CC BY
122© И.В. Маев, Д.Н. Андреев, 2014 УДК 616.344-002-031.84-092:577.21
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА
И.В. Маев, член-корреспондент РАМН, профессор, Д.Н. Андреев
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, 127473, Российская Федерация, Москва, ул. Делегатская, 20/1 E-mail: dna-mit8@mail.ru
Представлены современные взгляды на концепцию патогенеза болезни Крона (БК), базирующуюся на результатах крупных полногеномных ассоциативных исследований данной патологии. Проанализирована роль дефектов врожденного иммунитета при БК, ассоциированных с мутациями генов, регулирующих процессы рекогниции бактериального паттерна и аутофагии (NOD2/CARD15, ATG16L1, IRGM). Рассматривается патогенетическое значение мутаций генов вектора дифференцировки П17-лимфоцитов (IL-23R, IL-12B, JAK2, STAT3, PTGER4). Приводятся данные о роли молекул адгезии лимфоцитов в современной концепции патогенеза БК. Подробно обосновывается возможное участие продуктов рассматриваемых генов-кандидатов в патогенезе болезни Крона с указанием основных патогенетических гипотез.
Ключевые слова: Болезнь Крона, врожденный иммунитет, адаптивный иммунитет, аутофагия, микробиота, NOD2/CARD15, ATG16L1, IRGM, IL-23R, IL-12B, JAK2, STAT3, PTGER4, NKX2-3
MOLECULAR GENETIC MECHANISMS OF THE DEVELOPMENT OF THE CROHN'S DISEASE
I.V. Maev, D.N. Andreev
Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Russian Federation, 127473, Moscow, Delegatskaya Street, 20/1
In the literature review there are presented the modern views on the concept of the pathogenesis of Crohn's disease (CD). There has been analyzed the role of defects in innate immunity in CD associated with mutations in genes NOD2/CARD15, ATG16L1, IRGM which regulate processes of bacterial pattern recognition and autophagy. There was denoted the pathogenetic significance of mutations of gene of the vector of the differentiation of Th17-lymphocytes (IL-23R, IL-12B, JAK2, STAT3, PTGER4). There are presented data on the role of lymphocyte adhesion molecules in the modern concept of pathogenesis the of CD. In details there is justified the possible involvement of products of considered candidate genes in the pathogenesis of Crohn's disease with indication of the main pathogenetic hypotheses.
Key words: Crohn's disease, innate immunity, adaptive immunity, autophagy, microbiota, NOD2/CARD15, ATG16L1, IRGM, IL-23R, IL-12B, JAK2, STAT3, PTGER4, NKX2-3
Введение. По современным представлениям, болезнь Крона (БК) — это мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неспецифическим гранулематозным трансмуральным воспалением с сегментарным поражением любого отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также развитием внекишечных и системных осложнений с поражением суставов, глаз, кожи и слизистых оболочек [1, 2]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность БК имеет тенденцию к росту, особенно четко прослеживающуюся в странах Северной Европы и Северной Америки [3]. В этих регионах распространенность заболевания составляет от 50 до 200 больных на 100 тыс. населения [3, 4]. Последние десятилетия ознаменовались существенным скачком в понимании молекулярно-генетического базиса БК, позволив установить ряд генетических детерминант, ассоциированных с данной патологией [2, 5].
На роль генетического фактора в развитии БК указывали результаты многочисленных эпидемиоло-
гических исследований. В частности многие наблюдения свидетельствуют о том, что данная патология нередко развивается у членов семьи больных БК [1, 2, 6]. Более того, относительный риск (ОР) формирования патологии среди родственников 1-й степени родства практически в 14—15 раз выше, чем в общей популяции [7]. Примерно у одного из 5 пациентов с БК есть, по крайней мере, 1 родственник с данной патологией [8]. При этом в исследованиях с участием монозиготных близнецов продемонстрирована 67% конкордантность (т.е. заболеваемость обоих близнецов) для БК [2]. Помимо этого, в пользу генетической составляющей в генезе БК свидетельствуют этнические различия в частоте возникновения рассматриваемой патологии. Так, в восточной Европе у евреев ашкенази риск развития БК примерно в 2—4 раза выше, чем в других этнических группах, проживающих в этом регионе [9]. Перечисленные факторы стали предпосылкой к проведению геномных скринингов с целью идентификации локусов, указывающих на предрасположенность к БК.
Ранние генетические исследования БК существенно лимитировались медленной скоростью сек-венирования ДНК, а также неполным пониманием структуры генома человека [2]. Однако эволюция молекулярно-генетических технологий в медицине ознаменовала начало эпохи полногеномных ассоциативных исследований (ПГАИ; от англ. genome-wide association study — GWAS), позволяющих идентифицировать новые гены-кандидаты БК на основе их геномной локализации, не зная о биологическом эффекте или типе наследования этих генов [10]. Именно ПГАИ позволили идентифицировать более 30 локусов, в большей или меньшей степени определяющих предиспозицию к БК, тем самым они явились мощнейшим катализатором понимания концепции патогенеза БК [11, 12]. При этом наиболее фундаментальное значение в этот процесс внесли ассоциации БК с мутациями генов, регулирующих процессы рекогниции бактериального паттерна, аутофагии и дифференцировки ТЫ7-лимфоцитов (см. таблицу) [2, 6, 13].
