CC BY
261
Молекулярно-генетические исследования при идиопатической низкорослости
М.В. ВОРОНЦОВА*, к.м.н. М.С. ПАНКРАТОВА
Molecular genetic investigations of the cases of idiopathic short stature
M.V. VORONTSOVA, M.S. PANKRATOVA Эндокринологический научный центр, Москва
Идиопатическая низкорослость — самая распространенная среди форм задержки роста, гетерогенная группа состояний с крайне вариабельной клинической картиной. Молекулярно-генетический поиск при идиопатической задержке роста основывается на совокупности сопутствующих клинических признаков и лабораторных данных. В обзоре представлены принципы диагностического поиска при идиопатической низкорослости и наиболее часто встречающиеся молекулярно-генетические дефекты генов системы ростовой оси гормон роста — инсулиноподобный ростовой фактор 1.
Ключевые слова: идиопатическая низкорослость, молекулярно-генетическая диагностика, гормон роста, инсулиноподобный ростовой фактор 1.
Idiopathic short stature is the commonest form of growth retardation making up a heterogeneous group of pathological conditions characterized by a highly variable clinical picture. The molecular genetic investigations into the nature of idiopathic short stature encompass a combination of the accompanying clinical symptoms and laboratory findings. The present review is concerned with the principles of diagnostic studies pertaining to idiopathic short stature and the most widespread molecular gene defects in the growth hormone-insulin-like growth factor-1 system.
Key words: idiopathic short stature, molecular genetic diagnostics, growth hormone, insulin-like growth factor-1.
Низкорослостью страдает около 2—2,5% населения [1, 2]. Ее причину можно установить лишь в малом количестве случаев. Во всех остальных диагностируют «идиопатическую низкорослость» (ИН). Таким образом, ИН — собирательный термин, характеризующий гетерогенную группу пациентов с задержкой роста (-2 SDS и более от среднего значения для данного возраста, пола и популяции) в отсутствие видимой системной, эндокринной, алиментарной или хромосомной причины [2]. ИН включает как нераспознанную патологию, так и варианты нормального развития (конституциональная задержка роста). По данным эпидемиологических исследований [2—5], среди детей с низкорослостью 60—80% подпадают под определение ИН.
Классификация является важным этапом постановки диагноза и выбора лечения ИН [2, 3]. Современная классификация, принятая ESPE в 2007 г. и одобренная международным консенсусом 2008 г., выделяет две формы идиопатической ИН — семейную и несемейную [6], ориентируясь при этом на рост родителей.
Семейную низкорослость разделяют на формы с задержкой пубертата и без задержки пубертата. В несемейной также выделяют случаи с задержкой пу-
бертата (конституциональная задержка роста и пубертата) и без задержки пубертата.
Следует отметить, что в данной классификации термин «семейная низкорослость» используется не в широком смысле, включающем семейные формы соматотропной недостаточности, синдромальную и костную патологии, а в достаточно узком, т.е. подразумевает именно ИН с отягощенным анамнезом.
ИН является диагнозом исключения. Его устанавливают при исключении всех известных причин задержки роста. При постановке диагноза учитывают антропометрические данные, клинические признаки и результаты лабораторных исследований [3, 6].
Важным этапом диагностики является сравнение роста ребенка с возрастными нормами с вычислением антропометрических параметров (SDS роста, скорость роста, SDS скорости роста) и обязательным построением кривых роста. Применение процентильных кривых важно не только для диагностики, но особенно для выбора тактики наблюдения и оценки эффективности терапии таких детей [1, 3, 5]. Клинический осмотр, помимо общетерапевтического, включает оценку фенотипа, пропорций тела, полового и психологического статуса. Рекомендуе-
© М.В. Воронцова, М.С. Панкратова, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2012
*e-mail: vov_maria@yahoo.com
Таблица 1. Рекомендуемые лабораторные исследования при идиопатической низкорослости
Лабораторные исследования
Диагноз
Общий анализ крови Общий анализ мочи Железо, ферритин
Кальций, фосфор, щелочная фосфатаза
Креатинин, мочевина
АЛТ, АСТ, билирубин, общий белок
Антитела к глиадину, трансглутаминазе, общий 1&А
Св.Т4, ТТГ
Анемии, инфекционные болезни Патология почек Анемии, нарушение питания Нарушения фосфорно-кальциевого обмена Хроническая почечная недостаточность Патология печени Целиакия Гипотиреоз
Примечание. АЛТ— аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, IgA — иммуноглобулин А, св.Т4 — свободный ти-
роксин, ТТГ — тиреотропный гормон.
мые лабораторные исследования при ИН показаны в табл. 1.
Дифференциальная диагностика
При обследовании пациентов с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между соматотропной недостаточностью, синдро-мальными нарушениями и идиопатической задержкой роста [1, 6]. Наиболее изучена клиническая и молекулярно-генетическая диагностика соматотроп-ной недостаточности. Показано, что задержка роста, связанная с нарушением секреции гормона роста (ГР) — это група состояний, различающихся этиологией и патогенезом. Ее частота варьирует от 1:4000 до 1:10 000 [7, 8]. За последние 20 лет в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» разработаны и внедрены в практику оптимизированные алгоритмы диагностики и ведения таких пациентов [9—12].
