МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (ОБЗОР)

УДК 616.12-005.4-085

3.1.18 — внутренние болезни; 3.1.20 — кардиология Поступила 02.08.2022

Н.Ю. Григорьева, М.О. Петрова, O.E. Вилкова, К.С. Колосова, Д.В. Соловьева, Д.С. Кузнецова

ФГА0У ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующее место в мире среди причин смертности, а перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) нередко приводит к инвалидизации и потери трудоспособности. Основным патогенетическим механизмом развития заболевания являются атеросклеротические изменения, происходящие в коронарных артериях и прогрессирующие с возрастом. В последние годы все чаще встречаются пациенты, у которых ИМ развивается в молодом возрасте, что позволяет говорить как о генетических предпосылках, ведущих к раннему сосудистому старению, так и эпигенетических механизмах раннего сосудистого воспаления под влиянием факторов окружающей среды. Однако однозначного мнения по этому вопросу не существует. Обзор посвящен вопросам значимости проведения молекулярно-генетических исследований с целью выявления групп риска раннего развития ИБС, а также понимания генетических и эпигенетических механизмов ее развития.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; ассоциативные геномные исследования; экспрессия генов; мутация; однонуклеотидный полиморфизм генов; сердечно-сосудистые заболевания.

MOLECULAR AND GENETIC MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF CORONARY HEART DISEASE (REVIEW)

N.U. Grigoryeva, M.O. Petrova, O.E. Vilkova, K.S. Kolosova, D.V. Soloveva, D.S. Kuznetsova

National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod, Nizhni Novgorod

Coronary heart disease (CHD) occupies a Leading place in the world among the causes of death, and myocardial infarction (Ml) often Leads to disability and incapacity for work. The main pathogenic mechanism of the development of the disease is atherosclerotic changes occuring in the coronary arteries and progressing with age. In recent years, there are more and more patients developing Ml at a young age, that allows us to speak about both genetic factors causing early vascular aging and epigenetic mechanisms of early vascular inflammation under the influence of environ mental factors. However, there is no unequivocal opinion on this issue. The review is devoted to the importance of conducting molecular genetic studies to identify the risk groups for the early development of coronary artery disease, as well as understanding the genetic and epigenetic mechanisms of its development.

Key words: coronary artery disease; associative genetic studies; gene expression; mutation; single nucleotide polymorphism of genes; cardiovascular diseases.

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по сей день остаются первой причиной смертности во всем мире, несмотря на огромные успехи, достигнутые в их лечении [1, 2]. В России сердечно-сосудистой патологией страдает около 31 млн человек, причем возраст впервые заболевших пациентов с каждым годом неуклонно снижается. Все чаще встречаются пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в возрасте моложе 50 лет, среди которых больше половины — лица мужского пола [2, 3].

Вполне очевидно, что развитие ССЗ сокращает период активного долголетия людей. Перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) нередко приводит к инвали-дизации и потере трудоспособности [2-4].

Основной патогенетической причиной сердечнососудистых заболеваний, таких как ишемический инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС), является атеросклероз [1-3]. Хорошо известно, что в основе ИБС лежит развитие эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления с после дующим формированием атеросклеротической бляшки, возникающей эрозии нестабильной атеромы, приводящими к стенозу и даже окклюзии про света сосуда. Однако до настоящего времени непонятны механизмы, способствующие этим патогенетическим изменениям. Тогда как понимание этих механизмов на молекулярно-генетическом уровне позволит осуществлять раннюю диагностику атеросклероза, а значит, проводить своевре менную профилактику сердечно сосудистых ос ложнений.

На развитие сердечно-сосудистых заболеваний оказывает влияние комплекс факторов, среди кото рых и генетическая предрасположенность, и пове денческие факторы, а также факторы окружающей среды [1-5]. Хорошо изучено влияние таких факторов сердечно сосудистого риска, как неправильное питание, табакокурение, малоподвижный образ жиз ни, ожирение, артериальная гипертензия, дислипи-демия, нарушение толерантности к глюкозе и сахар ный диабет [3, 5]. Достоверно известно, что, оказывая влияние на факторы риска, можно предотвратить до 30-40% смертей от ИБС [6, 7]. Особый интерес представляет изучение молекулярно-генетических основ развития атеросклероза, направленное на по нимание взаимосвязи генетических вариантов ну клеотидной последовательности человека с заболеванием, — это может привести к улучшению диагностики ССЗ, а также к выработке новых принципов терапии.

Целью обзора явился анализ имеющихся в мировой литературе данных о молекулярно-генетических механизмах формирования и прогрессирования сердечно сосудистых заболеваний, прежде всего ИБС.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИБС

Развитие ИБС в половине случаев обусловлено генетической предрасположенностью [8, 9], следовательно, знание генетических факторов является неотъемлемой частью профилактики ИБС.

Так, роль генетической предрасположенности к развитию ИБС была показана в исследовании Р. Hopkins (1988), где 14% населения штата Юта имели семейный анамнез ССЗ, из которых 72% составили ССЗ у людей моложе 50 лет [10]. Аналогично 11% населения штата Юта имели семейный анамнез инсульта, среди которых 86% — это инсульты в молодом возрасте. Во Фрамингемском исследовании у мужчин с семейной историей ССЗ риск развития ИБС был по вышен в 2,6 раза, а у женщин — в 2,3 раза [11, 12]. Аналогичный повышенный риск развития ССЗ наблюдал ся в исследовании INTERHEART у пациентов с семейным анамнезом ССЗ [13].

Выделяют моногенные и полигенные заболевания. ИБС относится к полигенному заболеванию, т. е. генетическая предрасположенность обусловлена несколькими генами. В 1990-х годах было признано, что генетическая предрасположенность определяет ся несколькими генами, причем каждый ген оказыва ет минимальное влияние. Именно совокупность ге нов предрасполагает человека к заболеванию, а не какой-то ген в отдельности [8, 14]. Однако до сих пор не выяснено, сумма каких генов может с наибольшей долей вероятности привести к дебюту конкрет ного заболевания.

Варианты нуклеотидной последовательности, связанные с заболеваниями, встречаются в диапазоне от редких до распространенных. Редкие варианты нуклеотидной последовательности имеются менее чем у 1% населения и обычно связаны с высокой пе-нетрантностью, что характеризуется увеличением отношения числа особей, у которых наблюдаются фенотипические проявления наличия аллеля, к общему числу особей, у которых данный аллель присутствует в необходимом для фенотипического про явления количестве копий [13]. Для определения данных генов используется анализ генетической связи, согласно которому требуется родословная двух или трех поколений семей нескольких пробан дов, страдающих болезнью. ДНК-маркер, обнаруженный у людей с данным заболеванием, находится в непосредственной физической близости от гена, связанного с данной патологией [15]. Участок ДНК подвергается клонированию с последующим секве нированием для выявления мутации. Данный процесс называется позиционным клонированием. Используя этот подход, обнаружили гены, ответствен ные за множество редких сердечно сосудистых наследственных заболеваний, таких как семейная гипертрофическая кардиомиопатия, синдром Воль-фа-Паркинсона-Уайта и др. [8, 13, 16].

Для того чтобы определить, какие гены предрасполагают к развитию ИБС, в настоящее время используются различные методы, однако ни один из них не является совершенным.

Изучение генов, связанных с каким либо заболева нием, проводится согласно фундаментальному принципу, задействованному в ассоциативных геномных исследованиях (GWAS, Genome-Wide Association Studies) «случай-контроль».

Ассоциативные исследования «случай-контроль» ведутся путем сравнения частоты встречаемости ДНК-маркера в группах случая и контроля. Если частота встречаемости ДНК-маркера выше в случаях, чем в контроле, то этот маркер находится в непосредственной близости от последовательности ДНК, связанной с повышенным риском заболевания [13, 17]. В 1990-х годах ассоциативные исследования «случай контроль» проводились с использованием

Гены, ассоциированные с развитием ССЗ

№ Ген, локализация Функции продукта гена Нозология Литература

1 VIM белок промежуточного филамента III типа (виментин) 10p13 Поддержание формы клеток и целостности цитоплазмы, транспорт холестерина, адгезия и миграция клеток ИБС, атеросклероз [102]

2 FN1 фибронектин1 2q35 Клеточная адгезия и миграция (связывание клеточных поверхностей и различных соединений, включая коллаген, фибрин, гепарин, ДНК и актин) ИБС [103]

3 VEGF-A фактор роста эндотелия сосудов А 6p21.1 Поддерживает воспаление, облегчает рекрутирование воспалительных клеток ИБС, атеросклероз [57, 58, 60, 61]

4 TNF-alpha 6p21.33 Провоспалительный цитокин ИБС, ИМ, атеросклероз, СН [104-106]

5 IL-6 7p15.3 Провоспалительный цитокин ИБС, ИМ [104-106]

6 FGF-2 фактор роста фибробластов 2 4q28.1 Регуляция выживания клеток, клеточного деления, клеточной дифференцировки, ангиогенез Атеросклероз [109]

7 FGF-1 фактор роста фибробластов 1 5q31.3 Регуляция выживания клеток, клеточного деления, ангиогенеза, клеточной дифференцировки и миграции клеток ИБС [109]

8 IGF-1 инсулиноподобный фактор роста 1 12q23.2 Регуляция роста, дифференцировки, апоптоза, ангиогенеза, миграции клеток, метаболизма СН, ИБС [108]

9 Ang-2 ангипоэтин 2 8p23.1 Участие в воспалении, индукция апоптоза эндотелиальных клеток Атеросклероз, СН [32, 33, 110-112]

10 OCN остеокальцин 1q22 Регулирует ремоделирование остеобластов и энергетический обмен, участвует в кальцификации артерий Атеросклероз [113-115]

11 OPG остеопротегерин 8q24.12 Негативный регулятор резорбции кости, предотвращение кальци-фикации артерий Атеросклероз, СН [113-115]

12 Alcam молекула адгезии активированных лейкоцитов 3q13.11 Активация и пролиферация Т-клеток, трансмиграция лейкоцитов, ингибирует миграцию эндотелиальных клеток Атеросклероз [110-112]

13 CD105 эндоглин 9q34.11 Ангиогенез, изменение формы и миграция эндотелиальных клеток сосудов, ремоделирование сосудов Атеросклероз [60, 61]

14 OPN секретируемый фосфопротеин 1 (остеопонтин) 4q22.1 Минерализация костного матрикса, участие в кальцификации бляшек коронарных артерий СН [113-115]

15 SPARC остеонектин 5q33.1 Регулирует рост клеток, участвует в кальцификации артерий и способствует отложению коллагена в костной ткани Атеросклероз [113-115]

генов-кандидатов. Были сделаны попытки исследования генов-кандидатов при атеросклерозе, сахарном диабете, сердечной недостаточности и др., однако позже были показаны необъективность данного метода и необходимость повторения в независимой популяции. Но и попытки выполнить данные исследования в независимых популяциях также не продемонстрировали достоверных результатов [8, 14, 18].

