CC BY
43
Молекулярно-генетические аспекты внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака: обзор литературы
Б.Н. Гурмиков, Ю.А. Коваленко, В.А. Вишневский, А.В. Чжао
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России; Россия,
117997Москва, ул. Большая Серпуховская, 27
Контакты: Беслан Нуралиевич Гурмиков[email protected]
Современная концепция как терапии, так и хирургического лечения внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака должна учитывать достижения молекулярной биологии и современные принципы стадирования заболевания. Детальное понимание молекулярных (генетических и эпигенетических) нарушений, лежащих в основе патогенеза холангиокарциномы, позволит улучшить результаты хирургического лечения и расширит возможности персонализированной (таргетной) терапии. Основанное на новых данных о холангиоканцерогенезе молекулярное профилирование опухолей желчных протоков может быть наиболее целесообразным для подбора лечения в случаях, рефрактерных к стандартной терапии. Современные потенциальные мишени таргетной терапии включают рецепторы эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов, MET тирозинкиназы, сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR и мутации изоцитратдегидрогеназы. В обзоре рассматриваются молекулярно-генетические аспекты, лежащие в основе патогенеза, и современные принципы стадирования внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака.
Ключевые слова: внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак, молекулярно-генетические аспекты, таргетная терапия, ста-дирование
Для цитирования: Гурмиков Б.Н., Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Молекулярно-генетические аспекты внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака: обзор литературы. Успехи молекулярной онкологии 2019;6(1):37—43.
DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-1-37-43
Molecular genetic aspects of intrahepatic cholangiocarcinoma: literature review B.N. Gurmikov, Yu.A. Kovalenko, V.A. Vishnevsky, A. V. Chzhao
A. V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery, Ministry of Health of Russia; 27Bol'shaya Serpukhovskaya St.,
The modern concept of therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma including surgical treatment, must take into account the achievements of molecular biology and modern staging principles. A detailed understanding of the molecular genetic (genetic and epigenetic) disorders underlying the pathogenesis of cholangiocarcinoma is important, which will improve the results of surgical treatment and expand the possibilities of personalized (targeted) therapy. Based on new data on cholangiocarcinogenesis, molecular profiling of bile duct tumors may be most appropriate for the selection of treatment in cases refractory to standard therapy. Current potential target therapy targets include endothelial growth factor receptors, fibroblast growth factor, MET tyrosine kinase, PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and isocitrate dehydrogenase mutation. The review considers the molecular-genetic aspects underlying the pathogenesis and modern principles of staging intrahepatic cholangiocarcinoma.
Key words: intrahepatic cholangiocarcinoma, molecular genetic aspects, targeted therapy, staging
For citation: Gurmikov B.N., Kovalenko Yu.A., Vishnevsky V.A., Chzhao A. V. Molecular genetic aspects of intrahepatic cholangiocarcinoma: literature review. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2019;6(1):37—43.
cv
CS
и ш u
X ш
Moscow 117997Russia
Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак (ВПХЦР) — агрессивная злокачественная опухоль с высокой летальностью и риском развития рецидива заболевания после радикального хирургического лечения [1, 2]. Особенностью данной опухоли является длительное бессимптомное течение, вследствие чего на момент обращения выявляются распространенные формы заболевания с региональными и отдаленными метастазами [3]. Современная концепция терапии злокачественных новообразований учитывает успехи мо-
лекулярной биологии, в том числе и при планировании хирургического вмешательства. К сожалению, при холангиоцеллюлярном раке (ХЦР) существующие общепринятые схемы терапии обладают недостаточной эффективностью [2]. Поэтому важное значение имеет детальное понимание молекулярно-генетических нарушений, лежащих в основе патогенеза холангио-карциномы, позволяющее улучшить результаты хирургического лечения и расширить возможности персонализированной терапии ВПХЦР.