Синдромальная задержка роста встречается более чем при 2000 различных синдромов. Диагностический поиск при данном виде низкорослости основан на совокупности клинических данных и результатах генетического обследования пациента. Наиболее частой синдромальной патологией, приводящей к низкорослости у девочек, является синдром Шерешевского—Тернера, который обусловлен структурными аномалиями Х-хромосомы и встречается с частотой 1:2500—3000 девочек, рожденных живыми. Отдельные симптомы синдрома Шерешевского—Тернера имеют место при множестве различных состояний и заболеваний, но оценка клинической картины в целом обычно помогает правильно установить диагноз [13].
Диагноз можно считать установленным только на основании кариотипирования, которое рекомендуется всем девочкам с задержкой роста. При этом необходимо учитывать наличие сходного по фенотипу синдрома Нунан, с равной частотой встречающегося у детей обоего пола и характеризующегося нормальным кариотипом.
Для синдрома Нунан характерен низкий рост, определенный фенотип, деформация грудной клет-
ки и пороки сердца. Частота 1:1000—2000. Встречаются спорадические и семейные варианты. Синдром наследуется в основном аутосомно-доминантно. Типичные стигмы лица: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые (синие, сине-зеленые) глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос. Этот фенотип широко варьирует и в детские годы изменяется. Используют диагностические критерии Van der Burgt [14] (табл. 2). Диагноз устанавливают при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Клинические проявления варьируют в зависимости от генетической природы; часто встречаются стертые формы, задержку роста при которых можно расценивать как вариант ИН. В таких случаях необходимы углубленные гормональные и молекулярно-генетические исследования.
ИН следует отличать и от нарушений роста, связанных с различными заболеваниями и патологическими состояниями: нарушением формирования костей (ахондроплазия, гипохондроплазия, синдромом множественной эпифизарной дисплазии, заболевания позвоночника, псевдогипопаратиреоз); эндокринными нарушениями (первичный гипотиреоз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака — тяжелый инсулиноде-фицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко—Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста) [1]. Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени (уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР-1 и ИФР-2; их уровень в сыворотке снижен, а содержание СТГ — повышено) и хронической почечной недостаточности (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР-1 в печени).
Таблица 2. Критерии диагностики синдрома Нунан (van der Burgt)
Признак Большие Малые
1. Лицо Типичные стигмы (низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, готическое небо, короткая шея с низким ростом волос) Отдельные стигмы
2. Сердце Стеноз легочной артерии, гипертрофическая обструктив-ная кардиомиопатия и/или характерные изменения на ЭКГ Другой дефект
3. Рост < 3 процентиля для пола и возраста <10 процентиля для пола и возраста
4. Грудная клетка Килевидная/воронкообразная грудная клетка Широкая грудная клетка
5.Семейный анамнез Родственники I степени с установленным синдромом Ну- Родственники I степени с пред-
нан полагаемым синдромом Нунан
6. Другие Умственная отсталость Умственная отсталость
+ крипторхизм или крипторхизм
+ лимфатическая дисплазия или лимфатическая дисплазия
Примечание. Характерные изменения на ЭКГ: широкие комплексы QRS, смещение электрической оси сердца влево и глубокие Q-волны.
Учитывая упомянутые эпидемиологические данные (ИН среди детей с задержкой роста диагностируют почти в 80% случаев), все чаще пытаются выяснить причины этой многочисленной группы состояний. На сегодняшний день предложены несколько гипотез [15—18].
Обсуждаются как первичная недостаточность ИФР-1 (нарушение синтеза и секреции ГР (нейро-секреторная дисфункция), биологически неактивный ГР (мутации гена GH1), частичная (парциальная) нечувствительность к ГР в результате дефекта
его рецептора (мутации гена GHR) или нарушения пострецепторных механизмов трансдукции сигнала (нарушение системы JAK2—STAT5b—IGF-1), так и дефекты транспорта ИФР-1 (дефекты генов IGFBP3, ALS), его связывания с рецептором (ген IGF1R) или пострецепторной передачи сигнала и нечувствительности эпифизарных пластинок к ИФР и другим ростовым факторам (патология генов FGFR-1, SHOX, NRP-2).
Система ГР—ИФР-1 схематически представлена на рисунке.
Система ГР—ИФР-1.
GH — гормон роста, GHR — рецептор гормона роста, IGF1 — ИФР-1, JAK2 — янускиназа 2, STAT5b — трансдуктор и активатор сигналлинга 5b, ALS — кислото-лабильная субстанция, IGFBP3 — связывающий ИФР-1 белок 3, IGF-1-R — рецептор ИФР-1, IRS-1 — субстрат инсулинового рецептора-1, SHOX — гомеобокс-ген низкорослости.
Анализ генов, дефекты которых могут приводить к выраженной задержке роста, не обусловленной соматотропной недостаточностью или синдро-мальными нарушениями, является актуальным не только для совершенствования диагностики, но и для выбора адекватной терапии и прогнозирования конечного роста. Выбор анализируемого гена определяется совокупностью клинических данных и особенностями гормональной секреции.