Ген NOD2/CARD15. В начале 2001 г. 2 независимые группы исследователей идентифицировали 1-й локус предрасположенности к БК — ген NOD2, известный также как CARD15 [14, 15]. Именно это открытие можно охарактеризовать как наиболее значительное достижение в изучении генетики воспалительных заболеваний кишечника [1, 5].
Ген NOD2/CARD15 кодирует цитозольный белок NOD2, который является внутриклеточным паттерн-распознающим рецептором, связывающим мурамил-дипептид (МДП) [16, 17]. Последний представляет собой компонент бактериального пептидогликана стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий [17]. Белок NOD2 экспрессируется преимущественно в иммунокомпетентных клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки, а также в клетках Панета [18]. Последние являются специализированными клетками тонкой кишки, вырабатывающими антибактериальные вещества — а-дефензины [19].
Молекула белка NOD2 состоит из 2 CARD-доменов, 1 нуклеотидсвязующего домена (NBD) и
области лейцинобогащенного повторного мотива (LRR), которая и является доменом рекогниции МДП [20]. Процесс рекогниции паттерна белком NOD2 ассоциирован с активацией сигнальной трансдук-ции, индуцирующей фактор транскрипции NF-kB. Активация последнего приводит к транскрипции ряда провоспалительных генов [17, 21, 22]. Таким образом, NOD2 является важнейшим компонентом инициации врожденного иммунитета, что подтверждает гипотезу альтерации иммунного ответа на микробиоту кишечника у пациентов с БК [2].
На настоящий момент идентифицировано более 30 вариаций гена NOD2/CARD15 [23]. Однако наиболее частыми аллельными вариантами, ассоциированными с БК в европейской и американской популяции, считаются 2 миссенс-мутации, представленные однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП): Arg702Trp, Gly908Arg и 1 мутация со сдвигом рамки считывания — Leu1007fsinsC [2, 6, 13—15]. Именно эти мутации представляют 82% всех вариаций гена NOD2/CARD15, ассоциированных с БК [24]. При этом каждая из них детерминирует различный риск формирования БК. Так, согласно недавнему мета-анализу [24], отношение шансов (ОШ) развития БК составляет 2,2 (95% доверительный интервал - ДИ 2,0-2,5) - для Arg702Trp, 2,6 (95% ДИ 2,22,9) - для Gly908Arg и 3,8 (95% ДИ 3,4-4,3) - для Leu1007fsinsC. В свою очередь, в зависимости от но-сительства аллельного варианта NOD2/CARD15 ОШ формирования БК составляет 2,4 (95% ДИ 2,0-2,8) -для гетерозигот, 9,0 (95% ДИ 6,0 -13,5) - для компаунд - гетерозигот и 6,7 (95% ДИ 4,1-10,9) - для гомозигот [24].
Перечисленные выше мутации гена NOD2/CARD15 затрагивают регион рекогниции МДП - LRR, нарушая привязку МДП к белку NOD2 [25]. Однако сегодня отсутствует единая общепринятая модель, объясняющая ассоциацию мутаций гена NOD2/CARD15 с развитием БК.
Согласно одной из гипотез, мутации гена NOD2/ CARD15 приводят к повышенной амплификации сигнальной трансдукции через NF-kB в ответ на
ОСНОВНЫЕ ГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С БК [2, 11, 38]
Хромосома Ген Функциональная составляющая кодируемого белка ОШ
16q12 NOD2/CARD15 Внутриклеточный паттерн-распознающий рецептор, связывающий МДП 3,99
2q37 ATG16L1 Задействован в аутофагии 1,28
5q33 IRGM Задействован в аутофагии 1,33
1p31 IL-23R Рецептор 1Ь23. Индуцирует продукцию Ю7 2,50
5q33 IL12B Субъединица р40 цитокина 1Ь23 1,11
9p24 JAK2 Компонент JAK2/STAT3 сигнального пути. Индуцирует продукцию Ю7 1,12
17q21 STAT3 Компонент JAK2/STAT3 сигнального пути. Индуцирует продукцию Ю7 1,18
5p13 PTGER4 Рецептор ЕР4 простагландина Е2. Участвует в дифференцировке Th17-лимфоцитов 1.32
10q24 NKX2-3 Модулирует экспрессию MADCAM-1 1,20
стимуляцию МДП, что обусловливает транскрип -цию провоспалительных медиаторов и индукцию воспаления даже при минимальной бактериальной инвазии [26]. С другой стороны, продемонстрировано, что как минимум миссенс-мутации гена Ы0Б2/СЛКБ15 являются функционально -инактивирующими белок, что не укладывается в рамки этой модели [27].
Помимо этого, существует теория, согласно которой NOD2 может ингибировать ТЬЯ2-ассоциированные сигнальные пути, индуцирующие выработку провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-12 (Ю2) [28]. При этом мутации гена Ы0Б2/СЛКБ15 в данном случае приводят к повышенной выработке Ю2 и последующей поляризации адаптивного иммунитета по ТЫ-типу [29].
