением оказался только белок RIPK1, для которого не было информации о взаимодействиях с белками ВГС. Можно предположить, что этот белок также является мишенью для ВГС. Это предположение может быть использовано для планирования будущих экспериментов по анализу интерактомы ВГС.
Проведенный выше анализ, позволил выявить наборы белков из интерактомы ВГС, участвующих в сверхпредставленных биологических процессах GO. Однако, для понимания особенностей взаимодействий ВГС-хозяин большой интерес также представляют белки, не входящие в группу перепредставленных белков, а характеризующиеся высокой специфичностью к процессам GO из категории апоптоз, т. е. повышенной частотой встречаемости среди участников процессов GO из категории апоптоз по сравнению с другими процессами GO. Можно ожидать, что регуляция функции таких белков со стороны ВГС посредством белок-белок взаимодействий может обеспечивать наибольший эффект на процессы апоптоза с наименьшими последствиями для функции других биологических процессов в инфицированных клетках. Анализ специфичности белков человека из интерактомы ВГС к GO биологическим процессам апоптоза показал, что 20 белков являются статистически значимо специфическими (таблица 3).
Таблица 3. Белки человека из интерактомы ВГС, приоритезированные по уровню значимости показателя специфичности связи с процессами апоптоза
Белок Описание белка Белки ВГС t статистика P-value P-value с FDR
BAX BCL2 associated X, apoptosis regulator NS5A; Core protein 6,9952 6,58E-11 8,00E-09
FAS Fas cell surface death receptor Core protein 4,6981 5,56E-06 9,39E-05
BAK1 BCL2 antagonist/killer 1 Core protein 4,4044 1,92E-05 0,0002
TP53 tumor protein p53 Core protein; NS4A; NS5A; NS3 4,3766 2,14E-05 0,0002
TNFSF10 tumor necrosis factor family member 10 Core protein 4,2359 3,80E-05 0,0004
CASP8 caspase 8 NS3 4,1725 4,90E-05 0,0005
FASLG Fas ligand E2 4,1453 5,45E-05 0,0005
TNF tumor necrosis factor Core protein; NS5A; NS3 3,4578 0,0007 0,0044
MCL1 BCL2 family apoptosis regulator Core protein 3,2248 0,0015 0,0085
PML promyelocytic leukemia Core protein 3,1848 0,0017 0,0093
PTEN phosphatase and tensin homolog Core protein 3,0590 0,0026 0,0127
TP73 tumor protein p73 Core protein 3,0496 0,0027 0,0127
AKT1 AKT serine/threonine kinase 1 Core protein; E2; NS5A 2,9952 0,0032 0,0148
FADD Fas associated via death domain Core protein 2,8983 0,0043 0,0198
JAK2 Janus kinase 2 Core protein; NS4A 2,8271 0,0053 0,0223
JUN Jun proto-oncogene E1; NS5A; NS5B; NS3 2,7989 0,0057 0,0241
ANXA5 annexin A5 E1; E2 2,7820 0,0060 0,0252
MAPK8 mitogen-activated protein kinase 8 Core protein 2,6731 0,0083 0,0291
NFKB1 nuclear factor kappa B subunit 1 Core protein; NS5B 2,5266 0,0125 0,0435
HSPA4 heat shock protein family A 4 Core protein; NS5A; NS5B; NS3 2,4875 0,0139 0,0435
Из таблицы 3 видно, что первое место по уровню значимости показателя специфичности связи с процессами апоптоза занимает белок BAX, который может взаимодействовать с двумя белками ВГС. Среди белков человека, специфическая связанность которых с апоптозом является статистически значимой, наибольшее число партнеров среди белков ВГС для белок-белок взаимодействий имеют TP53, JUN и HSPA4 (таблица 3). Оказалось, что все специфически связанные с апоптозом белки, за исключением белка HSPA4, входили в сверхпредставленные биологические процессы GO из категории апоптоз (таблица 2). Интересно отметить, что белок HSPA4 по данным базы данных Gene Ontology annotation не входил ни в один из 221 биологических процессов GO из категории апоптоз. Однако, этот белок согласно данным научных публикаций участвует в регуляции апоптоза по типу негативной регуляции [26, 27, 28].
cross-presentation
Рис. 1. Ассоциативная сеть, описывающая молекулярный механизм воздействия белка HSPA4 на апоптоз, реализующийся с участием различных биологических процессов
На рисунке 1 приведена ассоциативная сеть, описывающая молекулярные механизмы связи белка HSPA4 с апоптозом, опосредованные разными биологическими процессами. Согласно данным ANDSystem белок HSPA4 является мишенью четырех белков ВГС, включая Core protein, NS5A, NS5B, NS3. Взаимодействия HSPA4 с белками ВГС являются важными для эффективной репликации ВГС [29, 30], а также оказывают влияние на процесс выхода из клетки вирусных частиц [31]. Можно видеть, что взаимоотношения HSPA4 и процессов категории апоптоз реализуются через сложные пути регуляторных воздействий этого белка на иммунные процессы, клеточную пролиферацию, сигнальные пути, ответственные за выживание клеток и
др. Например, белок HSPA4 оказывает негативное влияние на активацию апоптоза, подавляя процесс «immune response» [32], который в свою очередь активирует апоптоз [33].