CV
CS
и ш U
ж ш
и
Молекулярно-генетические аспекты холангиоканцерогенеза
Процесс холангиоканцерогенеза запускается воздействием таких медиаторов воспаления, как цито-кины, факторы роста опухоли, тирозинкиназы и желчные кислоты, которые нарушают клеточную пролиферацию, регуляцию клеточного цикла, а также угнетают апоптоз [4]. Некоторые медиаторы воспаления через активацию NO-синтазы способствуют образованию избыточного количества оксида. Последний обладает цитотоксическим эффектом и, являясь высокореак-ционноспособным радикалом, взаимодействует с компонентами различных биологических мембран, а также повреждает структуру ДНК вследствие ее дезамини-рования. Кроме этого, оксид азота угнетает активность рибонуклеотидредуктазы — фермента, восстанавливающего гидроксил при С2 рибозы, и таким образом, обеспечивающего необходимый пул нуклеозидтрифос-фатов для репарации ДНК [5]. На дальнейшее выживание клеток с поврежденной ДНК влияет медиатор воспаления — интерлейкин 6 (IL-6), секретируемый стромальным клеточным окружением, увеличивающий пролиферативную активность [6]. В дальнейшем IL-6 активирует MCL1 (ингибитор апоптоза), связанный с активацией транскрипции STAT (signal transduser and activator of transcription) и протеинкиназы B (Akt). В свою очередь, транскрипция MCL1 активирует IL-6 в сигнальном пути MAPK. IL-6 активирует киназы JAK1 и JAK2, а через них — STAT3 [7]. Активируется воспалительный сигнальный путь, что приводит к некоторому снижению апоптоза — важнейшего процесса, направленного на уничтожение клетки с поврежденной ДНК. Таким образом, хронический воспалительный процесс индуцирует через медиаторы воспаления пролиферацию клеток, повреждение структуры ДНК и угнетение апоптоза, которые в комплексе приводят к трансформации нормальной клетки в опухолевую [8].
В эмбриогенезе билиарного тракта ключевую роль играют сигнальные пути, нарушение регуляции которых ассоциировано с онкогенезом ХЦР. Такими сигнальными путями являются Notch и Hedgehog. Активация сигнального пути Notch способствует переходу нормальных гепатоцитов в билиарные клетки-предшественники ВПХЦР. Экспериментально показано, что гиперэкспрессия Notch 1 ведет к развитию ВПХЦР, а ингибитор у-секретазы, расщепляющей Notch, подавляет онкогенез [8, 9]. Также нарушения сигнального пути Hedgehog ассоциированы с развитием ХЦР. Ингибирование ^dgehog циклопамином тормозит миграцию, пролиферацию и снижает инвазивность клеток ХЦР [8, 10].
Сигнальный путь Wnt также участвует в развитии внутрипеченочных желчных путей [11]. Известно, что путь Wnt высокоактивирован при ХЦР. Ингиби-рование передачи сигналов Wnt с помощью ингибиторов Wnt в моделях мышей и крыс заметно снижает пролиферацию холангиокарциномы и увеличивает
апоптоз, что приводит к регрессии опухоли [12]. Кроме этого, установлена роль сигнального пути р44/42 МАРК, который запускается активацией эпидермаль-ного фактора роста (EGFR). Роль последнего как индуктора развития опухоли из билиарного эпителия при развитии ХЦР также установлена в экспериментальных работах [13].
Нарушение регуляции сигнального пути Р13К/ PTEN/Akt/mTOR играет ключевую роль в патогенезе ВПХЦР. Снижение экспрессии PTEN является независимым предиктором низкой общей выживаемости больных ВПХЦР в послеоперационном периоде [14].
При изучении патогенеза ВПХЦР исследуются механизмы, связанные с генетическими нарушениями. В работах ряда авторов изучалось влияние хромосомных аберраций (дупликации, делеции, амплификации), генетических и эпигенетических нарушений в генах-супрессорах и онкогенах. При исследовании образцов опухолевой ткани 98 пациентов с ВПХЦР выявлены хромосомные делеции 1р, 4q, 8р, 9р, 17р и 18q и дупликации на 5р, 7р, 8q, 17q и 20q [8, 15]. Немаловажную роль в холангиоканцерогенезе играет нарушение регуляции клеточного цикла и апоптоза: по данным исследования опухолевой ДНК у 229 пациентов с ХЦР, мутации ТР53 встречались в 21 % случаев [8, 16].
Частота встречаемости мутаций KRAS выше для дистальных форм ХЦР, чем для ВПХЦР (40 и 9-24 % соответственно). Тем не менее это одно из самых распространенных генетических нарушений при ВПХЦР [17].
Доказана ассоциация соматических мутаций в генах, кодирующих изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (ГОН1 и ГОН2) с развитием ХЦР. Мутации ЮН встречаются в 28 % случаев ВПХЦР. Нарушения этих генов ассоциированы с повышением количества мутаций в гене ТР53 и гиперметилированием ДНК [8, 18]. Ингибиторы ГОН изучаются в целях таргетной терапии ХЦР. При выявлении мутации гена ЮН у пациентов после проведенного хирургического лечения 3-летняя выживаемость достоверно ниже (33 % против 81 %). Кроме этого, мутации ЮН чаще выявляются у пациентов с ВПХЦР по сравнению с внепеченочными ХЦР (28 и 7 % соответственно) [19].