По другой распространенной сегодня гипотезе, мутации гена Ы0Б2/СЛКБ15 не только приводят к нарушению распознавания МДП, а также к снижению продукции а-дефензимов клетками Панета (рис. 1) [18]. Так, у пациентов с БК, ассоциированной с мутацией гена Ы0Б2/СЛКБ15, экспрессия а-дефензинов HD5 понижена примерно на 50% [30, 31], что способно привести к изменению гомеостаза взаимоотношений макроорганизма и кишечной ми-кробиоты [32]. Пониженный протективный потенциал обусловливает качественное и количественное изменение микробитического состава с увеличением количества как патогенных, так и комменсаль-ных бактерий, что опосредует их транслокацию в собственную пластинку слизистой оболочки с последующей активацией адаптивного иммунитета с участием антигенпрезентирующих клеток (АПК) и Т-лимфоцитов [32, 33].
Клинические исследования продемонстрировали, что полиморфизмы гена Ы0Б2/СЛКБ15, как правило, ассоциированы с более ранней манифестацией БК, преимущественной локализации воспалительного процесса в подвздошной кишке (илеит), а также подтвердили склонность к формированию стриктур [34-36].
Показано, что у 20-30% пациентов с БК имеется мутация гена Ы0Б2/СЛКБ15 [2]. Тем не менее пе-нетрантность аллельных вариаций данного гена, как предполагается, не превышает 1%; это указывает, что данные вариации могут быть найдены у многих людей, не страдающих БК [37]. Таким образом, наличия только мутации в гене Ы0Б2/СЛКБ15 недостаточно для развития БК.
Гены аутофагии (ATG16L1 и IGRM). Последующие открытия в генетике БК во многом связаны с генами, кодирующими компоненты аутофагии [2, 6, 13, 38]. Аутофагия представляет собой клеточный механизм утилизации избыточных или поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемый лизосомами той же клетки [39, 40]. Помимо этого, аутофагия играет важную роль в иммунной защите против вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций путем селективной утилиза-
ции микроорганизмов в лизосомах; этот процесс называется ксенофагией [41]. Аутофагия также является интегральным звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом, обеспечивая антигены для презентации главными комплексами гистосовместимо-сти II класса (МНС-11) [42].
Согласно результатам нескольких ПГАИ, установлено, что ОНП гена ЛТО16Ь1 (Т300А) ассоциирован с высоким риском развития БК [11, 43, 44]. Продуктом данного гена является белок-модулятор аутофагии — АТ016Ы, который в комплексе с АТ05-АТ012 отвечает за образование аутофагосомы (рис. 2) [45]. Отметим, что сегодня определена роль NOD2 в процессах индукции аутофагии при непосредственном взаимодействии с АТ016Ы, что еще раз подчеркивает значение мутаций гена Ы0Б2/СЛКБ15 в развитии БК [46, 47].
Считается, что мутации гена ЛТ016Ь1 сопровождаются альтерацией активации ксенофагии при распознавании паттернов внутриклеточных бактерий белком NOD2 [48]. Помимо этого, дефекты ЛТ016Ь1 приводят к дизрегуляции процесса экзоци-тоза кишечных а-дефензинов из клеток Панета, что также может играть непосредственную роль в генезе БК [49].
ПГАИ идентифицировали и другой ген аутофагии, ассоциированный с БК, — ШОМ [11, 50]. Данный ген кодирует белок - иммунитетсвязанную гуанозин-
Рис. 1. Процессы внутриклеточной сигнальной транс-дукции, ассоциированные с продукцией а-дефензинов клетками Панета
трифосфатазу М (ЖОМ) [51]. Истинная функция и значение данного белка в процессе аутофагии продолжает обсуждаться. Предполагается, что 1КОМ может играть роль в защите клетки от внутриклеточной бактерии, а также в финальных этапах деградации субстрата аутолизосомы [52].
Таким образом, дефекты процессов аутофагии играют непосредственную роль в генезе БК. При этом нарушения заключаются не только в недостаточном клиренсе патогенов, но и в нарушении интегральной составляющей этого процесса в активации адаптивного иммунитета посредством презентации антигена молекулой МНС-11 [38].
Гены вектора дифференцировки ТЬ17-лимфоцитов (1Ь-23Я, И-12Б, 1ЛК2, STAT3, РТвЕЯ4). Ряд других генов, которые были идентифицированы ПГАИ как факторы предрасположенности к БК, отвечают за звенья адаптивного иммунитета и в первую очередь — вектора дифференцировки ТИ17-лимфоцитов [11, 53].
По современным представлениям, взаимодействие между АПК (в частности дендритными клетками) собственной пластинки слизистой оболочки кишечника и эффекторными Т-клетками имеет решающее значение в патогенезе БК [2]. Активированные АПК продуцируют ряд провоспалительных цитокинов (таких, как фактор некроза опухоли-а — ФНОа, 1Ь-1р, 1Ь6 и 1Ь23, которые индуцируют воспалительный процесс и поляризуют Т-клеточный ответ
Рис. 2. Процесс ксенофагии (аутофагии): основные этапы
по ТИ17-типу [54]. При этом одну из главных ролей в этом процессе занимает 1Ь23 [54, 55].