Первичная недостаточность ИФР-1 (ИФР1Н)
Частота ИФР1Н достигает 25% среди детей с диагнозом ИН [3]. Свое действие ГР осуществляет через рецептор, который кодируется геном GHR. Связываясь с внеклеточным доменом рецептора, ГР вызывает каскад внутриклеточных биохимических реакций, которые приводят к синтезу ИФР-1 — главному медиатору действия ГР, обладающему эндо-, пара- и ау-токринными эффектами [19—22]. ИФР1Н характеризуется низким уровнем ИФР-1 и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) в сыворотке при нормальных или повышенных уровнях ГР [16, 17, 23—25]. Причинами первичной ИФР1Н могут быть различные дефекты системы ГР—ИФР-1. Клиника ИФР1Н включает задержку внутриутробного развития (ЗВУР) в сочетании с нейросенсорной тугоухостью или глухотой и задержкой психического развития. Характерно отставание в физическом развитии в сочетании с нарастающим избытком массы тела вплоть до ожирения и инсулинрезистентностью [18]. Возможна парциальная недостаточность ИФР-1, при которой клиническая картина менее выражена.
Дефекты рецептора ГР
Рецептор к СТГ кодируется геном GHR. В настоящее время описано более 70 мутаций этого гена [21, 26, 27]. В основном они затрагивают внеклеточный домен рецептора. Делеции и мутации участка гена, кодирующего внеклеточный домен рецептора, приводят к классическому синдрому резистентности к ГР (синдром Ларона). Описаны также мутации трансмембранной и внутриклеточной части рецептора, приводящие к ГР-нечувствительности с нормальным или повышенным уровнем ГР-связывающего белка [2, 3, 19, 20].
Синдром Ларона
Синдром Ларона обусловлен дефектом рецептора ГР, что приводит к тотальному (собственно синдром Ларона) либо к частичному нарушению его функции (ИН) [28]. Классический синдром Ларо-на характеризуется фенотипом врожденного СТГ-дефицита: резко выраженное отставание в росте, широкий выступающий лоб, голубые склеры и др., при резко повышенном уровне СТГ в сыворотке и практически неопределяемых уровнях ИФР-1 и ИФР-СБ3, не возрастающих при проведении стиму-
ляционного теста. Длина и масса тела при рождении снижены или на нижней границе нормы, но в дальнейшем определяется лишняя масса тела вплоть до ожирения [1]. Психомоторное развитие не страдает, диспропорций не наблюдается, костный возраст отстает от хронологического. Клиника частичной резистентности к ГР менее выражена [28].
Пострецепторные нарушения
Связывание ГР с рецептором запускает сложный механизм реакций, конечным результатом которого является синтез ИФР-1. В этом каскаде задействовано множество белков и генов. Теоретически поражение любого из них может обусловливать резистентность к ГР. К настоящему времени описаны лишь мутации гена STAT5b (signalling transductor and activator of transcription), отвечающего за передачу сигнала (сигналлинг) от активированного рецептора к ГР к ядру клетки и активирующего транскрипцию гена IGF-1. Первый случай дефекта сигналлинга ГР описан E. Kofoed и соавт. [29]. В настоящее время описано более 10 мутаций гена STAT5b [30—34]. В этих случаях дети имеют нормальные рост и массу тела при рождении, а также нормальную окружность головы. Наблюдается выраженное прогрессирующее отставание в росте с первых лет жизни, отставание костного возраста. Диспропорции отсутствуют. Характерно снижение иммунитета (частые простудные заболевания — ОРЗ, бронхит, пневмония), в крови снижены уровни иммуноглобулинов. При лабораторном исследовании обнаруживается повышенный уровень СТГ, сниженное содержание ИФР-1, ИФРСБ3 и КЛС (кислото-лабильной субстанции), повышенный уровень пролактина. Уровень инсулина в пределах нормы [35].
Мутации гена IGF-1
На сегодняшний день описаны 4 мутации гена IGF-1 [36—38]. Мутации этого гена в отличие от нарушений в генах GHR и STAT5b, приводят к тяжелой ЗВУР, выраженному отставанию в росте с первых лет жизни, микроцефалии, задержке психомоторного развития, нейросенсорной тугоухости и множественным стигмам дисэмбриогенеза. Высокий лоб и мелкие черты лица, типичные для синдрома Ларона, нехарактерны, строение тела пропорциональное. В сыворотке определяются высокие уровни ГР и низкие уровни ИФР-1, но уровни ИФРСБ3 и КЛС остаются нормальными, что указывает на состоятельность самого ГР и его рецептора.