Эпигенетические нарушения при внутрипеченочном
холангиоцеллюлярном раке
В последнее время в работах зарубежных авторов большое внимание уделяется эпигенетическим нарушениям при ВПХЦР, в частности гиперметилированию ДНК и модификациям гистонов, которые участвуют в регуляции экспрессии генов. Следует отметить, что гиперметилирование ДНК может быть индуцировано хроническим воспалительным процессом [20].
Снижение экспрессии генов-супрессоров при гиперметилировании ДНК ассоциировано с повышением нестабильности ДНК. Гиперметилирование ДНК, наблюдаемое при ВПХЦР, приводит к снижению
экспрессии генов-супрессоров: CDKN2 (83 % случаев ХЦР), SOCS3 (62 %), RASSF1A (69 %) и APC (47 %) [16]. В работе T. Nakaoka и соавт. сообщается, что при гиперметилировании происходит подавление экспрессии генов MHL1, p14, DARK (death-associated protein kinase). Указанные изменения ассоциированы с ХЦР. К генам, наиболее часто подвергающимся метилированию при ВПХЦР, относятся CCDN2, CDY13, GRIN2B, RUNX3, TWIST1. В работах вышеуказанных авторов также сообщается об эффективности эпигенетической терапии препаратами, ингибирующими метилирование ДНК, у пациентов с ХЦР [21].
В нескольких исследованиях показано, что гиперметилирование ДНК в промоторной области гена MLH1, участвующего в процессах репарации ДНК, связано с неблагоприятным прогнозом пациентов с холангио-карциномой [22].
X.F. Liu и соавт. продемонстрировали, что подавление транскрипции гена DAPK путем гиперметилирования ДНК приводит к снижению активности апо-птоза [23].
Эпигенетические изменения, такие как метилирование ДНК, регулируют не только белоккодирующие гены, но также кодирующие микроРНК [20]. Последние могут взаимодействовать с матричной РНК различных генов-мишеней как онкогенов, так и супрессоров опухолевого роста, и участвовать в транскрипционной и посттранскипционной регуляции экспрессии этих генов путем РНК-интерференции. В работах разных авторов показано, что экспрессия miR-370 инактиви-руется ДНК-метилированием в клетках холангиокар-циномы [24, 25]. МикроРНК играют важную роль в клеточной пролиферации, апоптозе и дифференци-ровке клеток.
Эпигенетические лекарственные препараты, такие как ингибиторы метилирования ДНК и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), являются перспективными для лечения ХЦР. В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибиторов ДНК-метилирования. Зебуларин обладает противоопухолевым действием при холангиокарциноме благодаря ингибированию ДНК-метилтрансфераз [26]. Главный недостаток таких препаратов — неспецифичность их действия, поэтому продолжается поиск препаратов, которые бы более избирательно метилировали CpG-островки в промоторах генов-супрессоров. Ожидается, что такие препараты позволят уменьшить побочные эффекты эпигенетической терапии ХЦР [27].
В процессе холангиоканцерогенеза немаловажную роль играют строма и опухолевое микроокружение. ВПХЦР характеризуется повышенным содержанием в стромальной ткани опухолеассоциированных фибро-бластов, способствующих прогрессированию опухолевого процесса [28].
Детальные механизмы взаимодействия опухоли и стромы до конца не изучены. С учетом влияния стромы на прогрессирование ХЦР важное значение
имеет перспектива поиска таргетного воздействия на опухолеассоциированные фибробласты.
Молекулярное профилирование опухолей желчных путей и таргетная терапия
С учетом ограниченной эффективности традиционной химиотерапии в отношении нерезектабельных форм ВПХЦР интерес представляет поиск новых методов лечения. В свою очередь, использование методов высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволяет расширить представления о патогенезе ВПХЦР и определить ключевые молекулярные мишени для таргетной терапии [2].
Основанное на новых данных о холангиоканцеро-генезе молекулярное профилирование опухолей желчных протоков может быть наиболее целесообразным для подбора лечения в случаях, рефрактерных к стандартной терапии.
EGFR-ингибиторы. Рецепторы EGFR (EGFR; ErbB-1; HER1) входят в группу семейства тирозинкиназ. Ак-тивируясь в результате точечной мутации, EGFR запускает каскад нескольких сигнальных путей (в частности, RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/Akt/mTOR, JAK/STAT). Эти сигнальные пути играют важную роль в регуляции дифференцировки клеток, пролиферации, миграции и ангиогенеза. Гиперэкспрессия EGFR встречается у 10—32 % пациентов с внутрипеченочной холангио-карциномой [29]. Результаты нескольких доклинических исследований продемонстрировали, что ингиби-рование мутантного EGFR позволяет эффективно подавлять рост клеток и индуцировать апоптоз клеток с данной мутацией [30]. Результаты клинических испытаний II фазы также продемонстрировали эффективность анти-EGFR-терапии такими препаратами, как цетуксимаб (моноклональные антитела к внеклеточному домену EGFR) и эрлотиниб (ингибитор ти-розинкиназного домена EGFR) отдельно или в сочетании с гемцитабином и оксалиплатином (GEMOX) в терапии пациентов с прогрессирующим раком желчных протоков [31]. По данным J. Lee и соавт., в исследовании III фазы при анализе подгруппы из 84 пациентов с ХЦР добавление эрлотиниба к химиотерапии сопровождалось увеличением безрецидивной выживаемости (5,9 мес) [32].