1Ь23 представляет собой гетеродимерный цито-кин, состоящий из 2 субъединиц (р19 и р40) [55]. Этот цитокин вырабатывается многими клетками иммунной системы, в частности дендритными клетками и макрофагами. Наивные CD4+-Т-клетки под воздействием 1Ь6 и трансформирующего фактора роста-р (ТОБр) поляризуются в эффекторные ТИ17-клетки, которые вырабатывают 1Ь-17А, 1Ь-17Б в ответ на стимуляцию 1Ь23 [56, 57]. Важно отметить, что 1Ь-17А и 1Ь-17Б являются важнейшими факторами индукции локальной нейтрофильной инфильтрации, а также инициации продукции ФНОа [58].
Согласно результатам ПГАИ, ряд ОНП гена IL-23R ассоциирован с повышенным риском развития БК [11, 53]. Исключение составляет ОНП IL-23R А38Ю который, наоборот, проявляет про-тективные свойства к формированию БК с ОШ от 0,26 до 0,45 [53]. В ПГАИ БК были идентифицированы вариантные формы других генов, задействованных в 1Ь23-зависимых сигнальных путях. Это мутации гена IL-12B, кодирующего субъединицу р40, являющуюся общей для гетеродимерных цитокинов 1Ы2 и 1Ь23, а также гены JAK2 и STAT3, участвующие во внутриклеточной сигнальной трансдукции при активации 1Ь-23Я (рис. 3) [11]. В совокупности эти данные подтверждают ключевую роль 1Ь23 в генезе БК [55].
Важно отметить, что генетические вариации IL-23R и ^-12Б также ассоциированы с анкилози-рующим спондилоартритом — нередким внекишечным проявлением БК, что может указывать на общность патогенеза этих патологий [59].
Помимо этого, недавние исследования выявили, что ОНП, модулирующие экспрессию гена PTGER4, также ассоциированы с БК [11, 60]. Ген PTGER4 кодирует рецептор ЕР4 к простагландину Е2 (ПГЕ2) [61]. По современным представлениям, роль ПГЕ2 и его сигнальных путей не ограничивается лишь эпителиальной реституцией слизистой оболочки кишечника, помимо этого, он участвует в промоции дифференци-ровки ТИ17-лимфоцитов. ПГЕ2, связываясь с ЕР4-рецептором наивных CD4+-Т-лимфоцитов, активирует экспрессию 1Ь-23Я [62]. В связи с этим представляют интерес данные, согласно которым основной цитокин ТИ17-лимфоцитов — 1Ь-17А стимулирует экспрессию циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2),
что приводит к увеличению синтеза ПГЕ2 и усиленной простагландиновой сигнализации, возможно играющей непосредственную роль в генезе БК [63]. Тем не менее необходимы более детальные исследования по изучению влияния экспрессии гена РТОЕВ.4 на молекулярно-патогенетические механизмы БК.
Гены, влияющие на экспрессию молекул адгезии (NKX2-3). Экспрессия молекул адгезии играет ключевую роль в амплификации иммунного ответа при БК [2, 64]. Ведь именно рекрутированные в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника мононуклеарные клетки и гранулоциты продуцируют множество агрессивных факторов, приводящих к повреждению тканевой структуры [64]. К таким факторам относят реактивные формы кислорода, простагландины, лейкотриены, протеазы. При этом ключевое место в повреждении ткани при БК отводится коллагеназе и матриксным металлопротеина-зам [65].
Важное место в процессах рекрутирования и миграции мононуклеарных клеток в очаг воспаления при БК отводится молекулам интегрина а4р7 и адрессина МАОСАМ-1 [64, 66]. Интегрин а407 является молекулой адгезии лимфоцитов, которая опосредует миграцию лимфоцитов при взаимодействии с молекулой MADCAM-1 [67]. Экспрессия MADCAM-1 специфична для эндотелиальных клеток сосудов кишечника и значительно возрастает при БК [66, 68]. Интересно, что при активной БК экспрессия MADCAM-1 выявляется в ряде внекишечных локализаций — таких, как суставы, глаза и кожа [69]. Поскольку именно эти органы нередко вовлекаются в патологический процесс при БК, было предположено, что аберрантная экспрессия MADCAM-1 непосредственно задействована в возникновении внекишечных проявлений заболевания [66]. Помимо этого, важность MADCAM-1 в патогенезе БК подчеркивается клинической эффективностью анти-а4-моноклональных анти-
тел (натализумаб, ведолизумаб) [70, 71].
В ПГАИ выявлена ассоциация БК с геном ЫКХ.2-3 [11, 72]. Данный ген является членом семейства NKX-гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов, задействованных в процессах дифференцировки различных типов тканей [2, 73]. Пока истинная роль кодируемого белка в развитии БК неизвестна. Тем не менее в экспериментальных
исследованиях показано, что нормальная экспрессия NKX2-3 ассоциирована с примерно 10-кратной редукцией экспрессии MADCAM-1 [73, 74]. Таким образом, не исключено, что дефекты гена ИКХ2-3 могут обусловливать иррациональную миграцию лимфоцитов в ткани кишечника.