Возможен также синтез мутантной молекулы ИФР-1, не способной связываться со своим рецептором (биологически неактивный ИФР-1) [38, 39]. В этом случае концентрация ИФР-1 в сыворотке может быть повышенной. Клиника тяжелой ЗВУР — задержка психомоторного развития, ней-росенсорная тугоухость — свидетельствует о важной
Таблица 3. Клинические и гормональные особенности при различных дефектах генов системы ГР—ИФР-1
Молекулярный дефект Промотор ГР GHR STAT5b IGFALS Делеция IGF-1 Миссенс мутация IGF-1 Гетерозиготная мутация ЮПЯ GH1
Диагноз Нейроциркулятор- Синдром Резистент- Резистент- Резистент- Резистент- Резистент- Биологиче-
ная дисфункция Ларона ность к ГР ность к ГР ность к ГР ность к ГР ность к ИФР-1 ски неактивный ГР
Секреция Г 1 или N, суточный профиль! t t N t t Т или N t
ИФР-1 1 1 1 1 1 t N илиТ 1
ИФРСБ3 1 1 1 11 N N N 1
Инсулин 1 N N t t N N N
ALS 1 1 1 11 N N Т 1
Пролактин N N t N N N N N
Рост 1 1 1 -2 SDS 1 1 1 1
Окружность N или 1 N или 1 ? Нижняя 1 1 1 N
головы граница N
Длина и масса Нижняя граница N Нижняя Нижняя 1 1 1 1 N
тела при рожде- граница граница N
нии N
Окружность го- Нижняя граница N Нижняя Нижняя ? 1 1 1 N
ловы при рожде- граница граница N
нии N
Психомоторное N N N N 1 1 N или 4 N
развитие
Иммунодефицит — — +/— — — — — —
Другое — — пневмония — глухота глухота — —
Примечание. N — норма, ГР — гормон роста, ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1, ИФРСБ3 — связывающий ИФР-1 бе-лок-3, ALS — кислото-лабильная субстанция, SDS — коэффициент стандартного отклонения, GH1 — ген гормона роста, GHR — ген рецептора гормона роста, IGF1 — ген ИФР-1, IGFALS — ген кислото-лабильной субстанции, IGF-1-R — ген рецептора ИФР-1, STAT5b — ген трансдуктора и активатора сигналлинга 5b.
роли ИФР-1 в пренатальном развитии ЦНС. Очевидно наличия ГР на данном этапе онтогенеза недостаточно. Нормальные уровни транспортных белков ИФР-1 (ИФРСБ3 и КЛС) при мутациях гена IGF-1 говорят о том, что их синтез продолжает оставаться под контролем ГР.
Нарушение транспорта ИФР-1
Транспорт ИФР-1 к рецептору требует взаимодействия с ИФРСБ3 и КЛС с образованием тройного комплекса [1, 40]. КЛС — гликопротеид, синтез которого контролируется геном IGFALS, через связывание ГР с его рецептором. КЛС стабилизирует комплекс ИФР-ИФРСБ3 и удлиняет время его диссоциации. Таким образом, КЛС поддерживает уровень ИФР-1 в крови, но не влияет на его продукцию. Гормональные показатели при недостаточности КЛС сходны с таковыми при нечувствительности к ГР: уровень ГР в норме или повышен, содержание ИФР-1 и ИФРСБ3 снижено и не повышается при пробах на генерацию, КЛС не определяется [41, 42]. Несмотря на низкие уровни ИФР-1, ВЗУР и отставание в росте незначительны (SDS в пределах —2). Психомоторное развитие не страдает. Может наблюдаться инсулинрезистент-ность.
Резистентность к ИФР-1
Мутация гена рецептора ИФР-1 (IGF-1R) или нарушение сигнала после его связывания с лиган-дом также могут обусловливать резистентность к ИФР-1 [15, 20, 21]. В настоящее время описано более 20 мутаций гена IGF-1R [43—50]. Клиническая картина сходна с таковой при мутациях гена IGF-1: внутриутробная задержка роста, микроцефалия, задержка психомоторного развития. При стимуляци-онных тестах секреция ГР нормальна или повышена, уровни ИФР-1 и КЛС также могут быть повышены, содержание ИФРСБ3 — в норме.
Особенности клинических и гормональных показателей, характерные для различных генетических поломок при ИН, суммированы в табл. 3.
Молекулярно-генетические нарушения при
синдроме Нунан
Секреция СТГ при синдроме Нунан, как правило, не нарушена, хотя встречается парциальный СТГ-дефицит. Уровень ИФР-1 часто снижен и слабо повышается в ходе теста на генерацию, что указывает на наличие парциальной резистентности к СТГ. В настоящее время при синдроме Нунан обнаружены мутации нескольких генов — PTPN11 (в 50% случаев), KRAS, NRAS, SOS1 и RAF1 [14].
Патология гена SHOX
В последние годы в ряде случаев показана роль мутаций гена SHOX у детей с ИН. Этот ген был впервые изолирован в 1997 г. при изучении делеций и различных перестановок на участках Хр22 или Yp11.3 у 36 пациентов с низкорослостью [51]. SHOX кодирует группу транскрипционных факторов, участвующих в регуляции развития на ранних стадиях эмбриогенеза [51, 52]. Характерными клиническими проявлениями патологии гена SHOX являются задержка роста, носящая часто наследственный характер, в сочетании с укорочением средних сегментов конечностей (предплечье и голень) — так называемая мезомелическая низкорослость [53—55]. Так, при идиопатической задержке роста частота встречаемости мутаций гена SHOX составляет примерно 2% [56—58]. Дефицит экспрессии этого гена также является причиной низкорослости и специфических костных деформаций при синдромах Шерешевского—Тернера, Лери—Веилл и Лангера. При задержке роста, сочетающейся с костной диспропорцией, исследуют также гены NPR2 и FGFR3 [20, 21].