Ингибиторы FGFR2. Трансмембранные рецеп-торные тирозинкиназы семейства рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) участвуют в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции и выживания клеток. FGFR2 является членом семейства FGFR (FGFR1—4), его геномные аберрации выявляются у пациентов с ВПХЦР с частотой 3—50 % [33]. Выявление роли FGFR-сигна-лизации в патогенезе ВПХЦР открыло новые возможности для таргетной терапии заболевания с применением FGFR-селективных и FGFR-несе-лективных ингибиторов, а также моноклональных антител к FGFR2.
CV
ев
и ш u
ж ш
и
CV
CS
и ш U
X ш
и
В доклиническом исследовании S. Rizvi и соавт. сообщили, что ингибирование FGFR препаратом BGJ398 индуцировало гибель клеточных линий ВПХЦР и значительно снижало прогрессию опухоли в мышиных моделях и ксенографтах ВПХЦР [34]. M.J. Borad и со-авт. использовали понатиниб, неселективный FGFR-ингибитор, при лечении 2 пациентов с прогрессирующим ВПХЦР после системной химиотерапии. У 1-го пациента с хромосомной перестройкой, которая привела к образованию слитного белка FGFR2-MGEA5, лечение с помощью понатиниба способствовало снижению сывороточного уровня антигена 19—9 (СА 19—9) и индуцировало некроз опухоли. У 2-го пациента с химерным геном FGFR2-TACC3 терапия понати-нибом привела к стабилизации заболевания [35].
По данным J. C. Soria и соавт., результаты клинических исследований I фазы свидетельствуют о потенциальной эффективности анти-FGFR-терапии при мутациях генов FGFR1—3. Частота объективного эффективного ответа составила 27 %, а отсутствие прогрессирования заболевания было достигнуто у 60 % пациентов [36].
В настоящее время проходят исследования II фазы понатиниба в лечении пациентов с прогрессирующими формами холангиокарцином с выявленными генетическими аберрациями FGFR.
Ингибиторы пути передачи сигналов HGF/ME^ Рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF) MET представляет собой тирозинкиназный рецептор, гиперэкспрессия которого, по данным разных авторов, определяется в 12—58 % опухолей (ВПХЦР). MET активируется лигандом HGF, который индуцирует MET-киназу и запускает ряд процессов, обеспечивающих инвазив-ный рост опухоли [37].
Существует несколько молекулярных мишеней для прерывания пути HGF/MET, включая ингибирование взаимодействия между HGF и MET-рецептором, прямое ингибирование MET-тирозинкиназы. Разработка ингибиторов MET все еще находится на ранней стадии. Новый препарат LY2801653 ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию клеточных линий холангиокарциномы, а также подавляет рост опухолей ксенотрансплантата [38]. В I фазе клинических испытаний участвовали 73 пациента с солидными опухолями, и полученные результаты свидетельствовали о хорошей переносимости и безопасности его комбинации с тивантинибом (c-MET ингибитор) и гемцитабином. В этом исследовании у 26 (46 %) пациентов продемонстрирована стабилизация заболевания [39].
Ингибиторы IDH. Фермент IDH участвует в цикле Кребса, катализирует превращение изоцитрата в а-кето-глутарат. Мутации IDH усиливают образование 2-ги-дроксиглутарата (2-HG) из а-кетоглутарата, что ассоциировано с более высоким метилированием ДНК и, в свою очередь, способствует клеточной пролиферации, инвазии, выживанию и неоангиогенезу. Мутации 2 генов семейства, IDH1 и IDH2, идентифицированы у 15-22 % пациентов с ВПХЦР. Для ВПХЦР с мута-
цией IDH1/2 результаты клинических исследований I фазы свидетельствуют о потенциальной эффективности анти-ГОН-терапии (препараты AGI-5198 и AGI-6780). Частота ответа на терапию составила 6 %, а стабилизация заболевания — 56 %, 6-месячная выживаемость без рецидива - 40 % [40].