В 2005 г. после создания микрочипа с 500 000 од-нонуклеотидных полиморфизмов (SNPs, Single Nucleotide Polymorphism) стало возможным проводить геномные широкомасштабные ассоциативные исследования (GWASs). В настоящее время выделяют уровень «геномной значимости» при р=5,0х10-8 [8]. Однонуклеотидный полиморфизм представляет собой различия в последовательности ДНК размером в один нуклеотид в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей од ного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом.

Выделяют пять различных подходов, показываю щих, что гены играют важную роль в предрасположенности к ИБС: семейные исследования, исследования близнецов, простые генетические модели наследования определенных типов отклонений (моногенные синдромы), исследования на животных, изучение генетической предрасположенности [8, 11, 13]. К сожалению, каждый из методов имеет ограничения.

Семейные исследования показывают зависимость ИБС и факторов риска на генетическом уровне. Что касается близнецовых исследований, то Шведский регистр зарегистрировал 21 004 близнецов, родив шихся между 1886 и 1925 г. Исследовалась независимая переменная — возраст смерти от ИБС у одного из близнецов, а затем оценивался относительный риск смерти от ИБС другого близнеца. Полученные результаты продемонстрировали, что если один из близнецов умер в возрасте от 36 до 55 лет и идентичный близнец был мужчиной, то относительный риск смерти от ИБС увеличивается в 13,4 раза. Если смерть наступила в более поздний период времени, относительная опасность ниже, но все еще значи тельно выше, чем ожидаемое значение, основанное на отсутствии родственных связей [12, 19, 20].

Моногенные синдромы характеризуются простым характером наследования. Они являются либо аутосомно-доминантными, либо аутосомно-рецессивными, либо сцепленными с полом. На пример, ряд нарушений липидного обмена связан с повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). При семейной гиперхо-лестеринемии наличие одного гена с вариантом, изменяющим его экспрессию, функцию белка для высокоаффинных рецепторов ЛПНП, может удвоить уровень холестерина низкой плотности. Се мейная гиперхолестеринемия в гетерозиготной

форме встречается приблизительно у 1 из 500 че ловек и вызвана дефектом в гене рецептора ЛПНП [8, 12, 19]. В настоящее время ведутся исследования, которые включают в себя секвенирование ге номов других организмов в сравнительных целях для облегчения функциональной диагностики и в конечном счете применения данной информа ции для понимания взаимосвязи генетических вариантов нуклеотидной последовательности человека с заболеваниями в попытке улучшить диагностику и терапию.

Генетическая предрасположенность или отсутствие предрасположенности к какому либо заболеванию заданы последовательностями ДНК, передаваемыми потомству при зачатии. Гены классически определяются как последовательности ДНК, которые кодируют белки [20]. В настоящее время считается, что более 90% генома функционально и прямо или косвенно влияет на экспрессию генов, т. е. на реализацию информации, закодированной в последовательности нуклеотидов [8, 13, 21].

Последовательности, кодирующие белки, составляют >1% от ДНК в геноме человека. Все гены имеют несколько форм, называемых аллелями, ко торые расположены в одинаковых участках (локу-сах) гомологичных хромосом и определяют на правление развития конкретного признака [22, 23]. Частота этих аллелей в популяции варьирует от редких до распространенных. Несмотря на незна чительное различие в последовательности между аллелями, их функция различна. Каждый индиви дуум имеет максимум две копии каждого аллеля, по одной от каждого родителя. Конкретный аллель, занимающий любой хромосомный локус индиви дуума, определяется при зачатии. Последовательности ДНК, связанные с повышенным риском забо левания, называются генетическими вариантами риска [24-26].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ РАЗВИТИЯ ИБС

Первый генетический вариант риска был иденти фицирован в 1964 г. Это был 9p21. Наличие этого варианта нуклеотидной последовательности повышает риск развития ССЗ на 25-50% в зависимости от количества копий. Особенностью является независимость данного варианта, т.е. он не связан с другими факторами риска развития ССЗ, такими как курение, гиперлипидемия и др. К настоящему времени известно более 30 вариантов нуклеотид ной последовательности, ассоциированных с ССЗ, 6 из которых действуют через известные факторы риска. R. Roberts (2021) выделяет ряд особенностей, присущих 30 генетическим вариантам риска ССЗ, которые позволяют судить о прогностической значимости изучения генетических механизмов в развитии данной патологии [27, 28].

1. Шесть из 30 известных вариантов опосредуют риск через известные факторы риска ССЗ.

2. Повышенный относительный риск развития ССЗ для каждого варианта является минимальным, ва рьируя от 6 до 17%.

3. Количество вариантов риска развития ССЗ на одного человека варьирует от 15 до 37.

4. Большинство генетических вариантов демон стрируют более высокий риск раннего начала ССЗ, чем позднего.

5. Более 70% генетических вариантов риска развития ССЗ расположены в последовательностях ДНК, которые не кодируют белок, что означает, что большинство этих полиморфизмов оказывают свое влияние через регуляцию кодирующих белок последовательностей.

В общей сложности более 30 вариантов риска для ССЗ было обнаружено и воспроизведено в соответствующих независимых популяциях [29]. Поскольку результаты исследований большинства из этих ва риантов не были опубликованы до 2011 г., существует очень мало функциональной информации об от дельных вариантах, кроме того, большинство из них находятся в небелковых кодирующих областях [3035]. Вариант 9p21, который, по мнению ряда авторов, встречается более чем у 4х109 человек, возникает в небелково-кодирующей области и опосредует риск независимо от всех известных факторов риска. В ис следовании Wellcome Trust Study [12] было показано, что вариант 9p21 является фактором риска развития ССЗ. В дальнейшем углубленные многочисленные исследования были направлены на изучение этого гена в разных этнических группах. Выявлено, что вариант 9p21 присутствует во всех этнических группах, кроме афроамериканцев [36-40]. Крупный мета-анализ G.E. Palomaki et al. (2010), который включает 22 исследования 9p21, показал, что 9p21, являясь фактором риска развития ССЗ, не имеет зависимости от других известных факторов риска, таких как дисли-пидемия, курение и др. [41]. Позже были проведены геномные широкомасштабные ассоциативные исследования в популяциях различного этнического происхождения [42-46].

Анализ варианта 9p21 как фактора риска показал сильную ассоциацию с коронарным атеросклерозом. По количеству вовлеченных в патологический про цесс сосудов было доказано, что 9p21 является пре диктором тяжести развития атеросклероза [12, 13, 47, 48]. Лица с однососудистым заболеванием имели наименьшую дозу риска по 9p21, в то время как лица с заболеванием трех сосудов имели самую высокую частоту двух копий аллеля риска 9p21. Интересно, что наблюдалась лишь минимальная связь между 9p21 и риском развития инфаркта миокарда [46, 49]. Таким образом, 9p21 участвует в возникновении и, возможно, в прогрессировании атеросклероза без влияния на разрыв бляшки или тромбоз [13]. Кроме

того, было показано, что 9p21 является фактором риска формирования аневризмы брюшной аорты и внутричерепных аневризм [12, 13].

Исследование Aaron R. Folsom et al. (2018) доказывает, что ассоциация 9p21 с ишемической болезнью сердца не изменяется под влиянием классических или новых маркеров риска. Результаты данного исследования исключают дополнительные вероятные пути, посредством которых 9p21 может повышать риск развития ИБС [12, 50].

Механизм действия, которым 9p21 вариант опосредует повышенный риск развития ССЗ, неизвестен, однако есть основания полагать, что измене ния происходят в сосудистой стенке — основной мишени [8, 13, 37, 31]. Варианты 9p21 влияют на экспрессию ANRIL, который играет роль в регуляции экспрессии CDKN2A и CDKN2B — они, в свою очередь, могут влиять на целостность сосудов и атеро генез [8, 32].

Ассоциация варианта нуклеотидной последовательности 9p21 с ИБС не связана с классическими факторами риска ИБС (например, гиперлипидеми ей, артериальной гипертензией), которые не коррелируют с вариантами 9p21. В очередной раз доказывается, что как гены, так и окружающая среда вносят вклад в развитие ИБС. До настоящего времени исследования не показали последовательно го взаимодействия («модификацию эффекта») распространенных вариантов генов с факторами риска. В отдельных исследованиях было высказано пред положение, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) 9p21 могут взаимодействовать с возрастом, потреблением фруктов и овощей, плохим гликеми-ческим контролем, абдоминальным ожирением, ал коголем, курением и гипертонией. Результаты этих единичных исследований не были воспроизведены, а в других работах не сообщалось о взаимодействии между 9p21 SNPs и факторами риска ИБС [13, 23, 24, 29].

Преимущества ДНК-вариантов риска по сравнению с традиционными биомаркерами заключаются в том, что они не изменяются с возрастом, не зависят от приема пищи и лекарств, не изменяются в зависимости от пола индивидуума, определяются с помощью одного анализа крови и один вариант может оказывать множественное влияние.

Несмотря на невозможность модификации генетических факторов риска, убедительные доказа тельства их значимости служат пусковым механизмом для ряда исследований, которые направ лены как на изучение роли генетического скрининга для ранней профилактики, так и на вы явление точки приложения медикаментозной те рапии. Так, J.S. Kanu (2018) с группой соавторов провели оценку ассоциаций rs17300539, rs266729, rs182052, rs2241766 и rs17366743 однонуклеотид-ных полиморфизмов (SNPs) гена ADIPOQ с кон-

центрацией адипонектина в сыворотке крови у 447 пациентов с коронарным атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа (316 мужчин и 131 женщины), подвергшихся коронарной ангиографии. Полученные результаты показали, что три SNP (rs182052, rs182052 и rs266729) гена ADIPOQ значимо ассоциированы со снижением уровня адипо нектина в сыворотке крови [51, 52]. Адипонектин кодируется геном ADIPOQ. Активность гена ADIPOQ — один из основных факторов, способствующих выработке адипонектина [53, 54]. Более того, минорные аллели этих SNPs связаны с распространенностью ИБС, включая нестабильную стенокардию. Эти ассоциации могут быть объяснены антиатерогенным действием продукта гена ADIPOQ, адипонектина, который регулирует эндо-телиальные клетки сосудов и способствует повы шению чувствительности к инсулину [51, 55]. Различные однонуклеотидные полиморфизмы гена ADIPOQ являются одним из ключевых факторов, влияющих на выработку адипонектина. Однако ассоциации, описанные в различных исследованиях в разных популяциях, не одинаковы, что, по видимому, связано с нюансами в этнической принадлежности участвующих субъектов, дизайне исследования, размере когорты, влиянии окружа ющей среды и т.д. [56].

В исследовании Barry R. Palme et al. (2021) показано, что уровень VEGF-A (система сосудистого эндотелиального фактора роста) имеет значение в качестве прогностического биомаркера у паци ентов с ИБС, а SNPs в VEGF-A заслуживают дальнейшего изучения как прогностические маркеры и индикаторы ангиогенного потенциала, влияющего на формирование коллатерального кровообра щения [57]. Достоверно известно, что важным процессом, улучшающим неблагоприятные исходы после острой коронарной окклюзии, является фор мирование функционального коллатерального кровообращения вокруг стенозированных артерий. Хорошо развитые коронарные коллатерали ассоциируются с повышением выживаемости пациентов с ИБС. VEGF-A — ключевой фактор формирования новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и коллатерального кровообращения (артериоге нез), опосредованного связыванием VEGF-A с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR) [58]. Однако по мере накопления данных стало ясно, что вклад VEGF в атерогенез неоднозначен. Существует эпидемиологическое исследование, в кото ром полиморфизм VEGF-A, связанный с более высокой экспрессией VEGF-A, ассоциирован с более низким риском развития ИБС [59]. Плазменные уровни VEGF-A повышены у стабильных пациентов после инфаркта миокарда по сравнению с кон тролем, коррелируя с воспалительными цитокина-ми, но не с атеросклеротическим процессом [58,

60]. Исходя из полученных результатов следует предположить, что устойчивое повышение экспрессии VEGF-A в процессе атерогенеза может быть вторичным, а не причинным фактором воспаления и гипоксии в поврежденных тканях.