Тест на генерацию ИФР-1
Основным тестом, необходимым для постановки диагноза «Синдром резистентности к ГР», является тест на генерацию ИФР-1. Существует множество модификаций этого теста, но все они заключаются в оценке ответа ИФР-1 и ИФРСБ3 на экзогенно вводимый ГР [59]: при резистентности к ГР уровень ИФР-1 не изменяется или повышается не более чем на 15 нг/мл от исходного; уровень ИФРСБ3 также не изменяется или повышается не более чем на 400 нг/мл от исходного. Все методики можно разделить на тесты с низкой, стандартной или высокой дозой ГР (0,025, 0,033 и 0,05 мг/кг/сут соответственно). Наиболее распространены 4-дневный и 7-дневный тесты. Уровни ИФР-1 и ИФРСБ3 определяют в базальной точке (0) и на 5-й день инъекций (при 4-дневном) и на 8-й день (при 7-дневном тесте). Специфичность и чувствительность разных тестов описана R. Rosenfeld и соавт. [60]. Авторы оценивали также данные тестов при синдроме резистентности к ГР, ГР-дефиците, ИН и у здоровых людей. Группа голландских исследователей [24] предлагают свою оригинальную методику проведения нескольких последовательных тестов на генерацию, позволяющую предварительно дифференцировать различные формы резистентности к ГР, что позволяет в последующем более прицельно проводить молекулярно-генетический анализ.
По этой методике доза ГР рассчитывается не на массу тела, а на площадь поверхности тела пациента. Первоначально ГР вводят в дозе 0,7 мг/м2 в течение 7 дней с определением ИФР-1 и ИФРСБ3 в базальной точке (0) и на 8-й день инъекций. При по-
вышении уровня ИФР-1 более чем на 1 SD ставится диагноз «Биологически неактивный гормон роста» и секвенируется ген GH1. При слабом эффекте или его отсутствии делается 4-недельный перерыв, а затем ГР вводят в течение 7 дней в дозе 1,4 мг/м2. При повышении уровня ИФР-1 более чем на 1 SD ставится диагноз «Парциальная резистентность к гормону роста» и проводится молекулярный анализ гена GHR. При слабом эффекте или его отсутствии опять делается 4-недельный перерыв, а затем проводится 3-й тест (ГР вводят в течение 7 дней в дозе 2,8 мг/м2). Это дает возможность оценить степень нечувствительности к ГР (полная или частичная). Гены-кандидаты для проведения молекулярного анализа — GHR, STAT5b, IGFALS.
Необходимыми условиями для проведения теста на генерацию являются: SDS роста <—2,5 SD, отсутствие диспропорций, нормальные рост и масса тела при рождении, низкий уровень ИФР-1 (<—2 SD), выброс ГР на стимуляции больше 60 МЕ/л (23 нг/ мл) [24].
Повышение уровня ГР после стимуляции на 20—60 МЕ/л (7,5—23 нг/мл) требует дифференциальная диагностика между ИН и нейросекреторной дисфункцией. Для этого определяют 12- или 24-часовой профиль ГР, а также проводят молекулярный анализ промотора гена ГР. В отсутствие дефектов последнего ставят диагноз ИН. В то же время при увеличении уровня ГР после стимуляции до 40—60 МЕ/л (15—23 нг/мл) возможно наличие парциальной резистентности к ГР.
При внутриутробной задержке роста тест на генерацию не проводят, а предполагаемый диагноз до проведения молекулярно-генетического анализа ставят на основании уровня ИФР-1 [60].
Заключение
ИН — гетерогенная группа, включающая семейную форму с задержкой и без задержки пубертата, и несемейную форму с задержкой и без задержки пубертата. Клиническая картина очень вариабельна, что затрудняет диагностику. Несмотря на это, характерная клиническая и лабораторная симптоматика дает основание для проведения молекулярно-генетического исследования и подтверждения предполагаемого диагноза [3, 16, 20]. После установления молекулярного дефекта, причина низкорослости становится ясна, и, следовательно, диагноз «ИН» более не применяется. Однако в связи с высокой стоимостью и низким процентом идентификации генетических поломок, данный метод применим лишь в отдельных случаях. Вопрос о молекулярно-генетических дефектах при идиопатической низко-рослости остается открытым и требует дальнейшего поиска возможных поломок генов, приводящих к задержке роста.