Заключение. Последние десятилетия ознаменовались настоящим прорывом в области понимания молекулярно-генетического базиса БК. Результаты крупных ПГАИ существенно расширили наши представления о патогенезе рассматриваемого заболевания. Сегодня представляется, что генетически-детерминированные нарушения врожденного иммунитета, ассоциированные с альтерацией процесса аутофагии и рекогниции молекулярных структур кишечной микробиоты, являются важнейшим этапом патогенеза БК, за которым следует иррациональная активация компонентов адаптивного иммунитета с преимущественной поляризацией иммунного ответа по ТЫ- и ТЫ7-типу. Безусловно, в текущей концепции патогенеза БК остается много неизвестных и не до конца понятных переменных. Дальнейшее изучение молекулярных взаимодействий поможет разработать и интегрировать в клиническую практику более эффективные методы лечения данной патологии.
Рис. 3. Механизмы межклеточного взаимодействия, задействованные в поляризации ТН17-лимфоцитов при БК
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008.
(Vorob'ev G.I., Khalif I.L. Unspecific inflammatory bowel diseases. M.: Miklosh; 2008 (in Russian)]
2. Sands B.E., Siegel C.A. Crohn's disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 111.
3. Burisch J., Munkholm P. Inflammatory bowel disease epidemiology. Curr Opin Gastroenterol. 2013; 29 (4): 357-62.
4. Kappelman M.D., Rifas-Shiman S.L., Klein-man K., Ollendorf D., Bousvaros A., Grand R.J., Finkelstein J.A. The prevalence and geographic distribution of Crohn's disease and ulcerative colitis in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 1424-9.
5. Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника. Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2013; 4: 69-78.
[Konovich E.A., Khalif I.L., Shapina M.V. Im-munopathogenesis of inflammatory bowel diseases. Rossijskij zhurnal gastrojenter-ologii, gepatologii, koloproktologii. 2013; 4: 69-78 (in Russian)]
6. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Crohn's disease. Lancet. 2012; 380 (9853): 1590-605.
7. Peeters M., Nevens H., Baert F., Hiele M., de Meyer A.M., Vlietinck R., Rutgeerts P Familial aggregation in Crohn's disease: Increased age-adjusted risk and concordance in clinical characteristics. Gastroen-terology. 1996; 111: 597-603.
8. Dorn S.D., Abad J.F., Panagopoulos G., Korelitz B.I. Clinical characteristics of familial versus sporadic Crohn's disease using the Vienna Classification. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10: 201-6.
9. Yan B., Panaccione R., Sutherland L. I am Jewish: what is my risk of developing Crohn's disease? Inflamm Bowel Dis. 2008; 14 Suppl. 2: S26-7.
10. Xavier R.J., Rioux J.D. Genome-wide association studies: A new window into immune-mediated diseases. Nature Rev Immunol. 2008; 8: 631-43.
11. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L., Cho J.H., Duerr R.H., Rioux J.D., Brant S.R., Silver-berg M.S., Taylor K.D., Barmada M.M, Bitton A., Dassopoulos T., Datta L.W., Green T, Griffiths A.M., Kistner E.O., Murtha M.T, Regueiro M.D., Rotter J.I., Schumm L.P, Steinhart AH, Targan S.R., Xavier R.J.; NIDDKIBD Genetics Consortium, Libioulle C., Sandor C., Lath-rop M., Belaiche J., Dewit O., Gut I., Heath S., Laukens D., Mni M., Rutgeerts P., Van Gossum A., Zelenika D., Franchimont D., Hugot J.P., de Vos M., Vermeire S., Louis E.; Belgian-French IBD Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium, Cardon L.R., Anderson C.A., Drummond H., Nimmo E., Ahmad T., Prescott N.J., Onnie C.M., Fisher S.A., Marchini J., Ghori J., Bumpstead S., Gwilliam R., Tremelling M., Deloukas P., Mansfield J., Jewell D., Satsangi J., Mathew C.G., Parkes M., Georges M., Daly M.J. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet. 2008; 40: 955-62.
12. Lee Y.H., Song G.G. Pathway analysis of a genome-wide association study of ileal Crohn's disease. DNA Cell Biol. 2012; 31 (10): 1549-54.
13. Tsianos E.V., Katsanos K.H., Tsianos V.E. Role of genetics in the diagnosis and prognosis of Crohn's disease. World J. Gastroenterol. 2012; 18 (2): 105-18.
14. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cezard J.P., Belaiche J.,
Almer S., Tysk C., O'Morain C.A., Gassull M., Binder V., Finkel Y., Cortot A., Modigliani R., Laurent-Puig P., Gower-Rousseau C., Macry J., Colombel J.F., Sahbatou M., Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001; 411: 599-603.
15. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N., Nicolae D.L., Chen F.F., Ramos R., Britton H., Moran T., Karaliuskas R.., Duerr R.H., Achkar
J.P., Brant S.R., Bayless T.M., Kirschner
B.S., Hanauer S.B., Nunez G., Cho J.H. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001; 411: 603-6.
16. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., Chamaillard M., Labigne A., Thomas G., Philpott D.J., Sansonetti P.J. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J. Biol. Chem. 2003; 278 (11): 8869-72.