Кроме того, было показано, что высвобождение VEGF-A и ангиогенез стимулируются эстрадиолом в мезенхимальных стволовых клетках человека, ко торые потенциально могут дифференцироваться в миоциты [60]. Существует, по крайней мере, еще одно сообщение о SNP, связанном с экспрессией VEGF-A, взаимодействующим со статусом метаболического синдрома [61]. Есть некоторые сообщения о том, что экспрессия VEGF-A может быть изменена при сахарном диабете [61], а диабет и генотип SNP, по-видимому, взаимодействуют, влияя на ангиогенез, что согласуется с наблюдениями Barry R. Palme et al. Представляется, что влияние rs699947 на нормальную ангиогенную функцию VEGF нарушается при сахарном диабете, и потенциально в большей степени у мужчин, чем у женщин, что приводит к большему образованию бляшек и их нестабильно сти [57].

Так, в исследовании Manabu Nagao et al. (2020) идентифицирован ген, кодирующий транскрипцион ный фактор TCF21, который был связан с риском развития ИБС, с помощью ассоциативных геномных исследований во многих расовых этнических груп пах [62]. Эти исследования показывают, что TCF21 антагонизирует путь MYOCD-SRF через множественные механизмы, дополнительно устанавливая роль этого ассоциированного с ССЗ гена в фундаментальных процессах и указывая на важность ре акции гладких мышц на сосудистый стресс и фено типической модуляции этого типа клеток в риске раз вития ССЗ. В тканях человека экспрессия TCF21 была связана со снижением риска ССЗ. Таким образом, TCF21 является высоковалидированным геном ИБС, ассоциируемым с низким риском развития ИБС [62, 63].

В исследовании Yvonne Döring et al. (2017) было продемонстрировано значение CXCR4 в процессах атеропротекции за счет влияния на барьерную функцию эндотелия и нормальную сократительную способность. Изучена роль сосудистого CXCR4 в атеросклерозе и строении атеросклеротических бляшек путем индуцирования эндотелиальных или гладко мышечных клеток [64].

Липидный гомеостаз играет ключевую роль в атеросклеротическом процессе, а гены, активно вовлеченные в него, представлены рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR), который играет центральную роль в регуляции синтеза плазменного LDL-холестерина (LDL-c). В исследовании I. De Castro-Oro's et al. (2014) отображены результаты иммуногистохимического анализа, показавшего повышение регуляции LDLR в атеро-

склеротически пораженных сосудах и параллельное увеличение отложения кальцифицированных бляшек. Было установлено неинвазивным путем, что высокий уровень гена LDLR связан с наличием ИБС, и в частности, со стенотическим поражением коронарных артерий [65-67].

В развитии ИБС важную роль играет семейная ги-перхолестеринемия (СГ) [68-74]. Это генетическое заболевание, характеризующееся наследственным повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, который может привести к преждевременному развитию ИБС [71]. В исследовании Kriengchai Prasongsukarn et al. (2018) показано, что гены TRPM2, PDLIM5, BCL3 и гены GBA могут быть рассмотрены в качестве прогностических маркеров для семейной гиперхолестеринемии [75-83].

Существует исследование, выявившее связь меж ду полиморфизмами гена гемоксигеназы-1 и ИБС, а также с развитием рестеноза после чрескожного коронарного вмешательства [84]. Однако важная для клинической медицины проблема рестенозов далека от окончательного разрешения.

Ген 2 G0/G1 (G0S2) тесно связан с липолизом, пролиферацией клеток, апоптозом, окислительным процессом, фосфорилированием и развитием различ ных опухолей. Данные исследования Xue Wang et al. (2021) продемонстрировали зависимость экспрессии гена G0S2 в лейкоцитах периферической крови больных острым инфарктом миокарда. Она оказа лась ниже, чем при стабильной форме ИБС [85]. Таким образом, низкая экспрессия гена G0S2 в лейкоцитах периферической крови является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ИБС [86].

К настоящему времени предпринято много попыток выявить взаимосвязь генетических локусов с ИБС с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Тем не менее полученные результаты носят двусмысленный характер. Так, в исследовании Yigang Zhong et al. (2019) была проведена оценка влияния SNP-риска на экспрессию и уровни генов, а также выявлены чувствительные гены (ZEB2, RASD1, SNF8, PHACTR1), связанные с ИБС [87]. В другом исследовании обнаружено, что подфракции липопроте-идов очень низкой плотности (ЛПОНП) имеют чрезвычайно высокую генетическую корреляцию с уровнем триглицеридов в крови [87-92]. В работе Qingyuan Zhao et al. (2021) была выявлена высокая корреляция между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, а также были продемонстрированы доказательства того, что больший размер частиц ЛПНП способен оказывать отрицательное воздействие на развитие ИБС [93].

Работа Heyu Meng et al. (2021) была направлена на поиск специфических белковых маркеров для диф ференциальной диагностики коронарного атеросклероза [85, 94]. Результаты данного исследования показали, что несколько белков маркеров определя

ют разные стадии атеросклероза. К ним относят ALB, SHBG, APOC2, APOC3, APOC4 и SAA4. Эти гены участвуют в липидном обмене и могут быть исполь зованы в диагностике различных типов и степени тя жести атеросклероза.

В исследовании Qing-Hui Zhang et al. (2018) продемонстрировано, что варианты TIMD4-HAVCR1 (ген Т клеточного иммуноглобулина и домена муцина 4)-HAVCR1 (клеточный рецептор 1 вируса гепатита А) могут быть генетическими факторами риска ИБС и ишемического инсульта [95]. В настоящем исследовании показано, что генотипическая и аллельная частоты SNP rs12522248 различаются между контролем и пациентами, а генотипы SNP rs12522248 были связаны с риском ИБС и ишемическим инсультом в разных генетических моделях. Несколько SNP и их гаплотипы в контроле были связаны с TG (rs1501918), LDL-C (rs1501918, G-T-T), HDL-C (rs12522248, C-C-C). Несколько SNP и их гаплотипы взаимодействовали с такими факторами риска, как злоупотребление ал коголем, курение и индекс массы тела.

Erasmo Zamarron-Licona et al. (2021) было проведено исследование двух полиморфизмов (вариантов нуклеотидных последовательностей гена, в том числе его аллельных форм) PCSK9 (rs2479409 и rs615563), как генетических маркеров развития субклинического атеросклероза и кардиометаболических факторов риска у бессимптомных лиц. В исследование было включено 394 человека с субклиническим атероскле розом и 1102 здоровых (контроль) и проведен анализ с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени [96]. В результате при различных моделях наследования с поправкой на различные смешанные факторы выявлено, что поли морфизм rs2479409 был связан с повышенным ри ском развития субклинического атеросклероза. Оба полиморфизма были в значительной степени ассоци ированы с несколькими кардиометаболическими па раметрами. Исходя из этого полиморфизм rs2479409 можно рассматривать как маркер риска субклинического атеросклероза [96-98].

Таким образом, существует ряд генов и их полимор физмов, которые, согласно литературным данным, ассоциированы с патологией сердечно сосудистой системы. Анализ ассоциаций полиморфизма генов является одним из современных способов поиска ге нетических факторов риска развития многофактор ных заболеваний, таких как ИБС. Однако имеющиеся данные немногочисленны и неоднозначны. Ряд генов и их полиморфизмов имеет лишь косвенное отношение к развитию ССЗ, что представляет большой интерес для дальнейшего изучения (см. таблицу).

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ИБС

Наибольший интерес в настоящее время представляет изучение метилирования ДНК как одного из эпи

генетических механизмов развития заболеваний. Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК [99], другими словами, это биологический процесс, с помощью которого к молекуле ДНК добавляются метильные группы. Находясь в промоторе (последовательности нуклеотидов ДНК, узнаваемой РНК- полимеразой как стартовая площадка для начала транскрипции гена), метилирование ДНК обычно подавляет транскрипцию гена. Специфические изменения метилирования ДНК промотора гена могут происходить в результате воздействия окружающей среды и процессов старения [100]. До сих пор непонятно, почему процессы старения у разных людей, живущих в одинаковых условиях, запускаются в разные возрастные промежутки времени.

Изменения промоторного метилирования генов были предложены в качестве одной из причин, лежа щих в основе развития атеросклероза. Атеросклероз является возраст ассоциированным заболева нием, поэтому неслучайно в его изучении в настоя щее время используются эпигенетические подходы [8, 101]. Однако знаний о специфическом метилировании промоторов генов, причинно связанных с па тогенезом атеросклероза, все еще недостаточно для объяснения механизмов развития этого заболевания.

В исследовании Jee Yeon Kim et al. (2020) были выявлены специфические гены, которые дифференциально экспрессируются через метилирование промотора у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов [19]. В результате данного исследования при профилировании было обнаружено, что AIRE1, ALOX12, FANK1, NETO1 и SERHL2 имеют изменения в метилировании промотора. Из них AIRE1 и ALOX12 показали более высокие уровни метилирования у пациентов, страдающих атеросклерозом, чем в группе контроля.

Ряд исследований посвящен оценке метилирова ния определенных геномных сегментов и экспрес сии генов в периферической крови у пациентов, про ходящих компьютерную томографию сердца по по воду ИБС (n=95) [21, 26]. Особое внимание было уделено отдельным циркулирующим транскрипцион ным и эпигенетически чувствительным биомарке рам, связанным с метаболизмом холестерина. Выраженность экспрессии генов в сосудистой стенке (процесса, в ходе которого наследственная инфор мация от гена преобразуется в функциональный продукт — рибонуклеиновую кислоту (РНК) или белок) коррелировала с тяжестью ИБС [24, 101]. Анализ фенотипов ИБС и циркулирующих биомаркеров в будущем может улучшить и персонализировать стратификацию сердечно-сосудистого риска в клинической практике. Существенной проблемой явля ется то, что циркулирующие биомаркеры, доступные в клинической практике, не позволяют стратифици-

ровать пациентов с ИБС до наступления клинически значимого события.