Ингибиторы ROS1. ROS1 представляет собой ре-цепторную тирозинкиназу, кодируемую геном ROSl. Транслокация гена ROS1 обнаруживается у 1-9 % пациентов с ВПХЦР [41]. Онкогенная роль химерных белков, образованных с участием ROS1, подтверждается данными исследований, демонстрирующими усиление холангиоканцерогенеза на экспериментальных мышиных моделях. В доклинических исследованиях форетиниб ингибировал холангиоканцерогенез, ассоциированный с транслокациями FIG-ROS. Этот препарат продемонстрировал клиническую эффективность при установленной резистентности к другому ингибитору ROS1 — кризотинибу [42].
Ингибиторы пути передачи сигналов PI3K/PTEN/ Akt/mTOR. PI3K/Akt/mTOR — внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к активации нескольких тирозинкиназ, включая EGFR, HER2 и MET.
PTEN является естественным ингибитором этих путей. Нарушение регуляции пути PI3K способствует развитию опухоли, пролиферации и выживаемости клеток, повышению инвазивности опухоли и неоан-гиогенеза. Активация этого сигнального пути также может играть ключевую роль в патогенезе ВПХЦР [43]. F. Ewald и соавт. сообщают об эффективности ингибитора mTOR (RAD001) в подавлении пролиферации клеточных линий ХЦР [44]. В этом исследовании инги-бирование Akt препаратом MK-2206 дополнительно усиливало эффект ингибирования mTOR как in vitro, так и в экспериментальных моделях на животных. Кроме этого, синергическая противоопухолевая активность двойного ингибирования путей PI3K/mTOR и HSP90, а также путей PI3K/Akt/mTOR и RAF/MEK/ERK доказана в доклинических исследованиях для ХЦР. В I фазе клинического исследования B.A. Costello и со-авт. продемонстрировали эффективность эверолимуса (ингибитора mTOR) в сочетании с гемцитабином и ци-сплатином для пациентов с ХЦР, устойчивым к химиотерапии [45].
Ингибиторы RAS/RAF/MEK/ERK. Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK, также известный как путь MAPK/ERK, играет важную роль в регуляции диф-ференцировки, миграции и инвазии клеток. Каскад MAPK/ERK часто активирован при ХЦР, что может быть использовано в таргетной терапии. К сожалению, попытки прямого ингибирования мутантного RAS пока не дали значимых результатов, поэтому в последнее время усилия сосредоточены на непрямых способах блокирования активности RAS и регулируемых им компонентов данного сигнального каскада [46].
JAK/STAT-ингибиторы. Роль нарушения сигнального пути IL-6/JAK/STAT в патогенезе ВПХЦР
доказана. Взаимодействие ^-6 с рецепторами gp130 индуцирует фосфорилирование связанных с gp130 JAK-киназ ^АК1, JAK2 и TYK2) с последующей активацией STAT3 и экспрессией М^1. Активация сигнального пути JAK/STAT выявлена в 50 % случаев ВПХЦР. Следовательно, компоненты ГО-6ДАК^ТАТ-пути могут рассматриваться в качестве мишеней для молекулярно направленной терапии. Однако возможность применения антител к ГО-6 в терапии ВПХЦР нуждается в дальнейшем изучении [47].
Результаты данных исследований демонстрируют потенциал индивидуализированного подхода к терапии злокачественных опухолей на основе данных молекулярного профилирования опухолевой ткани.
Влияние данных о молекулярно-биологических особенностях внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака на современный подход к стадированию заболевания
В 2017 г. Американский объединенный комитет по изучению рака (AJCC) пересмотрел существующую систему классификации TNM и была издана ее 8-я редакция. В новом издании классификации перидукталь-ная инвазия исключена как прогностический фактор, в то же время новым параметром стадирования является размер опухоли (>5 см или <5 см) [48].
При стадировании заболевания, кроме клинико-анатомических характеристик, учитываются также данные об особенностях ВПХЦР, полученные на основе генетического профилирования и молекулярно-биологических исследований. В частности, учитывается наличие в опухоли мутации FGFR2.
Заключение
Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак — крайне агрессивная злокачественная опухоль, ее лечение должно быть комплексным с учетом молекулярно-био-логических особенностей. Исходя из этого перспективным является молекулярно-генетическое исследование опухоли (высокопроизводительное секвенирование (NGS), флуоресцентная гибридизация in situ) в целях выявления различных генетических мутаций. Результаты этих исследований должны быть учтены при диагностике, стадировании и составлении схемы лечения пациентов с ВПХЦР. Эти исследования позволят выявить возможные мишени (специфические мутации) для персонализированной таргетной терапии. В настоящее время потенциальные мишени для таргетной терапии включают рецептор MET тирозинкиназы, сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR и мутации IDH.