17. Grimes C.L., Ariyananda Lde Z., Melnyk J.E., O'Shea E.K. The innate immune protein Nod2 binds directly to MDP, a bacterial cell wall fragment. J. Am. Chem. Soc. 2012; 134 (33): 13535-7.
18. Lala S., Ogura Y., Osborne C., Hor S.Y., Bro-mfield A., Davies S., Ogunbiyi O., Nunez G., Keshav S. Crohn's disease and the NOD2 gene: A role for paneth cells. Gastroenter-ology. 2003; 125: 47-57.
19. Ayabe T., Satchell D.P., Wilson C.L., Parks W.C., Selsted M.E., Ouellette A.J. Secretion of microbicidal alpha-defensins by intestinal Paneth cells in response to bacteria. Nat Immunol. 2000; 1: 113-8.
20. Ogura Y., Inohara N., Benito A., Chen F.F., Yamaoka S., Nunez G. Nod2, a Nod1/ Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappaB. J. Biol. Chem. 2001; 276 (7): 4812-8.
21. Tattoli I., Travassos L.H., Carneiro L.A., Magalhaes J.G., Girardin S.E. The Nodo-some: Nod1 and Nod2 control bacterial infections and inflammation. Semin Immu-nopathol. 2007; 29 (3): 289-301.
22. Lecine P., Esmiol S., Metais J.Y., Nicoletti C., Nourry C., McDonald C., Nunez G., Hugot J.P., Borg J.P., Ollendorff V. The NOD2-RICK complex signals from the plasma membrane. J. Biol. Chem. 2007; 282 (20): 15197-207.
23. Lesage S., Zouali H., Cezard J.P., Colombel J.F., Belaiche J., Almer S., Tysk C., O'Morain
C., Gassull M., Binder V., Finkel Y., Modigliani R., Gower-Rousseau C., Macry J., Merlin
F., Chamaillard M., Jannot A.S., Thomas
G., Hugot J.P.; EPWG-IBD Group; EPIMAD Group; GETAID Group. CARD15/NOD2 mu-tational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J. Hum. Genet. 2002; 70: 845-57.
24. Yazdanyar S., Weischer M., Nordestgaard B.G. Genotyping for NOD2 genetic variants and crohn disease: a metaanalysis. Clin. Chem. 2009; 55 (11): 1950-7.
25. Yamamoto S., Ma X. Role of Nod2 in the development of Crohn's disease. Microbes Infect. 2009; 11 (12): 912-8.
26. Maeda S., Hsu L.C., Liu H., Bankston L.A., Iimura M., Kagnoff M.F., Eckmann L., Karin M. Nod2 mutation in Crohn's disease po-
tentiates NF-kappaB activity and IL-1beta processing. Science. 2005; 307 (5710): 734-8.
27. Vermeire S. Review article: genetic susceptibility and application of genetic testing
in clinical management of inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 24 Suppl 3: 2-10.
28. Yang Z., Fuss I.J., Watanabe T., Asano N., Davey M.P., Rosenbaum J.T., Strober W., Kitani A. NOD2 transgenic mice exhibit enhanced MDP-mediated down-regulation of TLR2 responses and resistance to colitis induction. Gastroenterology. 2007; 133 (5): 1510-21.
29. Watanabe T., Kitani A., Murray P. J., Strober W. NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses. Nat Immunol. 2004; 5 (8): 800-8.
30. Wehkamp J., Salzman N.H., Porter E., Nud-ing S., Weichenthal M., Petras R.E., Shen B., Schaeffeler E., Schwab M., Linzmeier R., Feathers R.W., Chu H., Lima H. Jr, Fellermann K., Ganz T., Stange E.F., Bevins C.L. Reduced paneth cell a-defensins in ileal Crohn's disease. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2005; 102 (50): 18129-34.
31. Wehkamp J., Harder J., Weichenthal M., Schwab M., Schäffeler E., Schlee M., Her-rlinger K.R., Stallmach A., Noack F., Fritz P., Schröder J.M., Bevins C.L., Fellermann K., Stange E.F. NOD2 (CARD15) mutations in Crohn's disease are associated with diminished mucosal alpha-defensin expression. Gut. 2004; 53 (11): 1658-64.
32. Biswas A., Liu Y.J., Hao L., Mizoguchi A., Salzman N.H., Bevins C.L., Kobayashi K.S. Induction and rescue of Nod2-dependent Th1-driven granulomatous inflammation of the ileum. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2010; 107 (33): 14739-44.
33. Strober W., Watanabe T. NOD2, an intracel-lular innate immune sensor involved in host defense and Crohn's disease. Mucosal Immunol. 2011; 4 (5): 484-95.
34. Abreu M.T., Taylor K.D., Lin Y.C., Hang T., Gaiennie J., Landers C.J., Vasiliauskas E.A., Kam L.Y., Rojany M., Papadakis K.A., Rotter J.I., Targan S.R., Yang H. Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing disease in patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 2002; 123: 679-88.
35. Cuthbert A.P., Fisher S.A., Mirza M.M., King K., Hampe J., Croucher P.J., Mascher-etti S., Sanderson J., Forbes A., Mansfield J., Schreiber S., Lewis C.M., Mathew C.G. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2002; 122: 867-74.