Так, в исследовании T. Kondo (2022) повышенная экспрессия VIM (виментина) наблюдалась вокруг ре-моделирующих клеток миокарда, предполагая фи бробластическую и эндотелиальную пролиферацию в этих местах [102]. Выявлена взаимосвязь FN1 (фи-бронектина) и ИБС с использованием интегрирован ных данных экспрессии и метилирования [103]. Показана корреляционная взаимосвязь между уровнями воспалительных цитокинов и исходами ИБС [104, 105], сердечной недостаточности (СН) [106], а также их роль в развитии атеросклероза посредством ак тивации процессов окислительного стресса [107]. Менделевское рандомизированное исследование продемонстрировало высокие уровни IGF-1 (инсули-ноподобный фактор роста 1) у пациентов с сахар ным диабетом 2-го типа и ИБС [108]. Предприняты попытки изучения FGF-1,2 (фактор роста фибробластов 1,2) и ангиогенеза [109]. Гены и их полиморфизмы могут выступать фактором риска развития ССЗ посредством влияния на эндотелиальную дисфункцию, в частности индуцируя апоптоз эндотелиальных клеток [110-112]. Ряд исследований генов костной ткани и их полиморфизмов (остеопонтин, остео-нектин, остеопротегерин) показал их значимость в кальцификации бляшек коронарных артерий и ухудшении прогноза пациентов с ССЗ [113].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стратификация генетического риска основана на оценке ДНК человека, а поскольку ДНК не меняется в течение жизни, она независима от возраста и мо жет определяться в любом возрасте на фоне даже клинического здоровья. Однако под воздействием факторов окружающей среды могут происходить специфические изменения метилирования ДНК, что позволяет понимать эпигенетические механизмы в качестве важных триггеров ИБС. Оценка генетического и эпигенетического риска развития ИБС позво лит своевременно выявлять лиц высокого кардиова-скулярного риска, которым требуется ранняя своевременная профилактика, такая как модификация образа жизни (физическая активность, отказ от куре ния, диета), ранний прием лекарственных препара тов, прежде всего статинов, направленная на предотвращение сердечно сосудистых событий.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Глущенко В.А., Ирклиенко Е.К. Сердечно-сосудистая заболеваемость — одна из важнейших проблем здравоохранения. Ме-

дицина и организация здравоохранения 2019; 4(1): 56-63. Glush-henko V.A., Irklienko E.K. Cardiovascular morbidity — one of the most vital problems of modern health care. Meditsina i organizatsiya zdra-vookhraneniya 2019; 4(1): 56-63.

2. Концевая А.В., Драпкина О.М., Баланова Ю.А., Имае-ва А.Э., Суворова Е.И., Худяков М.Б. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2018; 14(2): 156-166, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-2-156-166. Kontsevaya A.V., Drapkina O.M., Balano-va Yu.A., Imaeva A. E., Suvorova E. I., Khudyakov M.B. Economic burden of cardiovascular diseases in the Russian Federation in 2016. Racional'naa farmakoterapia v kardiologii 2018; 14(2): 156166, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-2-156-166.

3. Рекомендации Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике, 2021 год. Атеросклероз 2022; 18(1): 87-99. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: summary (parts 7 and 9). Ateroscleroz 2022; 18(1): 87-99.

4. Yusuf S., Joseph P., Rangarajan S., Islam S., Mente A., Hystad P., Brauer M., Kutty V.R., Gupta R., Wielgosz A., AlHabib K.F., Dans A., Lopez-Jaramillo P., Avezum A., Lanas F., Oguz A., Kruger I.M., Diaz R., Yusoff K., Mony P., Chifamba J., Yeates K., Kelishadi R., Yusufali A., Khatib R., Rahman O., Zatonska K., Iqbal R., Wei L., Bo H., Rosengren A., Kaur M., Mohan V., Lear S.A., Teo K.K., Leong D., O'Donnell M., Mc-Kee M., Dagenais G. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2020; 395(10226): 795-808, https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)32008-2.

5. Поселюгина О.Б., Инешина К.С., Коричкина Л.Н., Баба-заде Д.Ф. Характеристика факторов сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертонией второй стадии, осложненной хронической болезнью почек. Международный научно-исследовательский журнал 2022; 2-2: 137-142, https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.116.2.057. Poselyugina O.B., In-eshina K.S., Korichkina L.N., Babazade D.F. Characteristics of cardiovascular risk factors in patients with stage 2 arterial hypertension complicated by chronic kidney disease. Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatel'skiy zhurnal 2022; 2-2: 137-142, https://doi. org/10.23670/IRJ.2022.116.2.057.

6. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т. В., Виллевальде С. В., Галявич А. С., Глезер М. Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Ко-товская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Не-дошивин А. О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л. Г., Скибицкий В. В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А. И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М. В., Якушин С. С., Янишевский С. Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020; 25(3): 149-218, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786. Kobalava Z.D., Konradi A.O., Nedogoda S.V., Shlyakhto E.V., Arutyunov G.P., Baranova E.I., Barbarash O.L., Boitsov S.A., Vavilova T.V., Villevalde S.V., Galyavich A.S., Glezer M.G., Grineva E.N., Grinstein Yu.I., Drapkina O.M., Zherna-

kova Yu.V., Zvartau N.E., Kislyak O.A., Koziolova N.A., Kosmacheva E.D., Kotovskaya Yu.V., Libis R.A., Lopatin Yu.M., Nebiridze D.V., Nedoshivin A.O., Ostroumova O.D., Oschepkova E.V., Ratova L.G., Skibitsky V.V., Tkacheva O.N., Chazova I.E., Chesnikova A.I., Chu-makova G.A., Shalnova S.A., Shestakova M.V., Yakushin S.S., Ya-nishevsky S.N. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Rossijskij kardiologiceskij zurnal 2020; 25(3): 149-218, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786.

7. Бадин Ю.В., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Поляков Д.С., Артемьева Е.Г., Галявич А.С., Ионова Т.С., Камалов Г.М., Кечеджиева С.Г., Козиолова Н.А., Маленкова В.Ю., Мальчикова С.В., Смирнова Е.А., Тарловская Е.И., Щербинина Е.В., Валикулова Ф.Ю., Вайсберг А.Р., Якушин С.С. ЭПОХА-АГ 1998-2017 гг.: динамика распространенности, информированности об артериальной гипертонии, охвате терапией и эффективного контроля артериального давления в Европейской части РФ. Кардиология 2019; 59(1S): 34-42, https://doi.org/10.18087/ cardio.2445. Badin Yu.V., Fomin I.V., Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T., Polyakov D.S., Artemjeva E.G., Galyavich A.S., lonova T.S., Kamalov G. M., Kechedzhieva S.G., Koziolova N.A., Malenkova V.Yu., Malchikova S.V., Smirnova E.A., Tarlovskaya E.I., Shechrbinina E.V., Valikulova F. Yu., Vaysberg A.R., Yakushin S.S. EPOCHA-AH 1998-2017. Dynamics of prevalence, awareness of arterial hypertension, treatment coverage, and effective control of blood pressure in the European part of the Russian Federation. Kardiologiia 2019; 59(1S): 34-42, https://doi.org/10.18087/cardio.2445.

8. Максимов В.Н., Пархоменко О.М., Ложкина Н.Г., Гураже-ва А.А., Максимова С.В., Иванова А.А. Некоторые молекулярно-генетические маркеры прогрессирующего атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз 2022; 18(1): 6-13. Maksimov V.N., Parkhomenko O^., Lozhkina N.G., Gu-razheva A.A., Maksimova S.V., Ivanova A.A. Some molecular genetic markers of progressive atherosclerosis in patients with coronary heart disease. Ateroscleroz 2022; 18(1): 6-13.

9. Darroudi S., Tajbakhsh A., Esmaily H., Ghazizadeh H., Zamani P., Sadabadi F., Tayefi M., Tayefi B., Fereydouni N., Mouhebati M., Ak-bari Sark N., Avan A., Ferns G.A., Mohammadpour A.H., Asadi Z., Ghayour-Mobarhan M. 50 bp deletion in promoter superoxide dis-mutase 1 gene and increasing risk of cardiovascular disease in Mashhad stroke and heart atherosclerotic disorder cohort study. Biofactors 2020; 46(1): 55-63, https://doi.org/10.1002/biof.1575.

10. Hopkins P.N., Williams R.R., Kuida H., Stults B.M., Hunt S.C., Barlow G.K., Ash K.O. Family history as an independent risk factor for incident coronary artery disease in a high-risk cohort in Utah. Am J Cardiol 1988; 62(10 Pt 1): 703-707, https://doi.org/10.1016/0002-9149(88)91206-4.

11. Lloyd-Jones D.M., Nam B.H., D'Agostino R.B., Levy D., Mu-rabito J.M., Wang T.J., Wilson P.W., O'Donnell C.J. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults. JAMA 2004; 291(18): 2204-2211, https://doi. org/10.1001/jama.291.18.2204.

12. Helgadottir A., Thorleifsson G., Manolescu A., Gretarsdottir S., Blondal T., Jonasdottir A., Jonasdottir A., Sigurdsson A., Baker A., Palsson A., Masson G., Gudbjartsson D.F., Magnusson K.P., Andersen K., Levey A.I., Backman V.M., Matthiasdottir S., Jonsdottir T., Palsson S., Einarsdottir H., Gunnarsdottir S., Gylfason A., Vaccari-no V., Hooper W.C., Reilly M.P., Granger C.B., Austin H., Rader D.J.,

Shah S.H., Ouyyumi A.A., Gulcher J.R., Thorgeirsson G., Thorstein-sdottir U., Kong A., Stefansson K. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science 2007; 316(5830): 1491-1493, https://doi.org/10.1126/science.1142842.

13. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F., McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L.; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937952, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17018-9.

14. Иванова А.А., Мельникова Е.С., Гуражева А.А., Нестерец А.М., Малютина С. К., Родина И.А., Хамович О. В., Новоселов В. П., Максимов В.Н. Исследование ассоциации с внезапной сердечной смертью однонуклеотидных полиморфизмов rs1008832 гена CACNA1C, rs4027402 гена SYNE2, rs2340917 гена TMEM43, rs58225473 гена CACNB2. Атеросклероз2022; 18(1): 38-45. Ivanova А.А., Melnikova E.S., Gurazheva А.А., Nesterets A.M., Malyutina S.K., Rodina I.A., Khamov-ich O.V., Novoselov V.P., Maksimov V.N. The association of rs1008832 CACNA1C, rs4027402 SYNE2, rs2340917 TMEM43, rs58225473 CACNB2 with sudden cardiac death. Ateroscleroz 2022; 18(1): 38-45.

15. Hata Y., Kinoshita K., Nishida N. An autopsy case of sudden unexpected death of a young adult in a hot bath: molecular analysis using next-generation DNA sequencing. Clin Med Insights Case Rep 2017; 10: https://doi.org/10.1177/1179547617702884.

16. Sutphin B.S., Boczek N.J., Barajas-Martínez H., Hu D., Ye D., Tester D.J., Antzelevitch C., Ackerman M.J. Molecular and functional characterization of rare CACNA1C variants in sudden unexplained death in the young. Congenit Heart Dis 2016; 11(6): 683-692, https://doi.org/10.1111/chd.12371.

17. Lee S.J., Lee S., Choi E., Shin S., Park J. A novel SYNE2 mutation identified by whole exome sequencing in a Korean family with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Clin Chim Acta 2020; 506: 5054, https://doi.org/10.10Wj.cca.2020.03.021.