Таким образом, проведенный анализ показал, что среди белков интерактомы ВГС 20 белков, обладают наибольшим приоритетом для контроля апоптоза по критерию специфичности. Блокирование взаимодействий белков ВГС с этими белками может быть перспективным путем для разработки лекарств против ВГС, свободных от развития лекарственной устойчивости. Кроме того, такие белки могут рассматриваться в качестве мишеней для создания не только анти-ВГС лекарств, но также лекарств против других заболеваний, для лечения которых требуется подавлять апоптоз, например, нейродегенеративных заболеваний. Поскольку данные белки специфически связаны с апотозом, то медикаментозное действие на них может иметь сниженное количество побочных эффектов.
Благодарность: Работа была выполнена при поддержке гранта РНФ «Программируемая клеточная гибель, индуцируемая через рецепторы смерти: идентификация молекулярных механизмов инициации апоптоза с помощью молекулярного моделирования» № 14-44-00011.
Литература
1. Plauzolles A., Lucas M., Gaudieri S. Influence of host resistance on viral adaptation: hepatitis C virus as a case study // Infection and drug resistance, 2015. Т. 8. P. бЗ.
2. Lim Eu Jin, Korri El Khobar, Ruth Chin, Linda Earnest-Silveira, Peter W. Hepatitis C virus-induced hepatocyte cell death and protection by inhibition of apoptosis // Journal of General Virology, 2014. Т. 95. № 10. P. 2204-2215.
3. Larrubia Juan Ramón, Elia Moreno-Cubero, Megha Uttam Lokhande, Silvia García-Garzón, Alicia Lázaro, Joaquín Miquel, Cristian Perna and Eduardo Sanz-de-Villalobos. Adaptive immune response during hepatitis C virus infection // World journal of gastroenterology: WJG 20. № 13 (2014): 3418.
4. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S., Galli G., Falugi F., Petracca R. & Abrignani S. Binding of hepatitis C virus to CD81 // Science, 1998. Т. 282. № 5390. P. 938-941.
5. Scarselli E., Ansuini H., Cerino R., Roccasecca R. M., Acali S., Filocamo G. & Vitelli A. The human scavenger receptor class B type I is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus // The EMBO journal, 2002. Т. 21. № 19. P. 5017-5025.
6. Evans M. J. von Hahn T., Tscherne D. M., Syder A. J., Panis M., Wölk B. & Rice C. M. Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry // Nature, 2007. Т. 446. № 7137. P. 801-805.
7. Liu S., Yang W., Shen L., Turner J. R., Coyne C. B. & Wang T. Tight junction proteins claudin-1 and occludin control hepatitis C virus entry and are downregulated during infection to prevent superinfection // Journal of virology, 2009. Т. 83. № 4. P. 2011-2014.
8. Moriishi K., Matsuura Y. Mechanisms of hepatitis C virus infection // Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2003. Т. 14. № 6. P. 285-297.
9. Polyak S. J., Klein K. C., Shoji I., Miyamura T. & Lingappa J. R. Polyak S. J. et al. Assemble and interact: pleiotropic functions of the HCV core protein // Hepatitis C viruses: genomes and molecular biology. Horizon Bioscience, Norwich, United Kingdom, 200б. P. 89-119.
10. Dubuisson J. (2007). Hepatitis C virus proteins. World Journal of Gastroenterology. 13 (17). 240б.
11. Murray C. L., Jones C. T., Rice C. M. Architects of assembly: roles of Flaviviridae non-structural proteins in virion morphogenesis // Nature reviews microbiology, 2008. Т. 6. № 9. P. б99-708.
12. Popescu C. I., Riva L., Vlaicu O., Farhat R., Rouillé Y. & Dubuisson J., Popescu C. I. et al. Hepatitis C virus life cycle and lipid metabolism // Biology, 2014. Т. 3. № 4. P. 892-921.
13. Abdel-hameed E. A., Rouster S. D., Ji H., Ulm A., Hett H. F., Anwar N. & Shata M. T. M, et al. Evaluating the Role of Cellular Immune Responses in the Emergence of HCV NS3 Resistance Mutations During Protease Inhibitor Therapy // Viral immunology, 2016. V. 29. № 4. P. 252-258.
14. Ruggiero T., Burdino E., Calcagn A., Bonor S., Boglione L., Di Perri G. & Ghisetti V., Ruggiero T. et al. HCV NS3 naturally occurring variants in HIV/HCV coinfected DAA-naïve patients: consideration for HCV genotyping resistance testing // Infection, 201б. P. 1-4.
15. Bantel H., Schulze-Osthoff K. Apoptosis in hepatitis C virus infection // Cell Death & Differentiation, 2003. V. 10. P. 48-58.