36. Hampe J., Grebe J., Nikolaus S., Solberg C., Croucher P.J., Mascheretti S., Jahnsen J., Moum B., Klump B., Krawczak M., Mirza M.M., Foelsch U.R., Vatn M., Schreiber S. Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: A cohort study. Lancet. 2002; 359: 1661-5.
37. Zhou Z., Lin X.Y., Akolkar P.N., Gulwani-Akolkar B., Levine J., Katz S., Silver J. Variation at NOD2/CARD15 in familial and sporadic cases of Crohn's disease in the Ashkenazi Jewish population. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 3095-101.
38. Cho J.H. The genetics and immunopatho-genesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (6): 458-66.
39. Klionsky D.J., Emr S.D. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation. Science. 2000; 290 (5497): 1717-21.
40. Kirkegaard K., Taylor M.P., Jackson W.T. Cellular autophagy: surrender, avoidance and subversion by microorganisms. Nat Rev Microbiol. 2004; 2 (4): 301-14.
41. Levine B. Eating oneself and uninvited guests: autophagy-related pathways in cellular defense. Cell. 2005; 120 (2): 159-62.
42. Schmid D., Pypaert M., Münz C. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules continuously receive input from autophagosomes. Immunity. 2007; 26 (1): 79-92.
43. Hampe J., Franke A., Rosenstiel P., Till A., Teuber M., Huse K., Albrecht M., Mayr G., De La Vega F.M., Briggs J., Günther S., Prescott N.J., Onnie C.M., Häsler R., Sipos B., Fölsch U.R., Lengauer T., Platzer M., Mathew C.G., Krawczak M., Schreiber S. A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nat Genet. 2007; 39 (2): 207-11.
44. Rioux J.D., Xavier R.J., Taylor K.D., Silverberg M.S., Goyette P., Huett A., Green T., Kuballa P., Barmada M.M., Datta L.W., Shugart Y.Y., Griffiths A.M., Targan S.R., Ippoliti A.F., Bernard E.J., Mei L., Nicolae D.L., Regueiro M., Schumm L.P., Steinhart A.H., Rotter J.I., Duerr R.H.,
Cho J.H., Daly M.J., Brant S.R. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet. 2007; 39: 596-604.
45. Marcuzzi A., Bianco A.M., Girardelli M., Tommasini A., Martelossi S., Monasta L., Crovella S. Genetic and functional profiling of Crohn's disease: autophagy mechanism and susceptibility to infectious diseases. Biomed Res Int. 2013; 2013: 297501.
46. Cooney R., Baker J., Brain O., Danis B., Pichulik T., Allan P., Ferguson D.J., Campbell B.J., Jewell D., Simmons A. NOD2 stimulation induces autophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and antigen presentation. Nat Med. 2010; 16 (1): 90-7.
47. Travassos L.H., Carneiro L.A., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.G., Magalhäes J.G., Yuan L., Soares F., Chea E., Le Bourhis L., Boneca I.G., Allaoui A., Jones N.L., Nunez G., Girar-din S.E., Philpott D.J. Nod1 and Nod2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry. Nat Immunol. 2010; 11: 55-62.
48. Kuballa P., Huett A., Rioux J.D., Daly M.J., Xavier R.J. Impaired autophagy of an intracellular pathogen induced by a Crohn's disease associated ATG16L1 variant. PLoS One. 2008; 3 (10): e3391.
49. Cadwell K., Liu J.Y., Brown S.L., Miyoshi H., Loh J., Lennerz J.K., Kishi C., Kc W., Carrero J.A., Hunt S., Stone C.D., Brunt E.M., Xavier R.J., Sleckman B.P., Li E., Mizushima N., Stappenbeck T.S., Virgin H.W. 4th. A key role for autophagy and the autophagy gene Atg16l1 in mouse and human intestinal Paneth cells. Nature. 2008; 456 (7219): 259-63.
50. Parkes M., Barrett J.C., Prescott N.J., Tremel-ling M., Anderson C.A., Fisher S.A., Roberts R.G., Nimmo E.R., Cummings F.R., Soars D., Drummond H., Lees C.W., Khawaja S.A., Bagnall R., Burke D.A., Todhunter C.E., Ahmad T., Onnie C.M., McArdle W., Stra-
chan D., Bethel G., Bryan C., Lewis C.M., Deloukas P., Forbes A., Sanderson J., Jewell D.P., Satsangi J., Mansfield J.C.; Wellcome Trust Case Control Consortium, Cardon L., Mathew C.G. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility. Nat Genet. 2007; 39: 830-2.
51. Taylor G.A., Feng C.G., Sher A. p47 GT-Pases: regulators of immunity to intracel-lular pathogens. Nat Rev Immunol. 2004; 4 (2): 100-9.
52. Singh S.B., Davis A.S., Taylor G.A., Deretic V Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria. Science. 2006; 313 (5792): 1438-41.