18. Hsu J., Gore-Panter S., Tchou G., Castel L., Lovano B., Moravec C.S., Pettersson G.B., Roselli E.E., Gillinov A.M., McCurry K.R., Smedira N.G., Barnard J., Van Wagoner D.R., Chung M.K., Smith J.D. Genetic control of left atrial gene expression yields insights into the genetic susceptibility for atrial fibrillation. Circ Genom Precis Med 2018; 11(3): e002107, https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.118.002107.

19. Kim J.Y.,Choi B.G., Jelinek J., Kim D.H., Lee S.H., Cho K., Rha S.H., Lee Y.H., Jin H.S., Choi D.K., Kim G.E., Kwon S.U., Hwang J., Cha J.K., Lee S., Issa J.J., Kim J. Promoter methylation changes in ALOX12 and AIRE1: novel epigenetic markers for atherosclerosis. Clin Epigenetics 2020; 12(1): 12-66, https://doi.org/10.1186/s13148-020-00846-0.

20. Yong W.S., Hsu F.M., Chen P.Y. Profiling genome-wide DNA methylation. Epigenetics Chromatin 2016; 9: 26, https://doi.org/ 10.1186/s13072-016-0075-3.

21. Infante T., Forte E., Schiano C., Punzo B., Cademartiri F., Cavaliere C., Salvatore M., Napoli C. Evidence of association of circulating epigenetic-sensitive biomarkers with suspected coronary heart disease evaluated by cardiac computed tomography. PLoS One 2019; 14(1): e0210909, https://doi.org/10.1371/journal. pone.0210909.

22. Napoli C., Grimaldi V., De Pascale M.R., Sommese L., Infante T., Soricelli A. Novel epigenetic-based therapies useful in cardiovascular medicine. World J Cardiol 2016; 8(2): 211-219, https://doi. org/10.4330/wjc.v8.i2.211.

23. Duan L., Hu J., Xiong X., Liu Y., Wang J. The role of DNA methylation in coronary artery disease. Gene 2018; 646: 91-97, https://doi. org/10.1016/j.gene.2017.12.033.

24. De Nigris F., Cacciatore F., Mancini F.P., Vitale D.F., Mansueto G., D'Armiento F.P., Schiano C., Soricelli A., Napoli C. Epigenetic hallmarks of fetal early atherosclerotic lesions in humans. JAMA Cardiol 2018; 3(12): 1184-1191, https://doi.org/10.1001/jamacar-dio.2018.3546.

25. Cademartiri F., Nistri S., Tarantini G., Maffei E. Management of coronary artery disease with cardiac CT beyond gatekeeping. Heart 2017; 103(13): 975-976, https://doi.org/10.1136/ heartjnl-2016-310473.

26. Guaricci A.I., Pontone G., Fusini L., De Luca M., Cafarelli F.P., Guglielmo M., Baggiano A., Beltrama V., Muscogiuri G., Mushtaq S., Conte E., Guglielmi G., Andreini D., Brunetti N.D., Di Biase M., Bar-torelli A.L., Pepi M. Additional value of inflammatory biomarkers and carotid artery disease in prediction of significant coronary artery disease as assessed by coronary computed tomography angiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017; 18(9): 1049-1056, https://doi.org/10.1093/ehjci/jew173.

27. Infante T., Forte E., Schiano C., Cavaliere C., Tedeschi C., Soricelli A., Salvatore M., Napoli C. An integrated approach to coronary heart disease diagnosis and clinical management. Am J Transl Res 2017; 9(7): 3148-3166.

28. Roberts R., Chang C.C., Hadley T. Genetic risk stratification: a paradigm shift in prevention of coronary artery diseases. JACC Basic Transl Sci 2021; 6(3): 287-304, https://doi.org/10.10Wj. jacbts.2020.09.004.

29. Erdmann J., Kessler T., Munoz Venegas L., Schunkert H. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead. Cardiovasc Res 2018; 114(9): 1241-1257, https://doi.org/10.1093/cvr/cvy084.

30. Nelson C., Goel A., Butterworth A.S., Kanoni S., Webb T.R., Marouli E., Zeng L., Ntalla I., Lai F.Y., Hopewell J.C., Giannakopou-lou O., Jiang T., Hamby S.E., Di Angelantonio E., Assimes T.L., Bottinger E.P., Chambers J.C., Clarke R., Palmer C.N.A., Cubbon R.M., Ellinor P., Ermel R., Evangelou E., Franks P.W., Grace C., Gu D., Hingo-rani A.D., Howson J.M.M., Ingelsson E., Kastrati A., Kessler T., Kyria-kou T., Lehtimäki T., Lu X., Lu Y., März W., McPherson R., Metspa-lu A., Pujades-Rodriguez M., Ruusalepp A., Schadt E.E., Schmidt A.F., Sweeting M.J., Zalloua P.A., AlGhalayini K., Keavney B.D., Koon-er J.S., Loos R.J.F., Patel R.S., Rutter M.K., Tomaszewski M., Tzou-laki I., Zeggini E., Erdmann J., Dedoussis G., Björkegren J.L.M.; EPIC-CVD Consortium; CARDIoGRAMplusC4D; UK Biobank CardioMetabol-ic Consortium CHD working group; Schunkert H., Farrall M., Danesh J., Samani N.J., Watkins H., Deloukas P. Association analyses based on false discovery rate implicate new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2017; 49(9): 1385-1391, https://doi.org/10.1038/ng.3913.

31. Torkamani A., Wineinger N.E., Topol E.J. The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet 2018; 19(9): 581-590, https://doi.org/10.1038/s41576-018-0018-x.

32. Dewey F.E., Gusarova V., Dunbar R.L., O'Dushlaine C., Schurmann C., Gottesman O., McCarthy S., Van Hout C.V., Bruse S., Dan-sky H.M., Leader J.B., Murray M.F., Ritchie M.D., Kirchner H.L., Habegger L., Lopez A., Penn J., Zhao A., Shao W., Stahl N., Murphy A.J., Hamon S., Bouzelmat A., Zhang R., Shumel B., Pordy R., Gipe D., Herman G.A., Sheu W.H.H., Lee I.T., Liang K.W., Guo X., Rot-

ter J.I., Chen Y.I., Kraus W.E., Shah S.H., Damrauer S., Small A., Rader D.J., Wulff A.B., Nordestgaard B.G., Tybjarg-Hansen A., van den Hoek A.M., Princen H.M.G., Ledbetter D.H., Carey D.J., Overton J.D., Reid J.G., Sasiela W.J., Banerjee P., Shuldiner A.R., Borecki I.B., Tes-lovich T. M., Yancopoulos G.D., Mellis S.J., Gromada J., Baras A. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377(3): 211-221, https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1612790.

33. Athyros V.G., Katsiki N., Dimakopoulou A., Patoulias D., Alat-aki S., Doumas M. Drugs that mimic the effect of gene mutations for the prevention or the treatment of atherosclerotic disease: from PCSK9 inhibition to ANGPTL3 inactivation. Curr Pharm Des 2018; 24(31): 3638-3646, https://doi.org/10.2174/138161282466618100 9100517.

34. Raal F.J., Rosenson R.S., Reeskamp L.F., Hovingh G.K., Kastelein J.J.P., Rubba P., Ali S., Banerjee P., Chan K.C., Gipe D.A., Khilla N., Pordy R., Weinreich D.M., Yancopoulos G.D., Zhang Y., Gaudet D.; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 383(8): 711-720, https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004215.

35. Gupta R.M., Hadaya J., Trehan A., Zekavat S.M., Roselli C., Klarin D., Emdin C.A., Hilvering C.R.E., Bianchi V., Mueller C., Khera A.V., Ryan R.J.H., Engreitz J.M., Issner R., Shoresh N., Epstein C.B., de Laat W., Brown J.D., Schnabel R.B., Bernstein B.E., Kathiresan S. A genetic variant associated with five vascular diseases is a distal regulator of endothelin-1 gene expression. Cell 2017; 170(3): 522-533e15, https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.049.

36. Roberts R. Mendelian randomization studies promise to shorten the journey to FDA approval. JACC Basic Trans Sci 2018; 3(5): 690-703, https://doi.org/10.10Wj.jacbts.2018.08.001.

37. Kawashiri M.A., Tada H., Nomura A., Yamagishi M. Mendelian randomization: its impact on cardiovascular disease. J Cardiol 2018; 72(4): 307-313, https://doi.org/10.10Wj.jjcc.2018.04.007.

38. O'Connor L.J., Price A.L. Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits. Nat Genet 2018; 50(12): 1728-1734, https://doi.org/10.1038/s41588-018-0255-0.

39. Roberts R., Campillo A., Schmitt M. Prediction and management of CAD risk based on genetic stratification. Trends Cardiovasc Med 2020; 30(6): 328-334, https://doi.org/10.1016/j.tcm.2019.08.006.

40. Khera A.V., Chaffin M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H., Natarajan P., Lander E.S., Lubitz S.A., Ellinor P.T., Kathiresan S. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 2018; 50(9): 1219-1224, https://doi. org/10.1038/s41588-018-0183-z.

41. Palomaki G.E., Melillo S., Bradley L.A. Association between 9p21 genomic markers and heart disease: a meta-analysis. JAMA 2010; 303(7): 648-656, https://doi.org/10.1001/jama.2010.118.

42. Janssens A.C.J.W. Validity of polygenic risk scores: are we measuring what we think we are? Human Mol Genet 2019; 28(R2): R143-R150, https://doi.org/10.1093/hmg/ddz205.

43. Mosley J.D., Gupta D.K., Tan J., Yao J., Wells O.S., Shaffer C.M., Kundu S., Robinson-Cohen C., Psaty B.M., Rich S.S., Post W.S., Guo X., Rotter J.I., Roden D.M., Gerszten R.E., Wang T.J. Predictive accuracy of a polygenic risk score compared with a clinical risk score for incident coronary heart disease. JAMA 2020; 323(7): 627-635, https://doi. org/10.1001/jama.2019.21782.

44. Elliott J., Bodinier B., Bond T.A., Chadeau-Hyam M., Evangelou E., Moons K.G.M., Dehghan A., Muller D.C., Elliott P., Tzoulaki I. Predictive accuracy of a polygenic risk score-enhanced prediction model vs a clinical risk score for coronary artery disease. JAMA 2020; 323(7): 636-645, https://doi.org/10.1001/ jama.2019.22241.

45. Damask A., Gabriel S.P., Schwartz G.G., Szarek M., Hagström E., Badimon L., Chapman M.J., Boileau C., Tsimikas S., Ginsberg H.N., Banerjee P., Manvelian G., Pordy R., Hess S., Overton J.D., Lotta L.A., Yancopoulos G.D., Abecasis G.R., Baras A., Paulding C.; Regeneron Genetics Center and the ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Patients with high genome-wide polygenic risk scores for coronary artery disease may receive greater clinical benefit from alirocumab treatment in the ODYSSEY OUTCOMES trial. Circulation 2020; 141(8): 624-636, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044434.

46. Buniello A., MacArthur J.A.L., Cerezo M., Harris L.W., Hayhurst J., Malangone C., McMahon A., Morales J., Mountjoy E., Sollis E., Suveges D., Vrousgou O., Whetzel P.L., Amode R., Guillen J.A., Riat H.S., Trevanion S.J., Hall P., Junkins H., Flicek P., Burdett T., Hindorff L.A., Cunningham F., Parkinson H. The NHGRI-EBI GWAS catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res 2019; 47(D1): D1005-D1012, https://doi.org/10.1093/nar/gky1120.