Особый интерес представляют поиски новых методов ранней диагностики ВПХЦР, эффективного сочетания хирургии и химиотерапии. Таким образом, с учетом существующих в настоящее время неудовлетворительных результатов хирургического лечения ВПХЦР актуальным остается проведение исследований по поиску новых эффективных биомаркеров ранней диагностики (скрининга) заболевания, а также молекулярно-генетических маркеров эффективности хирургического лечения ВПХЦР и новых эффективных таргетных препаратов. Проблему лечения резектабель-ного ВПХЦР следует решать сочетанием хирургического лечения и таргетной терапии, основанной на результатах молекулярно-генетического профилирования опухоли.
CV
CS
и ш u
ж ш
и
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Гришечкина И.А., Викторова И.А., Трухан Д.И., Кондратьева Н.А. Актуальные аспекты диагностики внутри-печеночной холангиокарциномы. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2016;11(1):61—5. [Grishechkina I.A., Viktorova I.A., Trukhan D.I., Kondratyeva N.A. Actual aspects
of diagnostics of intrahepatic cholangio-carcinoma. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research 2016;11(1):61—5. (In Russ.)].
2. Rahnemai-Azar A.A., Weisbrod A.B., Dillhoff M. et al. Intrahepatic cholangio-carcinoma: current management and emerging therapies. Eхpert Rev Gasrto-enterol Hepatol 2017;11(5):439-49. DOI: 10.1080/17474124.2017.1309290. PMID:28317403.
3. Buettner S., van Vugt J., Ijzermans J.N. Groot Koerkamp B. Intrahepatic
cholangiocarcinoma: current perspectives. Onco Targets Ther 2017;10:1131-42. DOI: 10.2147/OTT.S93629. PMID: 28260927.
4. Blechacz B.G., Feldman G.J. Tumors
of the bile ducts, gallbladder, and ampulla. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 2010;1:1171-6. DOI: https://doi.org/10.4143/ crt.2015.497. PMID: 24140396.
5. Jaiswal M., LaRusso N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism. Cancer Res 2000;60(1):184-90.PMID: 10646872.
6. Park J., Tadlock L., Gores G.J., Patel T. Inhibition of interleukin 6-mediated mitogen-activated protein kinase activation attenuates growth of a cholangiocarcinoma cell line. Hepatology 1999;30:1128-33.D0I: 10.1002/ hep.510300522. PMID: 10534331.
7. Isomoto H., Kobayashi S., Werneburg N.W. et al. Interleukin 6 upregulates myeloid cell leukemia-1 expression through
a STAT3 pathway in cholangiocarcinoma cells. Hepatology 2005;42(6):1329-38. D01:10.1002/hep.20966. PMID: 10534331.
8. Ротин Д.Л. Холангиоцеллюлярная карцинома сегодня. Литературный аналитический обзор. Злокачественные опухоли 2015;3(14):3—16.
DOI: 10.18027/2224-5057-2015-3-3-16. [Rotin D.L. Cholangiocarcinoma today. Literary analytical review. Zlokachest-vennye opukholi = Malignant tumors 2015;3(14):3-16. (In Russ.)].
9. Zender S., Nickeleit I., Wuestefeld T. et al. A critical role for notch signaling in the formation of cholangiocellular carcinomas. Cancer Cell 2013;23(6):784-95.
DOI: 10.1016/j.ccr.2013.04.019. PMID: 23727022. 10. Jinawath A., Akiyama Y., Sripa B.,
Yuasa Y. Dual blockade of the Hedgehog
CV
CS
и ш U
X ш
и
and ERK1/2 pathways coordinately decreases proliferation and survival of cholangiocarcinoma cells. J Cancer Res Clin Oncol 2007;133:271-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s00432-006-0166-9. PMID: 17294242.
11. Sirica A.E., Nathanson M.H., Gores G.J., Larusso N.F. Pathobiology of biliary epithelia and cholangiocarcinoma: proceedings of the Henry M. and Lillian Stratton Basic Research Single-Topic-Conference. Hepatology 2008;48(6):2040-6. DOI: 10.1002/hep.22623.
PMID: 18855901.
12. Boulter L., Guest R.V., Kendall T.J. et al. WNT signaling drives cholangiocarcinoma growth and can be pharmacologically inhibited. J Clin Invest 2015;125(3): 1269-85. DOI: 10.1172/JCI76452. PMID: 25689248.
13. Kiguchi K., Carbajal S., Chan K. et al. Constitutive expression of ErbB-2 in gallbladder epithelium results in development of adenocarcinoma. Cancer Res 2001;61(19):6971-6. PMID:11585718.