53. Duerr R.H, Taylor K.D., Brant S.R., Rioux J.D., Silverberg M.S., Daly M.J., Steinhart A.H., Abraham C., Regueiro M., Griffiths A., Dassopoulos T., Bitton A., Yang H., Targan S., Datta L.W., Kistner E.O, Schumm L.P., Lee A.T., Gregersen P.K., Barmada M.M., Rotter J.I., Nicolae D.L., Cho J.H. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science. 2006; 314 (5804): 1461-3.
54. Siakavellas S.I., Bamias G. Role of the IL-23/ IL-17 axis in Crohn's disease. Discov Med. 2012; 14 (77): 253-62.
55. Neurath M.F. IL-23: A master regulator in Crohn disease. Nat Med. 2007; 13: 26-8.
56. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006; 441: 235-8.
57. Izcue A., Hue S., Buonocore S., Arancibia-Carcamo C.V., Ahern P.P., Iwakura Y., Maloy K.J., Powrie F. Interleukin-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis. Immunity. 2008; 28: 559-70.
58. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L., Reddi A.H. Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14 (2): 155-74.
59. Lees C.W., Barrett J.C., Parkes M., Satsangi J. New IBD genetics: common pathways with other diseases. Gut. 2011; 60 (12): 1739-53.
60. Libioulle C., Louis E., Hansoul S., Sandor C., Farnir F., Franchimont D., Vermeire S., Dewit O, de Vos M., Dixon A., Demarche B., Gut I., Heath S., Foglio M., Liang L., Laukens D., Mni M, Zelenika D., Van Gossum A., Rutgeerts P., Belaiche J., Lathrop M., Georges M. Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4. PLoS Genet. 2007; 3 (4): e58.
61. Glas J., Seiderer J., Czamara D., Pasciuto G., Diegelmann J., Wetzke M., Olszak T., Wolf C., Müller-Myhsok B., Bals-chun T., Achkar J.P., Kamboh M.I., Franke A., Duerr R.H., Brand S. PTGER4 expression-modulating polymorphisms in the 5p13.1 region predispose to Crohn's disease and affect NF-kB and XBP1 binding sites. PLoS One. 2012; 7 (12): e52873.
62. Boniface K., Bak-Jensen K.S., Li Y., Blumenschein W.M., McGeachy M.J., McClana-han T.K., McKenzie B.S., Kastelein R.A., Cua D.J., de Waal Malefyt R. Prostaglandin
E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling. J. Exp. Med. 2009; 206 (3): 535-48.
63. Hirata T., Osuga Y., Hamasaki K., Yoshino O., Ito M., Hasegawa A., Takemura Y., Hirota
Y., Nose E., Morimoto C., Harada M., Koga K., Tajima T., Saito S., Yano T., Taketani Y. Interleukin (IL)-17A Stimulates IL-8 Secretion, Cyclooxygenase-2 Expression, and Cell-Proliferation of Endometriotic Stromal Cells. Endocrinology. 2008; 149 (3): 1260-7.
64. Thomas S., Baumgart D.C. Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflammop-harmacology. 2012; 20 (1): 1-18.
65. Von Lampe B., Barthel B., Coupland S.E., Riecken E.O., Rosewicz S. Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in colon mucosa of patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2000; 47: 63-73.
66. Bamias G., Clark D.J., Rivera-Nieves J. Leukocyte traffic blockade as a therapeutic strategy in inflammatory bowel disease. Curr. Drug. Targets. 2013; 14 (12): 1490-500.
67. Berlin C., Berg E.L., Briskin M.J., Andrew D.P., Kilshaw P.J., Holzmann B., Weissman I.L., Hamann A., Butcher E.C. Alpha 4 beta 7 in-tegrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vascular addressin MAdCAM-1. Cell. 1993; 74: 185-95.
68. Briskin M., Winsor-Hines D., Shyjan A., Cochran N., Bloom S., Wilson J., McEvoy L.M., Butcher E.C., Kassam N., Mackay C.R., Newman W., Ringler D.J. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am. J. Pathol. 1997; 151: 97-110.
69. Adams D.H., Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 244-51.
70. Sakuraba A., Keyashian K., Correia C., Melek J., Cohen R.D., Hanauer S.B., Rubin D.T. Natalizumab in Crohn's disease: results from a US tertiary inflammatory bowel disease center. Inflamm Bowel Dis. 2013; 19 (3): 621-6.
71. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P., Hanauer S., Colombel J.F., Sands B.E., Lukas M., Fedorak R.N., Lee S., Bressler B., Fox I., Rosario M., Sankoh S., Xu J., Stephens K., Milch C., Parikh A.; GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (8): 711-21.
72. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447 (7145): 661-78.
73. Pabst O., Förster R., Lipp M., Engel H., Arnold H.H. NKX2.3 is required for MAdCAM-1 expression and homing of lymphocytes in spleen and mucosa-associated lymphoid tissue. EMBO J. 2000; 19 (9): 2015-23.
74. Wang C.C., Biben C., Robb L., Nassir F., Barnett L., Davidson N.O., Koentgen F., Tar-linton D, Harvey R.P. Homeodomain factor Nkx2-3 controls regional expression of leukocyte homing coreceptor MAdCAM-1 in specialized endothelial cells of the viscera. Dev Biol. 2000; 224 (2): 152-67.
Поступила 20 ноября 2013 г.