47. Scott R.A., Scott L.J., Mägi R., Marullo L., Gaulton K.J., Kaakinen M., Pervjakova N., Pers T.H., Johnson A.D., Eicher J.D., Jackson A.U., Ferreira T., Lee Y., Ma C., Steinthorsdottir V., Thorleifsson G., Oi L., van Zuydam N.R., Mahajan A., Chen H., Almgren P., Voight B.F., Grallert H., Müller-Nurasyid M., Ried J.S., Rayner N.W., Robertson N., Karssen L.C., van Leeuwen E.M., Willems S.M., Fuchsberger C., Kwan P., Teslovich T.M., Chanda P., Li M., Lu Y., Dina C., Thuillier D., Yengo L., Jiang L., Sparso T., Kestler H.A., Chheda H., Eisele L., Gustafsson S., Franberg M., Strawbridge R.J., Benediktsson R., Hreidarsson A.B., Kong A., Sigurosson G., Kerrison N.D., Luan J., Liang L., Meitinger T., Roden M., Thorand B., Esko T., Mihailov E., Fox C., Liu C.T., Rybin D., Isomaa B., Lyssenko V., Tuomi T., Couper D.J., Pankow J.S., Grarup N., Have C.T., Jorgensen M.E., Jorgensen T., Linneberg A., Cornelis M.C., van Dam R.M., Hunter D.J., Kraft P., Sun O., Edkins S., Owen K.R., Perry J.R.B., Wood A.R., Zeggini E., Tajes-Fernandes J., Abecasis G.R., Bonnycastle L.L., Chines P.S., Stringham H.M., Koistinen H.A., Kinnunen L., Sennblad B., Mühleisen T.W., Nöthen M.M., Pechlivanis S., Baldassarre D., Gertow K., Humphries S.E., Tremoli E., Klopp N., Meyer J., Steinbach G., Wennauer R., Eriksson J.G., Männistö S., Peltonen L., Tikkanen E., Charpentier G., Eury E., Lobbens S., Gigante B., Leander K., McLeod O., Bottinger E.P., Gottesman O., Ruderfer D., Blüher M., Kovacs P., Tonjes A., Maruthur N.M., Scapoli C., Erbel R., Jöckel K.H., Moebus S., de Faire U., Hamsten A., Stumvoll M., Deloukas P., Donnelly P.J., Frayling T.M., Hattersley A.T., Ripatti S., Salomaa V., Pedersen N.L., Boehm B.O., Bergman R.N., Collins F.S., Mohlke K.L., Tuomilehto J., Hansen T., Pedersen O., Barroso I., Lannfelt L., Ingelsson E., Lind L., Lindgren C.M., Cauchi S., Froguel P., Loos R.J.F., Balkau B., Boeing H., Franks P.W., Barricarte Gurrea A., Palli D., van der Schouw Y.T., Altshuler D., Groop L.C., Langenberg C., Wareham N.J., Sijbrands E., van Duijn C.M., Florez J.C., Meigs J.B., Boerwinkle E., Gieger C., Strauch K., Metspalu A., Morris A.D., Palmer C.N.A., Hu F.B., Thorsteinsdottir U., Stefansson K., Dupuis J.,

Morris A. P., Boehnke M., McCarthy M.I., Prokopenko I.; DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. An expanded genome-wide association study of type 2 diabetes in Europeans. Diabetes 2017; 66(11): 2888-2902, https://doi.org/10. 2337/db16-1253.

48. Paternoster L., Tilling K., Davey Smith G. Genetic epidemiology and Mendelian randomization for informing disease therapeutics: conceptual and methodological challenges. PLoS Genet 2017; 13(10): e1006944, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006944.

49. Wheeler E., Leong A., Liu C.-T., Hivert M.F., Strawbridge R.J., Podmore C., Li M., Yao J., Sim X., Hong J., Chu A.Y., Zhang W., Wang X., Chen P., Maruthur N.M., Porneala B.C., Sharp S.J., Jia Y., Kaba-gambe E.K., Chang L.C., Chen W.M., Elks C.E., Evans D.S., Fan 0., Giulianini F., Go M.J., Hottenga J.J., Hu Y., Jackson A.U., Kanoni S., Kim Y.J., Kleber M.E., Ladenvall C., Lecoeur C., Lim S.H., Lu Y., Ma-hajan A., Marzi C., Nalls M.A., Navarro P., Nolte I.M., Rose L.M., Rybin D.V., Sanna S., Shi Y., Stram D.O., Takeuchi F., Tan S.P., van der Most P.J., van Vliet-Ostaptchouk J.V., Wong A., Yengo L., Zhao W., Goel A., Martinez Larrad M.T., Radke D., Salo P., Tanaka T., van Iperen E.P.A., Abecasis G., Afaq S., Alizadeh B.Z., Bertoni A.G., Bonnefond A., Böttcher Y., Bottinger E.P., Campbell H., Carlson O.D., Chen C.H., Cho Y.S., Garvey W.T., Gieger C., Goodarzi M.O., Gral-lert H., Hamsten A., Hartman C.A., Herder C., Hsiung C.A., Huang J., Igase M., Isono M., Katsuya T., Khor C.C., Kiess W., Kohara K., Ko-vacs P., Lee J., Lee W.J., Lehne B., Li H., Liu J., Lobbens S., Luan J., Lyssenko V., Meitinger T., Miki T., Miljkovic I., Moon S., Mulas A., Müller G., Müller-Nurasyid M., Nagaraja R., Nauck M., Pankow J.S., Po-lasek O., Prokopenko I., Ramos P.S., Rasmussen-Torvik L., Rathmann W., Rich S.S., Robertson N.R., Roden M., Roussel R., Rudan I., Scott R.A., Scott W.R., Sennblad B., Siscovick D.S., Strauch K., Sun L., Swertz M., Tajuddin S.M., Taylor K.D., Teo Y.Y., Tham Y.C., Tönjes A., Wareham N.J., Willemsen G., Wilsgaard T., Hingora-ni A.D.; EPIC-CVD Consortium; EPIC-InterAct Consortium; Lifelines Cohort Study; Egan J., Ferrucci L., Hovingh G. K., Jula A., Kivima-ki M., Kumari M., Njolstad I., Palmer C.N.A., Serrano Rios M., Stum-voll M., Watkins H., Aung T., Blüher M., Boehnke M., Boomsma D. I., Bornstein S.R., Chambers J.C., Chasman D.I., Chen Y.I., Chen Y.T., Cheng C.Y., Cucca F., de Geus E.J.C., Deloukas P., Evans M.K., For-nage M., Friedlander Y., Froguel P., Groop L., Gross M.D., Harris T. B., Hayward C., Heng C.K., Ingelsson E., Kato N., Kim B.J., Koh W.P., Kooner J.S., Körner A., Kuh D., Kuusisto J., Laakso M., Lin X., Liu Y., Loos R.J.F., Magnusson P. K.E., März W., McCarthy M.I., Oldehinkel A.J., Ong K.K., Pedersen N.L., Pereira M.A., Peters A., Ridker P.M., Sabanayagam C., Sale M., Saleheen D., Salte-vo J., Schwarz P.E., Sheu W.H.H., Snieder H., Spector T.D., Taba-ra Y., Tuomilehto J., van Dam R.M., Wilson J.G., Wilson J.F., Wolf-fenbuttel B.H.R., Wong T.Y., Wu J.Y., Yuan J.M., Zonderman A.B., Soranzo N., Guo X., Roberts D.J., Florez J.C., Sladek R., Dupuis J., Morris A.P., Tai E.S., Selvin E., Rotter J.I., Langenberg C., Barroso I., Meigs J.B. Impact of common genetic determinants of hemoglobin A1c on type 2 diabetes risk and diagnosis in ancestrally diverse populations: a transethnic genome-wide meta-analysis. PLoS Med 2017; 14(9): e1002383, https://doi.org/10.1371/journal. pmed.1002383.

50. Folsom A.R., Yao L., Alonso A. et al. Circulating biomarkers and abdominal aortic aneurysm incidence: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. The personal and clinical utility of

polygenic riskscores. Nat Rev Genet 2018; 19: 581-590, https://doi. org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016537.

51. Hou H., Ge S., Zhao L., Wang C., Wang W., Zhao X., Sun Z. An updated systematic review and meta-analysis of association between adiponectin gene polymorphisms and coronary artery disease. OMICS 2017; 21(6): 340-351, https://doi.org/10.1089/ omi.2017.0007.

52. Kanu J.S., 0iu S., Cheng Y., Li R., Kou C., Gu Y., Bai Y., Shi J., Li Y., Liu Y., Yu Y., Liu Y. Associations between three common single nucleotide polymorphisms (rs266729, rs2241766, and rs1501299) of ADIPO0 and cardiovascular disease: a meta-analysis. Lipids Health Dis 2018; 17(1): 126, https://doi.org/10.1186/s12944-018-0767-8.

53. Bhatnagar A. Environmental determinants of cardiovascular disease. Circ Res 2017; 121(2): 162-180, https://doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.117.306458.

54. Kanu J.S., Gu Y., Zhi S., Yu M., Lu Y., Cong Y., Liu Y., Li Y., Yu Y., Cheng Y., Liu Y. Single nucleotide polymorphism rs3774261 in the Adipo0 gene is associated with the risk of coronary heart disease (CHD) in northeast Han Chinese population: a case-control study. Lipids Health Dis 2016; 15: 6, https://doi.org/10.1186/s12944-015-0173-4.

55. Kaftan A.N., Hussain M.K. Association of adiponectin gene polymorphism rs266729 with type two diabetes mellitus in Iraqi population. A pilot study. Gene 2015; 570(1): 95-99, https://doi. org/10.1016/j.gene.2015.06.004.

56. Gumanova N.G., Gavrilova N.E., Chernushevich O.I., Kots A.Y., Metelskaya V.A. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis. Biomarkers 2017; 22(3-4): 239-245, https://doi.org/ 10.1080/1354750X.2016.1201539.

57. Palmer B.R., Paterson M.A., Frampton C.M., Pilbrow A.P., Skelton L., Pemberton C.J., Doughty R.N., Ellis C.J.,Troughton R.W., Richards A.M., Cameron V.A. Vascular endothelial growth factor-A promoter polymorphisms, circulating VEGF-A and survival in acute coronary syndromes. PLoS One 2021; 16(7): e0254206, https://doi. org/10.1371/journal.pone.0254206.

58. Marks E.C.A., Wilkinson T.M., Frampton C.M., Skelton L., Pilbrow A.P., Yandle T.G., Pemberton C.J., Doughty R.N., Whalley G.A., Ellis C.J., Troughton R.W., Owen M.C., Pattinson N.R., Cameron V.A., Richards A.M., Gieseg S.P., Palmer B.R. Plasma levels of soluble VEGF receptor isoforms, circulating pterins and VEGF system SNPs as prognostic biomarkers in patients with acute coronary syndromes. BMC Cardiovasc Disord 2018; 18(1): 169, https://doi.org/10.1186/s12872-018-0894-1.