Таблица 4. Основные показания к молекулярно-генетическому исследованию при ИН
Ген
Показания к проведению
GH GHR
STAT5b
IGF-1
IGFALS IGF-1R
PTPN11, KRAS, NRAS, SOS1, RAF1 SHOX
FGFR3, NPR2
Подозрение на биологически неактивный ГР Резистентность к ГР Резистентность к ГР, высокий пролактин, частые простудные заболевания (иммунодефицит) ЗВУР, низкий или нормальный уровень ИФР-1, нейросенсорная тугоухость Умеренное отставание в росте, низкие уровни ИФР-1, КЛС и ИФРСБ3 ЗВУР, нормальный или повышенный уровень ИФР-1, микроцефалия Клиническая симптоматика синдрома Нунан (критерии Van der Burgt) Клиника SHOX-дефицита Наличие диспропорций
Примечание. ГР — гормон роста, ЗВУР — задержка внутриутробного развития, ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1, ИФРСБ3 — связывающий ИФР-1 белок-3, КЛС — кислото-лабильная субстанция, GH — ген гормона роста; GHR — ген рецептора гормона роста; IGF1 — ген ИФР-1; STAT5b — ген трансдуктора и активатора сигналлинга 5b; IGFALS — ген КЛС; IGF-1-R — ген рецептора ИФР-1; PTPN11 — ген нерецепторной протеинтирозинфосфатазы тип 11; KRAS — ген, кодирующий белок семейства Ras, надсемейства АТФаз; NRAS — ген, кодирующий белок транспорта от аппарата Гольджи к плазматической мембране; SOS1 — ген, кодирующий белок семейства RAS, участвующий в передаче внутриклеточного сигнала; RAF1 — ген, кодирующий белок RAF1, участвующий во внутриклеточном сигналлинге; SHOX — гомеобокс-ген низкорослости, FGFR-1 — ген рецептора 1 фактора роста фибро-бластов; NPR2 — ген, кодирующий рецептор натриуретического белка тип В.
Современные показания к молекулярно-генетическому исследованию при идиопатической низкорослости представлены в табл. 4.
Статья выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг.
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство «Детская эндокринология». По ред. И.И. Дедова, В.А. Петеркова. М: Универсум Паблишинг 2006.
2. Rosenbloom A.L. Idiopathic short stature: conundrums of definition and treatment. Int J Pediatr Endocrinol 2009; doi: 10.1155/2009/470378.
3. Wit J.M., Clayton P.E., Rogol A.D., Savage M.O. et al. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008; 18: 2: 89—110.
4. Lindsay R., Feldkamp M., HarrisD., Robertson J., Rallison M. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr 1994; 125: 1: 29—35.
5. Strobi J.S., Thomas M.J. Human growth hormone. Pharmacol Rev 1994; 46: 1—34.
6. Cohen P., RogolA.D., Deal C.L., SaengerP., Reiter E.O., Ross J.L., Chernausek S.D., Savage M.O, Wit J.M. On behalf of the 2007 ISS Consensus Workshop participants. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: a Summary Statement of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4210—4217.
7. Vimpani G., Vimpani A., Lidgard G. Prevalence of severe growth hormone deficiency. Br Med J 1977; 2: 427—430.
8. Rona R., Tanner J. Aetiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales. Arch Dis Child 1977; 52: 197— 208.
9. Дедов И.И., Петеркова В.А., Нагаева Е.В., Чикулаева О.А. Атлас «Соматотропная недостаточность у детей». М 2009.
10. Дедов И.И., Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Нагаева Е.В. «Соматотропная недостаточность у взрослых». АТЛАС. М: Арт-Инфо 2004.
11. Дедов И.И., Петеркова В.А. и др. Соматотропная недостаточность и другие формы нарушений роста у детей. Атлас 1999.
12. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. М 1998; 172—191, 206, 207, 291—293.
13. Sybert V.P., McCauley E. Turner's Syndrome. N Engl J Med 2004; 351: 1227—1238.
14. Van der Burgt I. Noonan syndrome. Review. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 4.
15. Rosenbloom A.L., Guevara-Aguirre J. Controversy in clinical endocrinology: reclassification of insulin-like growth factor I production and action disorders. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 11: 4232—4234.
16. Savage M.O., Attie K.M., David A., Metherell L.A., Clark A.J., Camacho-HUbner C. Endocrine assessment, molecular characterization and treatment of growth hormone insensitivity disorders. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 7: 395—407.
17. Rosenfeld R.G., Hwa V. Toward a molecular basis for idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3: 1066—1067.
18. Netchine I., Azzi S., Houang M., Seurin D., Daubas C., Ricort J., Legay C., Perin L., Heirich R., Godeau F., Le Bouc Y. Partial IGF-I deficiency demonstrates the critical role of IGF-I in growth and brain development. Horm Res 2006; 65: Suppl 4: 29.
19. Wheeler P. G., Bresnahan K., Shephard B.A. et al. Short stature and functional impairment: A systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 3: 236—243.
20. Lee J., Menon R.K. Molecular defects in the growth hormone-IGF axis. Indian J Pediatr 2005; 72: 145—148.
21. MullisP.E. Genetic control ofgrowth. Eur J Endocrinol 2005; 152: 11—31.
22. Roith D., Bondy C., Yakar S., Liu J.-L., Butler A. The somatomedin hypothesis: 2001. Endocrinol Rev 2001; 22: 1: 53—74.
23. Cohen P., Germak J., Rogol A.D., Weng W., Kappelgaard A.-M., Rosenfeld R.G. Variable degree of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5: 2089—2098.