14. Chen M.H., Chiang K.C., Cheng C.T. et al. Antitumor activity of the combination of an HSP90 inhibitor and a PI3K/mTOR dual inhibitor against cholangiocarcinoma. Oncotarget 2014;5(9):2372-89.
DOI: 10.18632/oncotarget.1706. PMID: 24796583.
15. Ghouri Y.A., Mian I., Blechacz B. Cancer review: cholangiocarcinoma. J Carcinog 2015;14:1. DOI: 10.4103/14773163.151940. PMID: 25788866.
16. Sia D., Tovar V., Moeini A., Llovet J.M. Intrahepatic cholangiocarcinoma: path-genesis and rationale for molecular therapies. Oncogene 2013;32(41):4861-70. DOI: 10.1038/onc.2012.617.
PMID: 23318457.
17. Xu R.F., Sun J.P., Zhang S.R. et al. KRAS and PIK3CA but not BRAF genes are frequently mutated in Chinese cholangiocarcinoma patients. Biomed Pharmacother 2011;65(1):22-6.
DOI: 10.1016/j.biopha.2010.06.009. PMID: 21051183.
18. Borger D.R., Tanabe K.K., Fan K.C. et al. Frequent mutation of isocitrate dehydrogenase (IDH)1 and IDH2
in cholangiocarcinoma identified through broad based tumor genotyping. Oncologist 2012;17:72-9. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0386. PMID: 22180306.
19. Kipp B.R., Voss J.S., Kerr S.E. et al. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in cholangiocarcinoma. Hum Pathol 2012;43:1552-8.
DOI: 10.1016/j.humpath.2011.12.007. PMID: 22503487.
20. Oishi N., Kumar M.R., Roessler S. et al. Transcriptomic profiling reveals hepatic stem-like gene signatures and interplay of miR-200c and epithelial-mesenchymal transition in intrahepatic
cholangiocarcinoma. Hepatology 2012;56(5):1792-803. DOI: 10.1002/hep.25890. PMID: 22707408.
21. Nakaoka T., Saito Y., Saito H. Aberrant DNA methylation as a biomarker and therapeutic target of cholangiocarcinoma. Int J Mol Sci 2017;18(6):1111.
DOI: 10.3390/ijms18061111. PMID: 28545228.
22. Limpaiboon T., Khaenam, P., Chinnasri P. et al. Promoter hypermethylation is
a major event of hMLHl gene inactivation in liver fluke related cholangiocarcinoma. Cancer Lett 2005;217:213-9. DOI: 10.1016/j.canlet.2004.06.020. PMID: 15617839.
23. Liu X.F., Kong F.M., Xu Z. et al. Promoter hypermethylation of death-associated protein kinase gene
in cholangiocarcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007;6:407-11. PMID: 17690039.
24. Meng F., Wehbe-Janek H., Henson R. et al. Epigenetic regulation
of microRNA-370 by interleukin-6 in malignant human cholangiocytes. Oncogene 2008;27:378-86. DOI: 10.1038/sj.onc.1210648. PMID: 17621267.
25. Pan X.P., Huang L.H., Wang X. MiR-370 functions as prognostic marker in patients with hepatocellular carcinoma. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21(16):3581-5. PMID: 28925487.
26. Hibino S., Saito Y., Muramatsu T. et al. Inhibitors of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) activate tumor-suppressor microRNAs in human cancer cells. Oncogenesis 2014;3:104.
DOI: 10.1038/oncsis.2014.17. PMID: 24861464.
27. Uhm K.O., Lee E.S., Lee Y.M. et al. Aberrant promoter CpG islands methylation of tumor suppressor genes in cholangiocarcinoma. Oncol Res 2008;17(4):151-7. PMID:18773859.
28. Sirica A.E. The role of cancer-associated myofibroblasts in intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(1):44-54. DOI: 10.1038/nrgastro.2011.222. PMID: 22143274.
29. Sirica A.E. Role of ErbB family receptor tyrosine kinases in intrahepatic cholangio-carcinoma. World J Gastroenterol 2008;14(46):7033-58. PMID: 19084911.
30. Zhang Z., Oyesanya R.A., Campbell D.J. et al. Preclinical assessment
of simultaneous targeting of epidermal growth factor receptor (ErbB1) and ErbB2 as a strategy for cholangiocarcinoma therapy. Hepatology 2010;52(3):975-86. DOI: 10.1002/hep.23773. PMID: 20607690.
31. Gruenberger B., Schueller J., Heubrandtner U. et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients
with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol 2010;11(12):1142-8. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70247-3. PMID: 21071270.
32. Lee J., Park S.H., Chang H.M. et al. Gemcitabine and oxaliplatin with
or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(2):181-8.
DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70301-1. PMID: 22192731.
33. Moeini A., Sia D., Bardeesy N. et al. Molecular pathogenesis and targeted therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res 2016;22(2): 291-300. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3296. PMID: 26405193.
34. Rizvi S., Khan S.H., Hallemeier Ch.L. et al. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(2):95—111. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.157. PMID: 28994423.
35. Borad M.J., Champion M.D, Egan J.B. et al. Integrated genomic characterization reveals novel, therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathways in sporadic intrahepatic cholangiocarcinoma. PLoS Genet 2014;10(2):e1004135.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1004135. PMID: 24550739.
36. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J. et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137. PMID: 29151359.
37. Miyamoto M., Ojima H., Iwasaki M. et al. Prognostic significance of overexpression of c-Met oncoprotein in cholangiocarcinoma. Br J Cancer 2011;105(1):131—8. DOI: 10.1038/bjc.2011.199.
PMID: 21673683.
38. Barat S., Bozko P., Chen X. et al. Targeting c-MET by LY2801653 for treatment
of cholangiocarcinoma. Mol Carcinog 2016;55(12):2037—50. DOI: 10.1002/ mc.22449. PMID: 26757360.
39. Pant S., Saleh M., Bendell J. et al. A phase I dose escalation study of oral c-MET inhibitor tivantinib(ARQ 197) in combination with gemcitabine in patients with solid tumors. Ann Oncol 2014;25(7): 1416—21. DOI: 10.1093/annonc/mdu157. PMID: 24737778.
40. Wang P., Dong Q., Zhang C. et al. Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 occur frequently in intrahepatic cholangiocarcinomas and share hyperme-thylation targets with glioblastomas. Oncogene 2013;32(25):3091—100. DOI: 10.1038/onc.2012.315.
PMID: 22824796.
41. Lim S.M., Yoo J.E., Lim K.H. et al. Rare Incidence of ROS1 Rearrangement in Cholangiocarcinoma.
Cancer Res Treat 2016;49(1): 185-92. DOI: https://doi.org/ 10.4143/crt.2015.497. PMID: 27121721.
42. Davare M.A., Saborowski A., Eide C.A. et al. Foretinib is a potent inhibitor
of oncogenic ROS1 fusion proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(48):19519-24. DOI: 10.1073/pnas.1319583110. PMID: 24218589.
43. Xie D., Ren Z., Fan J., Gao Q. Genetic profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma and its clinical implication in targeted therapy. Am J Cancer Res 2016;6(3):577-86. PMID: 27152236.
44. Ewald F., Grabinski N., Grottke A. et al. Combined targeting of AKT and mTOR using MK-2206 and RAD001 is synergistic in the treatment of cholangiocarcinoma. Int J Cancer 2013;133(9):2065-76. DOI: 10.1002/ijc.28214. PMID: 23588885.
45. Costello B.A., Borad M.J., Qi Y. et al. Phase I trial of everolimus, gemcitabine and cisplatin in patients with solid tumors. Invest New Drugs 2014;32(4):710-6. DOI: 10.1007/s10637-014-0096-3. PMID: 24740268.
46. Marcus K., Mattos C. Direct Attack on RAS: intramolecular communication and mutation-specific effects. Clin Cancer Res 2015;21(8):1810-8.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148. PMID: 25878362.
47. Sia D., Hoshida Y., Villanueva A. et al. Integrative molecular analysis
of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes. Gastroenterology 2013;144(4):829-40. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.001. PMID: 23295441.
48. Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. TNM classification
of malignant tumours. Eighth Edition. 2017. Available at: http://www. hoofdhalskanker.info/wpavl/wp-content/ uploads/TNM-Classification-of-Malignant-Tumours-8th-edition.pdf.
cv
CS
Вклад авторов
Б.Н. Гурмиков: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Ю.А. Коваленко: обзор публикаций по теме статьи;
В.А. Вишневский: обзор публикации по теме статьи, редактирование текста рукописи;
A.В. Чжао: разработка дизайна исследования, редактирование текста рукописи. Authors' contributions
B.N. Gurmikov: reviewing of publications of the article's theme, article writing; Yu.A. Kovalenko: reviewing of publications of the article's theme;
V.A. Vishnevsky: reviewing of publications of the article's theme, article editing; A.V. Chzhao: developing the research design, article editing.
ORCID авторов/ORCID of authors
Б.Н. Гурмиков /B.N. Gurmikov: https://orcid.org/0000-0001-5958-3608
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
И Ш
u
X ш
и
Статья поступила: 30.07.2018. Принята к публикации: 12.03.2019. Article received: 30.07.2018. Accepted for publication: 12.03.2019.