16. Fischer R., Baumert T., Blum H. E. Hepatitis C virus infection and apoptosis // World Journal of Gastroenterology, 2007. Т. 13. № 36. 48б5 p.
17. Fuentes-González, Alma Mariana, Adriana Contreras-Paredes, Joaquín Manzo-Merino, and Marcela Lizano. The modulation of apoptosis by oncogenic viruses // Virology journal, 2013. T. 10. № 1. P. 1.
18. Demenkov P. S., Timofey V. Ivanisenko, Nikolay A. Kolchanov and Vladimir A. Ivanisenko. ANDVisio: a new tool for graphic visualization and analysis of literature mined associative gene networks in the ANDSystem // In silico biology, 2012. T. 11. № 3, 4. P. 149-161.
19. Ivanisenko Vladimir A., Olga V. Saik, Nikita V. Ivanisenko, Evgeny S. Tiys, Timofey V. Ivanisenko, Pavel S. Demenkov and Nikolay A. Kolchanov. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology // BMC systems biology, 2015. T. 9. № 2. P. 1.
20. Saik O. V., Ivanisenko T. V., Demenkov P. S. & Ivanisenko V. A. Interactome of the hepatitis C virus: Literature mining with ANDSystem // Virus research, 2016. T. 218. P. 40-48.
21. Saxena V., Lai C. K., Chao T. C., Jeng K. S. & Lai M. M. Annexin A2 is involved in the formation of hepatitis C virus replication complex on the lipid raft // Journal of virology, 2012. T. 86. № 8. P. 4139-4150.
22. Jiang S. L., Pan D. Y., Gu C., Qin H. F. & Zhao S. H. Annexin A2 silencing enhances apoptosis of human umbilical vein endothelial cells in vitro // Asian Pacific journal of tropical medicine, 2015. T. 8. № 11. P. 952-957.
23. Shi H., Xiao L., Duan W., He H., Ma L., Da M. & Hou Y. ANXA2 enhances the progression of hepatocellular carcinoma via remodeling the cell motility associated structures // Micron, 2016. T. 85. P. 26-33.
24. Backes P., Quinkert D., Reiss S., Binder M., Zayas M., Rescher U. & Lohmann V. Role of annexin A2 in the production of infectious hepatitis C virus particles // Journal of virology, 2010. T. 84. № 11. P. 5775-5789.
25. Dubois T., Rommel C., Howell S., Steinhussen U., Soneji Y., Morrice N. & Aitken. A. 14-3-3 Is Phosphorylated by Casein Kinase I on Residue 233 PHOSPHORYLATION AT THIS SITE IN VIVO REGULATES Raf/14-3-3 INTERACTION // Journal of Biological Chemistry, 1997. T. 272. № 46. P. 28882-28888.
26. Schmitt E., Parcellier A., Gurbuxani S., Cande C., Hammann A., Morales M. C. & Jaattela M. Chemosensitization by a non-apoptogenic heat shock protein 70-binding apoptosis-inducing factor mutant // Cancer research, 2003. T. 63. № 23. P. 8233-8240.
27. Guo F., Sigua C., Bali P., George P., Fiskus W., Scuto A. & Wu J. Mechanistic role of heat shock protein 70 in Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis in human acute leukemia cells // Blood, 2005. T. 105. № 3. P. 1246-1255.
28. Clemons N. J., Anderson R. L. TRAIL-induced apoptosis is enhanced by heat shock protein 70 expression // Cell stress & chaperones, 2006. T. 11. № 4. P. 343-355.
29. Li S., Feng S., Wan J. H., He W. R., Qin H. Y., Dong H. & Qiu H. J. eEF1A Interacts with the NS5A Protein and Inhibits the Growth of Classical Swine Fever Virus // Viruses, 2015. T. 7. № 8. P. 4563-4581.
30. Chen Z., Ye J., AshrafU., Li Y., Wei S., Wan S. & Cao S. MicroRNA-33a-5p modulates Japanese encephalitis virus replication by targeting eukaryotic translation elongation factor 1A1 // Journal of virology, 2016. T. 90. № 7. P. 3722-3734.
31. Singaravelu R., Blais D. R., McKay C. S. & Pezacki J. P. Activity-based protein profiling of the hepatitis C virus replication in Huh-7 hepatoma cells using a non-directed active site probe // Proteome science, 2010. T. 8. № 1. P. 1.
32. Granato M., Lacconi V., Peddis M., Lotti L. V., Di Renzo L., Gonnella R.. & Faggioni A. HSP70 inhibition by 2-phenylethynesulfonamide induces lysosomal cathepsin D release and immunogenic cell death in primary effusion lymphoma // Cell death & disease, 2013. T. 4. № 7. P. e730.
33. Brunner J. M., Plattet P., Doucey M. A., Rosso L., Curie T., Montagner A. & Desvergne B. Morbillivirus glycoprotein expression induces ER stress, alters Ca 2+ homeostasis and results in the release of vasostatin // PloS one, 2012. T. 7. № 3. P. e32803.