24. Walenkamp M.J., Wit J.M. Genetic disorders in the growth hormone-insulin-like growth factor-1-axis. Horm Res 2006; 66: 221—230.
25. Iida K., Takahashi Y., Kaji H., Nose O., Okimura Y., Abe H., Chi-hara K. Growth hormone (GH) insensitivity syndrome with high serum GH-binding protein levels caused by a heterozygous splice site mutation of the GH receptor gene producing a lack of intracellular domain. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 531—537.
26. AylingR.M., Ross R., Towner P., Von Laue S., Finidori J., Moutous-samy S., Buchanan C.R., Clayton P.E., Norman M.R. A dominantnegative mutation of the growth hormone receptor causes familial short stature. Nat Genet 1997; 16: 13—14.
27. Woods K.A., Fraser N.C., Postel-Vinay M.C., Savage M.O., Clark A.J. A homozygous splice site mutation affecting the intracellular domain of the growth hormone (GH) receptor resulting in Laron syndrome with elevated GH-binding protein. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1686—1690.
28. Laron Z. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958—2003. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3: 1031 — 1044.
29. KofoedE.M., Hwa V., Little B., WoodsK.A., Buckway C.K., Tsubaki J., Pratt K.L., Bezrodnik L., Jasper H., Tepper A., Heinrich J.J., Rosenfeld R.G. Growth hormone insensitivity associated with a STAT5b mutation. N Engl J Med 2003; 349: 1139—1147.
30. Fang P., Kofoed E.M., Little B.M., Wang X., Ross R.J.M., Frank S.J., Hwa V., Rosenfeld R.G. A mutant signal transducer and activator of transcription 5b, associated with growth hormone insensitivity and insulin-like growth factor-I deficiency, cannot function as a signal transducer or transcription factor. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1526—1534.
31. Hwa V., Camacho-Hubner C., Little B., David A., Metherell L., Savage M., Rosenfeld R.G. Growth hormone insensitivity and severe short stature in siblings due to a novel splice mutation in exon 13 of the STAT5b gen (Abstract). The Endocrine Society's 88th. Ann Meeting 2006; 1—839: 379.
32. Marino R., Ciaccio M., Bernasconi A., Rossi J., Oleastro M., Omani A., Zelasko M., Rivarola M.A., Belgorosky A. Identification of a novel nonsense mutation in the STAT5b gene associated with growth hormone insensitivity. Horm Res 2005; 64: Suppl 1: 44.
33. Vidarsdottir S., Walenkamp M.J., Pereira A.M., Karperien M., Van Doorn J., van Duyven-voorde H.A., White S., BreuningM.H., Roelf-sema F., Kruithof M.F., van Dissel J., Janssen R., Wit J.M., Romijn J.A. Clinical and biochemical characteristics of a male patient with a novel homozygous STAT5b mutation. J Clin Endocrinol Metab 2006.
34. Hwa V., Little B., Adiyaman P., Kofoed E.M., Pratt K.L., Ocal G, Berberoglu M., Rosenfeld R.G. Severe growth hormone insensitivity resulting from total absence of signal transducer and activator of transcription 5b. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4260—4266.
35. Hwa V., Nadeau K., Wit J.M., Rosenfeld R.G. STAT5b deficiency: lessons from STAT5b gene mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 1: 61—75.
36. Walenkamp M.J., Karperien M., Pereira A.M., Hilhorst-Hofstee Y., Van Doorn J., Chen J.W., Mohan S., Denley A., Forbes B., van Duyven-voorde H.A., van Thiel S.W., Sluimers C.A., Bax J.J., de Laat J.A., Breuning M.B., Romijn J.A., Wit J.M. Homozygous and heterozygous expression of a novel insulin-like growth factor-I mutation. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2855—2864.
37. Bonapace G., Concolino D., Formicola S., Strisciuglio P. A novel mutation in a patient with insulin-like growth factor 1 (IGF1) deficiency. J Med Genet 2003; 40: 913—917.
38. Woods K.A, Camacho-Hubner C, Savage M.O., Clark A.J. Intra-uterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363—1367.
39. Woods K. et al. Genetic defects of the growth-hormone-IGF axis associated with growth hormone insensitivity. Endocr Dev 2007; 11: 6—15.
40. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. М: Гэотар-медиа 2006.
41. Hwa V., Haeusler G, Pratt K.L., Little B.M., Frisch H., Koller D, Rosenfeld R.G. Total absence of functional acid labile subunit, resulting in severe insulin-like growth factor deficiency and moderate growth failure. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1826—1831.
42. Domene H.M., Bengolea S.V., Martinez A.S., Ropelato M.G., Pen-nisi P., Scaglia P., Heinrich J.J., Jasper H.G. Deficiency of the circulating insulin-like growth factor system associated with inacti-vation of the acid-labile subunit gene. N Engl J Med 2004; 350: 570—577.
43. Okubo Y, Siddle K, Firth H, O'Rahilly S., Wilson L.C., Willatt L., Fukushima T., Takahashi S.I., Petry C.J., Saukkonen T., Stanhope R, Dunger D.B. Cell proliferation activities on skin fibroblasts from a short child with absence of one copy of the type 1 insulinlike growth factor receptor (IGF1R) gene and a tall child with three copies of the IGF1R gene. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5981—5988.