59. Ma W.-0., Wang Y., Han X.-0., Zhu Y., Liu N.-F. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis. BMC Med Genet 2018; 19(1): 108, https://doi.org/10.1186/s12881-018-0628-3.

60. Mani C., Kochhar P., Ravikumar G., Dwarkanath P., Sheela C.N., George S., Thomas A., Crasta J., Thomas T., Kurpad A.V., Mukho-padhyay A. Placental expression of ENG, VEGF, and FLT: gender-specific associations with maternal vitamin B12 status. Eur J Clin Nutr 2020; 74(1): 176-182, https://doi.org/10.1038/s41430-019-0449-2.

61. Gala-Bladzinska A., Czech J., Braun M., Skrzypa M., Gargasz K., Mazur A., Zawlik I. Association of 18bp insertion/deletion

polymorphism, at-2549 position of VEGF gene, with diabetic vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Adv Med Sci 2019; 64(1): 137-143, https://doi.org/10.10Wj.advms.2018.08.011.

62. Nagao M., Lyu 0., Zhao 0., Wirka R.C., Bagga J., Nguyen T., Cheng P., Kim J.B., Pjanic M., Miano J.M., Ouertermous T. Coronary disease-associated gene TCF21 inhibits smooth muscle cell differentiation by blocking the myocardin-serum response factor pathway. Circ Res 2020; 126(4): 517-529, https://doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.119.315968.

63. Misra A., Feng Z., Chandran R.R., Kabir I., Rotllan N., Aryal B., Sheikh A.O., Ding L., Oin L., Fernandez-Hernando C., Tellides G., Greif D.M. Integrin beta3 regulates clonality and fate of smooth muscle-derived atherosclerotic plaque cells. Nat Commun 2018; 9(1): 2073, https://doi.org/10.1038/s41467-018-04447-7.

64. Döring Y., Noels H., van der Vorst E.P.C., Neideck C., Egea V., Drechsler M., Mandl M., Pawig L., Jansen Y., Schröder K., Bidzhekov K., Megens R.T.A.,Theelen W., Klinkhammer B.M., Boor P., Schurgers L., van Gorp R., Ries C., Kusters P.J.H., van der Wal A., Hackeng T.M., Gäbel G., Brandes R.P., Soehnlein O., Lutgens E., Vestweber D., Teupser D., Holdt L.M., Rader D.J., Saleheen D., Weber C. Vascular CXCR4 limits atherosclerosis by maintaining arterial integrity: evidence from mouse and human studies. Circulation 2017; 136(4): 388-403, https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.027646.

65. De Castro-Oros I., Perez-Lopez J., Mateo-Gallego R., Rebollar S., Ledesma M., Leon M., Cofan M., Casasnovas J.A., Ros E., Rodriguez-Rey J.C., Civeira F., Pocovi M. A genetic variant in the LDLR promoter is responsible for part of the LDL-cholesterol variability in primary hypercholesterolemia. BMC Med Genomics 2014; 7: 17, https://doi.org/10.1186/1755-8794-7-17.

66. Heo S.H., Lee E.H., Park H.H., Kim B.J., Youn H.C., Kim Y.S., Kim H.Y., Koh S.H., Chang D.I. Differences between the molecular mechanisms underlying ruptured and non-ruptured carotid plaques, and the significance of ABCA1. J Stroke 2018; 20(1): 80-91, https://doi.org/10.5853/jos.2017.02390.

67. Prasongsukarn K., Dechkhajorn W., Benjathummarak S., Ma-neerat Y. TRPM2, PDLIM5, BCL3, CD14, GBA genes as feasible markers for premature coronary heart disease risk. Front Genet 2021; 12: 598296, https://doi.org/10.3389/fgene.2021.598296.

68. Bai H.L., Lu Z.F., Zhao J.J., Ma X., Li X.H., Xu H., Wu S.G., Kang C.M., Lu J.B., Xu Y.J., Xiao L., Wu 0., Ye S., Wang 0., Zheng L., Hu Y.W. Microarray profiling analysis and validation of novel long noncoding RNAs and mRNAs as potential biomarkers and their functions in atherosclerosis. Physiol Genomics 2019; 51(12): 644656, https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00077.2019.

69. Corbera-Bellalta M., Planas-Rigol E., Lozano E., Terrades-Garcia N., Alba M.A., Prieto-Gonzalez S., Garcia-Martinez A., Al-bero R., Enjuanes A., Espigol-Frigole G., Hernandez-Rodriguez J., Roux-Lombard P., Ferlin W.G., Dayer J.M., Kosco-Vilbois M.H., Cid M.C. Blocking interferon gamma reduces expression of che-mokines CXCL9, CXCL10 and CXCL11 and decreases macrophage infiltration in ex vivo cultured arteries from patients with giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2016; 75(6): 1177-1186, https://doi.org/ 10.1136/annrheumdis-2015-208371.

70. Lin R., Wang Y., Chen 0., Liu Z., Xiao S., Wang B., Shi B. TRPM2 promotes the proliferation and invasion of pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol Med Rep 2018; 17(6): 7537-7544, https://doi. org/10.3892/mmr. 2018.8816.

71. Maneerat Y., Prasongsukarn K., Benjathummarak S., Dechkhajorn W. PPBP and DEFA1/DEFA3 genes in hyperlipidaemia as feasible synergistic inflammatory biomarkers for coronary heart disease. Lipids Health Dis 2017; 16(1): 80, https://doi.org/10.1186/ s12944-017-0471-0.

72. Saucerman J.J., Tan P.M., Buchholz K.S., McCulloch A.D., Omens J.H. Mechanical regulation of gene expression in cardiac myocytes and fibroblasts. Nat Rev Cardiol 2019; 16(6): 361-378, https://doi.org/10.1038/s41569-019-0155-8.

73. Xu C., Zhang C., Ji J., Wang C., Yang J., Geng B., Zhao T., Zhou H., Mu X., Pan J., Hu S., Lv Y., Chen X., Wen H., You 0. CD36 deficiency attenuates immune-mediated hepatitis in mice by modulating the proapoptotic effects of CXC chemokine ligand 10. Hepatology 2018; 67(5): 1943-1955, https://doi.org/10.1002/hep.29716.

74. Cohain A.T., Barrington W.T., Jordan D.M., Beckmann N.D., Argmann C.A., Houten S.M., Charney A.W., Ermel R., Sukhavasi K., Franzen O., Koplev S., Whatling C., Belbin G.M., Yang J., Hao K., Kenny E.E., Tu Z., Zhu J., Gan L.M., Do R., Giannarelli C., Kovacic J.C., Ruusalepp A., Lusis A.J., Bjorkegren J.L.M., Schadt E.E. An integrative multiomic network model links lipid metabolism to glucose regulation in coronary artery disease. Nat Commun 2021; 12(1): 547, https://doi.org/10.1038/s41467-020-20750-8.

75. Lees J.A., Messa M., Sun E.W., Wheeler H., Torta F., Wenk M.R., De Camilli P., Reinisch K.M. Lipid transport by TMEM24 at ER-plasma membrane contacts regulates pulsatile insulin secretion. Science 2017; 355(6326): eaah6171, https://doi. org/10.1126/science.aah6171.

76. Klarin D., Zhu O.M., Emdin C.A., Chaffin M., Horner S., McMillan B.J., Leed A., Weale M.E., Spencer C.C.A., Aguet F., Segre A.V., Ardlie K.G., Khera A.V., Kaushik V.K., Natarajan P.; CARDIoGRAMplusC4D Consortium; Kathiresan S. Genetic analysis in UK biobank links insulin resistance and transendothelial migration pathways to coronary artery disease. Nat Genet 2017; 49(9): 13921397, https://doi.org/10.1038/ng.3914.

77. Lotta L.A.,Gulati P., Day F.R., Payne F., Ongen H., van de Bunt M., Gaulton K.J., Eicher J.D., Sharp S.J., Luan J., De Lucia Rolfe E., Stewart I.D., Wheeler E., Willems S.M., Adams C., Yaghootkar H.; EPIC-InterAct Consortium; Cambridge FPLD1 Consortium; Forouhi N.G., Khaw K.T., Johnson A.D., Semple R.K., Frayling T., Perry J.R., Dermitzakis E., McCarthy M.I., Barroso I., Wareham N.J., Savage D.B., Langenberg C., O'Rahilly S., Scott R.A. Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance. Nat Genet 2017; 49(1): 17-26, https://doi.org/10.1038/ng.3714.

78. Franzen O., Ermel R., Cohain A., Akers N.K., Di Narzo A., Talukdar H.A., Foroughi-Asl H., Giambartolomei C., Fullard J.F., Sukhavasi K., Köks S., Gan L.M., Giannarelli C., Kovacic J.C., Betsholtz C., Losic B., Michoel T., Hao K., Roussos P., Skogsberg J., Ruusalepp A., Schadt E.E., Björkegren J.L. Cardiometabolic risk loci share downstream cis- and trans-gene regulation across tissues and diseases. Science 2016; 353(6301): 827-830, https://doi.org/ 10.1126/science.aad6970.

79. Peters L.A., Perrigoue J., Mortha A., Iuga A., Song W.M., Neiman E.M., Llewellyn S.R., Di Narzo A., Kidd B.A., Telesco S.E., Zhao Y., Stojmirovic A., Sendecki J., Shameer K., Miotto R., Losic B., Shah H., Lee E., Wang M., Faith J.J., Kasarskis A., Brodmerkel C., Curran M., Das A., Friedman J.R., Fukui Y., Humphrey M.B.,

Iritani B.M., Sibinga N., Tarrant T. K., Argmann C., Hao K., Roussos P., Zhu J., Zhang B., Dobrin R., Mayer L.F., Schadt E.E. A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease. Nat Genet 2017; 49(10): 1437-1449, https://doi.org/10.1038/ng.3947.

80. Miller C.L., Pjanic M., Wang T., Nguyen T., Cohain A., Lee J.D., Perisic L., Hedin U., Kundu R.K., Majmudar D., Kim J.B., Wang O., Betsholtz C., Ruusalepp A., Franzen O., Assimes T. L., Montgomery S.B., Schadt E.E., Björkegren J.L.M., Ouertermous t. Integrative functional genomics identifies regulatory mechanisms at coronary artery disease loci. Nat Commun 2016; 7: 12092, https://doi.org/10.1038/ ncomms12092.

81. Burke A.C., Huff M.W. ATP-citrate lyase: genetics, molecular biology and therapeutic target for dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2017; 28(2): 193-200, https://doi.org/10.1097/MOL. 0000000000000390.

82. Carcamo-Orive I., Hoffman G.E., Cundiff P., Beckmann N.D., D'Souza S.L., Knowles J.W., Patel A., Papatsenko D., Abbasi F., Reaven G.M., Whalen S., Lee P., Shahbazi M., Henrion M.Y.R., Zhu K., Wang S., Roussos P., Schadt E.E., Pandey G., Chang R., Ouertermous T., Lemischka I. Analysis of transcriptional variability in a large human iPSC library reveals genetic and non-genetic determinants of heterogeneity. Cell Stem Cell 2017; 20(4): 518-532. e9, https://doi.org/10.1016Zj.stem.2016.11.005.

83. Barbeira A.N., Dickinson S.P., Bonazzola R., Zheng J., Wheeler H.E., Torres J.M., Torstenson E.S., Shah K.P., Garcia T., Edwards T.L., Stahl E.A., Huckins L.M.; GTEx Consortium; Nicolae D.L., Cox N.J., Im H.K. Exploring the phenotypic consequences of tissue specific gene expression variation inferred from GWAS summary statistics. Nat Commun 2018; 9(1): 1825, https://doi.org/10.1038/s41467-018-03621-1.

84. Zhang M.M., Zheng Y.Y., Gao Y., Zhang J.Z., Liu F., Yang Y.N., Li X.M., Ma Y.T., Xie X. Heme oxygenase-1 gene promoter polymorphisms are associated with coronary heart disease and restenosis after percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7(50): 83437-83450, https://doi.org/ 10.18632/oncotarget.13118.

85. Wang X., Meng H., Ruan J., Chen W., Meng F. Low G0S2 gene expression levels in peripheral blood may be a genetic marker of acute myocardial infarction in patients with stable coronary atherosclerotic disease: a retrospective clinical study. Medicine (Baltimore) 2021; 100(3): e23468, https://doi.org/10.1097/MD. 0000000000023468.

86. Wang Y.F., Hou Y.L., Zhang W.W., Alvarez A.A., Bai Y., Hu B., Cheng S.Y., Yang K., Li Y., Feng H. Lipolytic inhibitor G0S2 modulates glioma stem-like cell radiation response. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38(1): 147, https://doi.org/10.1186/s13046-019-1151-x.

87. Zhong Y., Chen L., Li J., Yao Y., Liu O., Niu K., Ma Y., Xu Y. Integration of summary data from GWAS and eOTL studies identified novel risk genes for coronary artery disease. Medicine (Baltimore) 2021; 100(11): e24769, https://doi.org/10.1097/MD. 0000000000024769.

88. Li L., Wang L., Li H., Han X., Chen S., Yang B., Hu Z., Zhu H., Cai C., Chen J., Li X., Huang J., Gu D. Characterization of LncRNA expression profile and identification of novel LncRNA biomarkers to diagnose coronary artery disease. Atherosclerosis 2018; 275: 359-367, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.866.

89. Clarke S.L., Assimes T. L. Genome-wide association studies of coronary artery disease: recent progress and challenges ahead. Curr Atheroscler Rep 2018; 20(9): 47, https://doi.org/10.1007/ s11883-018-0748-4.

90. Chen L., Yao Y., Jin C., Wu S., Liu 0., Li J., Ma Y., Xu Y., Zhong Y. Integrative genomic analysis identified common regulatory networks underlying the correlation between coronary artery disease and plasma lipid levels. BMC Cardiovasc Disord 2019; 19(1): 310, https://doi.org/10.1186/s12872-019-01271-9.

91. Ma Y., Li M.D. Establishment of a strong link between smoking and cancer pathogenesis through DNA methylation analysis. Sci Rep 2017; 7(1): 1811, https://doi.org/10.1038/s41598-017-01856-4.

92. MacArthur J., Bowler E., Cerezo M., Gil L., Hall P., Hastings E., Junkins H., McMahon A., Milano A., Morales J., Pendlington Z.M., Welter D., Burdett T., Hindorff L., Flicek P., Cunningham F., Parkinson H. The new NHGRI-EBI catalog of published genome-wide association studies (GWAS Catalog). Nucleic Acids Res 2017; 45(D1): D896-D901, https://doi.org/10.1093/nar/gkw1133.

93. Zhao 0., Wang J., Miao Z., Zhang N.R., Hennessy S., Small D.S., Rader D.J. A Mendelian randomization study of the role of lipoprotein subfractions in coronary artery disease. Elife 2021; 10: e58361, https://doi.org/10.7554/eLife.58361.

94. Meng H., Ruan J., Chen Y., Yan Z., Shi K., Li X., Yang P., Meng F. Investigation of specific proteins related to different types of coronary atherosclerosis. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 758035, https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.758035.

95. Zhang 0.-H., Yin R.-X., Chen W.-X., Cao X.-L., Chen Y.-M. Association between the TIMD4-HAVCR1 variants and serum lipid levels, coronary heart disease and ischemic stroke risk and atorvastatin lipid-lowering efficacy. Biosci Rep 2018; 38(1): BSR20171058, https://doi.org/10.1042/BSR20171058.

96. Zamarron-Licona E., Rodriguez-Perez J.M., Posadas-Sanchez R., Vargas-Alarcon G., Banos-Gonzalez M.A., Borgonio-Cuadra V.M., Perez-Hernandez N. Variants of PCSK9 gene are associated with subclinical atherosclerosis and cardiometabolic parameters in mexicans. The GEA project. Diagnostics (Basel) 2021; 11(5): 774, https://doi.org/10.3390/diagnostics11050774.

97. Gorabi A.M., Penson P.E., Banach M., Motallebnezhad M., Jamialahmadi T., Sahebkar A. Epigenetic control of atherosclerosis via DNA methylation: a new therapeutic target? Life Sci 2020; 253: 117682, https://doi.org/10.1016Zj.lfs.2020.117682.

98. Duan L., Liu C., Hu J., Liu Y., Wang J., Chen G., Li Z., Chen H. Epigenetic mechanisms in coronary artery disease: the current state and prospects. Trends Cardiovasc Med 2018; 28(5): 311-319, https://doi.org/10.1016/j.tcm.2017.12.012.

99. Tbaei S., Tabaee S.S. DNA methylation abnormalities in atherosclerosis. Artif Cells Nanomed Biotechnol 2019; 47(1): 20312041, https://doi.org/10.1080/21691401.2019.1617724.

100. Kondo T., Takahashi M., Yamasaki G., Sugimoto M., Kuse A., Morichika M., Nakagawa K., Sakurada M., Asano M., Ueno Y. Immunohistochemical analysis of vimentin expression in myocardial tissue from autopsy cases of ischemic heart disease. Leg Med (Tokyo) 2022; 54: 102003, https://doi.org/10.1016/j. legalmed.2021.102003.

101. Zhang X., Xiang Y., He D., Liang B., Wang C., Luo J., Zheng F. Identification of potential biomarkers for CAD using

integrated expression and methylation data. Front Genet 2020; 11: 778, https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00778.

102. Rafiei A., Ahmadi R., Kazemian S., Rahimzadeh-Fallah T., Mohammad-Rezaei M., Azadegan-Dehkordi F., Sanami S., Mirzaei Y., Aghaei F., Bagheri N. Serum levels of IL-37 and correlation with inflammatory cytokines and clinical outcomes in patients with coronary artery disease. J Investig Med 2022; jim-2021-002134, https://doi.org/10.1136/jim-2021-002134.

103. Liu S., Wang C., Guo J., Yang Y., Huang M., Li L., Wang Y., Oin Y., Zhang M. Serum cytokines predict the severity of coronary artery disease without acute myocardial infarction. Front Cardiovasc Med 2022; 9: 896810, https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.896810.

104. Hasselbach L., Weidner J., Elsässer A., Theilmeier G. Heart failure relapses in response to acute stresses — role of Immunological and inflammatory pathways. Front Cardiovasc Med 2022; 9: 809935, https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.809935.

105. Li X., Guo D., Hu Y., Chen Y. Oxidative stress and inflammation are associated with coexistent severe multivessel coronary artery stenosis and right carotid artery severe stenosis in elderly patients. Oxid Med Cell Longev 2021; 2021: 2976447, https://doi.org/10.1155/2021/2976447.

106. Larsson S.C., Michaelsson K., Burgess S. IGF-1 and cardio-metabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetolo-gia 2020; 63(9): 1775-1782, https://doi.org/10.1007/s00125-020-05190-9.

107. Parma L., Peters H.A.B., Sluiter T.J., Simons K.H., Laz-zari P., de Vries M.R., Ouax P. H.A. bFGF blockade reduces intra-plaque angiogenesis and macrophage infiltration in atherosclerotic vein graft lesions in ApoE3*Leiden mice. Sci Rep 2020; 10(1): 15968, https://doi.org/10.1038/s41598-020-72992-7.

108. Varricchi G., Loffredo S., Bencivenga L., Ferrara A.L., Gam-bino G., Ferrara N., de Paulis A., Marone G., Rengo G. Angiopoietins, vascular endothelial growth factors and secretory phospholipase A2 in ischemic and non-ischemic heart failure. J Clin Med 2020; 9(6): 1928, https://doi.org/10.3390/jcm9061928.

109. Ueland T., Akerblom A., Ghukasyan T., Michelsen A.E., Becker R.C., Bertilsson M., Budaj A., Cornel J.H., Himmelmann A., James S.K., Siegbahn A., Storey R.F., Kontny F., Aukrust P., Wallen-tin L.; PLATO Investigators. ALCAM predicts future cardiovascular death in acute coronary syndromes: insights from the PLATO trial. Atherosclerosis 2020; 293: 35-41, https://doi.org/10.1016/j.athero-sclerosis.2019.11.031.

110. Komici K., Gnemmi I., Sangiorgi C., Ricciardolo F.L.M., Rinal-di M., Di Stefano A., Eleuteri E. Indexes of angiogenic activation in myocardial samples of patients with advanced chronic heart failure. Medicina (Kaunas) 2019; 55(12): 766, https://doi.org/10.3390/ medicina55120766.

111. Marcadet L., Bouredji Z., Argaw A., Frenette J. The roles of

RANK/RANKL/OPG in cardiac, skeletal, and smooth muscles in health and disease. Front Cell Dev Biol 2022; 10: 903657, https://doi. org/10.3389/fcell.2022.903657.

112. Patel M., Rodriguez D., Yousefi K., John-Williams K., Mendez A.J., Goldberg R.B., Lymperopoulos A., Tamariz L.J., Gold-berger J.J., Myerburg R.J., Junttila J., Shehadeh L.A. Osteopontin and LDLR are upregulated in hearts of sudden cardiac death victims with heart failure with preserved ejection fraction and diabetes mellitus. Front Cardiovasc Med 2020; 7: 610282, https://doi. org/10.3389/fcvm.2020.610282.

113. Polonskaya Y.V., Kashtanova E.V., Murashov I.S., Kur-guzov A.V., Sadovski E.V., Maslatsov N.A., Stakhneva E.M., Chernyavskii A.M., Ragino Y.I. The influence of calcification factors and endothelial-dysfunction factors on the development of unstable atherosclerotic plaques. Diagnostics (Basel) 2020; 10(12): 1074, https://doi.org/10.3390/diagnostics10121074.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Н.Ю. Григорьева, д.м. н., доцент, заведующий кафедрой клинической медицины Института биологии и биомедицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;

М.О. Петрова, к.м. н., ассистент кафедры клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;

О.Е. Вилкова, к.м.н., доцент кафедры клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;

К.С. Колосова, к.м.н., ассистент кафедры клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;

Д.В. Соловьева, ассистент кафедры клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;

Д.С. Кузнецова, к.б.н., заведующий НИЛ молекулярно-генетических исследований университетской клиники ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород.

Для контактов: Петрова Марина Олеговна, е-mail: petrovamarina25@yandex.ru