44. Abuzzahab M.J., Schneider A., Goddard A., Grigorescu F., Lautier C., Keller E., Kiess W., Klammt J., Kratzsch J., Osgood D., Pfaffle R., Raile K., Seidel B., Smith R.J., Chernausek S.D. IGF-Ireceptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med 2003; 349: 2211—2222.
45. Walenkamp M.J., Van der Kamp H.J., Pereira A.M., Kant S.G., van Duyvenvoorde H.A., Kruithof M.F., Breuning M.H., Romijn J.A., Karperien M., Wit J.M. A variable degree of intrauterine and postnatal growth retardation in a family with a missense mutation in the IGF-I receptor. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3062— 3070.
46. Kawashima Y., Kanzaki S., Yang F., Kinoshita T., Hanaki K., Na-gaishi Ji., Ohtsuka Y., Hisatome I., Ninomoya H., Nanba E., Fukushima T., Takahashi S.I. Mutation at cleavage site of insulin-like growth factor receptor in a short-stature child born with intra-uterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4679—4687.
47. Kawashima Y., Yang F., Miura M., Kinoshita T., Nagaishi J.I., Hanaki K., Kanzaki S. A family with short stature born intrauter-ine growth retardation bearing a new missense mutation at a subunit of IGF-I receptor (R431L). The Endocrine Society's 88. Ann Meeting 2006; 2—117: 426.
48. Choi J.H., Kang M., Kim G.H., Hong M., Jin H.Y., Lee B.H., Park J.Y., Lee S.M., Seo E.J., Yoo H.W. Clinical and functional characteristics of a novel heterozygous mutation of the IGF1R gene and IGF1R haploinsufficiency due to terminal 15q26.2->qter deletion in patients with intrauterine growth retardation and postnatal catch-up growth failure. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1: E130—E134.
49. Tiulpakov A., Rubtsov P., Sverdlova P., Peterkova V., LeRoith D. A familial case of pre-and postnatal growth failure associated with a novel heterozygous missense mutation affecting the N-terminal fibronectin type III domain of IGF-IR. Horm Res 2005; 64: Suppl 1: 32.
50. Veenma D.C., Eussen H.J., Govaerts L.C., de Kort S.W., Odink R.J., Wouters C.H., Hokken-Koelega A.C., de Klein A. Phenotype-genotype correlation in a familial IGF1R microdeletion case. J Med Genet 2010; 47: 7: 492—498.
51. Rao E., Weiss B., Fukami M., Rump A., Niesler B., Mertz A., Muroya K., Binder G., Kirsch S., Winkelmann M., Nordsiek G., Heinrich U., Breuning M.H., Ranke M.B., Rosenthal A., Ogata T., Rappold G.A. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nature Genet 1997; 16: 54—63.
52. Blaschke R.J., Rappold G.A. SHOX in short stature syndromes. Horm Res 2001; 55: Suppl 1: 21—23.
53. Rappold G.A., Ross J.L., Blaschke R.J., Blum W.F. Understanding SHOX deficiency and its role in growth disorders. Ref Guide 2002; 122.
54. Rao E., Blanschke R.J., Marchini A., Niesler B., Burnett M., Rappold G.A. The Leri—Weill and Turner syndrome homeobox gene SHOX encodes a cell-type specific transcriptional activator. Hum Mol Genet 2001; 10: 26: 3083—3091.
55. Shears D.J., Vassal H.J., Goodman F.R., Palmer R.W., Reardon W., Superti-Furga A., Scambler P.J., Winter R.M. Mutation and deletion of the pseudoautosomal gene SHOX cause Leri—Weill dyschondrosteosis. Nature Genet 1998; 19: 70—73.
56. Rao E., Weiss B., Fukami M., Rump A., Niesler B., Mertz A., Muroya K., Binder G., Kirsch S., Winkelmann M., Nordsiek G.,
Heinrich U., Breuning M.H., Ranke M.B., Rosenthal A., Ogata T., Rappold G.A. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nature Genet 1997; 16: 54—63.
57. Rappold G. SHOX mutations in patients with idiopathic short stature and Leri—Weill Syndrome. Topical Endocrinology 1999; Suppl 6: 8—9.
58. Rappold G.A., Fukami M., Niesler B., Shiller S., Zumkeller W., Bettendorf M., Heinrich U., Vlachopapadoupoulou E., Reinehr T., Onigata K., Ogata T. Deletions of the homeobox gene SHOX are an important cause of growth failure in children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1384—1388.
59. Blum W.F., Schweizer R. Insulin-like growth factors and their binding proteins. In: Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Ed. M.B. Ranke. Basel (Switzerland): Karger 2003; 166—199.
60. RosenfeldR.G., Buckway C., Selva K., PrattK.L., Guevara-Aguirre. Insulin-like growth factor (IGF) parameters and tools for efficacy: the IGF-I generation test in children. Horm Res 2004; 62: Suppl 1: 37—43.
