CC BY
19
Молекулярно-биологический маркер Вах при колоректальном раке: = характеристика, роль в механизмах регуляции апоптоза, влияние §
на прогноз (обзор литературы) |
А.Д. Даренская, Н.В. Доброва, Е.В. Степанова
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Анна Дмитриевна Даренская [email protected]
Данный обзор литературы посвящен клинической значимости молекулярно-биологического маркера Вах при колоректальном раке. Приводится его детальная характеристика, рассматривается его роль в механизмах регуляции апоптоза, оценивается его прогностическое значение. Несмотря на то что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной экспрессии молекулярно-биологического маркера Вах при колоректальном раке, его влияние на прогноз заболевания изучено недостаточно, а многие вопросы, касающиеся его корреляции с клинико-морфологическими характеристиками опухоли, нуждаются в уточнении.
Ключевые слова: молекулярно-биологические маркеры, Вах, гиперэкспрессия, апоптоз, колоректальный рак
Для цитирования: Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В. Молекулярно-биологический маркер Вах при колоректальном раке: характеристика, роль в механизмах регуляции апоптоза, влияние на прогноз (обзор литературы). Онкологическая коло-проктология 2019;9(1):19—25.
DOI: 10.17650/2220-3478-2019-9-1-19-25
Bax protein as a prognostic marker in colorectal cancer: characteristics, role in apoptosis regulation, and correlation with disease
prognosis (literature review)
A.D. Darenskaya, N.V. Dobrova, E.V. Stepanova
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
This review analyzes clinical significance of Bax biomarker in colorectal cancer. We cover the most important characteristics of this protein, describe its role in the apoptosis regulation mechanisms, and asses its prognostic value. Despite the fact that multiple studies have .significantly improved our knowledge of Bax expression in colorectal cancer, its impact on the disease prognosis remains poorly understood. Many issue related to its correlation with clinical and morphological characteristics of the tumor still have to be clarified.
Key words: molecular biomarkers, Bax, overexpression, apoptosis, colorectal cancer
For citation: Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V. Bax protein as a prognostic marker in colorectal cancer: characteristics, role in apoptosis regulation, and correlation with disease prognosis (literature review). Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology 2019;9(1):19—25.
Введение
За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки. Интенсивно изучаются механизмы контроля клеточного деления и смерти, поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала от рецепторов в ядро и т. д. [1]. Оказалось, что структурные и функциональные изменения некоторых белков, участвующих в этих процессах, могут приводить к трансформации клеток. Стало известно, что злокачественный фенотип опухоли определяется сочетанием множества молекулярных изменений, накопление которых
в процессе развития и прогрессии опухоли обусловлено нарушением активности и функционирования целого ряда генов, в частности протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов) и продуктов их экспрессии [2—6]. Обнаружено, что существует большая группа генов-модуляторов, не отвечающих за злокачественную трансформацию клеток, но способствующих распространению опухоли. Сведения о структурных и функциональных изменениях в генах послужили основой для выделения клинически значимых молекулярных факторов. Особенности экспрессии кодируемых этими генами белков могут
3 выявляться иммуногистохимическими (ИГХ) метода-¡^ ми в клетках рака толстой кишки (РТК) и служить
£ специфическими показателями биологической активности раковых клеток. Исследование особенностей
2 биологического поведения опухоли является в насто-
= ящее время одной из наиболее актуальных проблем а онкологии [7—11].
е
п
в Общие представления о молекулярно-биологических маркерах
На сегодняшний день известно более 100 белков и/или генов, изменения которых ассоциированы с ростом злокачественных клеток. Каждая опухоль является уникальной по набору нарушений, вовлеченных в процессы канцерогенеза. Такие нарушения, определяемые в опухолевой ткани, и получили название молекулярно-биологических маркеров (МБМ) [12]. Другими словами, МБМ опухолей — это определенные хромосомные и генные мутации, а также экспрессия различных молекул клеточного и иного происхождения, подвергающихся качественным или количественным специфическим изменениям и участвующих в развитии и прогрессировании злокачественных заболеваний [1].
Основная цель исследования МБМ, наряду с улучшением понимания механизмов патогенеза болезни, — это анализ возможности их использования для определения индивидуального риска развития злокачественных новообразований, диагностики болезни на ранних сроках, оценки прогноза заболевания, для определения больных с достаточно высоким риском рецидива болезни и/или метастазирования, обоснования выбора индивидуальной тактики лечения, а также для предсказания эффективности проводимого лечения.
Основные методы определения статуса белков в ткани опухоли основаны на 2 подходах: определении изменений на геномном уровне (по амплификации гена, по увеличению числа копий мРНК, по наличию мутантного гена) или на белковом уровне (по гиперэкспрессии белка в опухоли, по экспрессии мутантно-го белка) [13].
Большинство изучаемых на сегодняшний день МБМ связаны с 6 основными патологическими клеточными процессами, которые совместно определяют способность клетки к злокачественному росту: независимость от ростовых сигналов; нечувствительность к сигналам, блокирующим деление; уклонение от программированной клеточной гибели (апоптоза); возможность неограниченного деления; адекватный ан-гиогенез; способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию. Каждое из этих изменений в физиологии клетки представляет собой успешное преодоление противоопухолевых защитных механизмов, действующих в клетках и тканях. Все эти 6 изменений должны иметь место для превращения нормальной клетки в опухолевую. И только суммированные данные
о статусе ключевых белков, участвующих в канцерогенезе, дают представление о злокачественном потенциале каждой отдельной опухоли [14, 15].
Большое внимание онкологов сегодня привлекают новые терапевтические подходы, базирующиеся на достижениях молекулярной биологии. Появилось множество сообщений о том, что определение экспрессии МБМ в опухоли может не только давать дополнительную информацию о клиническом течении злокачественного процесса независимо от лечебного воздействия, о биологическом поведении опухоли: скорости роста, способности к инвазии и метастазированию (т. е. о прогнозе заболевания) (прогностическая роль МБМ), но и предсказывать чувствительность/резистентность конкретного новообразования к специфической противоопухолевой терапии (предиктивная роль) [1].
МБМ, которые могли бы использоваться для прогнозирования течения опухолевого процесса, должны соответствовать определенным критериям [16]. Маркер должен иметь ясную биологическую значимость (прогностическое значение маркера может быть объяснено его механизмом действия в клетке), тестироваться стандартизованными методами (в том числе ИГХ), иметь оптимальную точку разделения опухолей на положительные и отрицательные — так называемую разграничительную (сШ-ой) точку. Результаты тестирования маркера должны воспроизводиться в различных лабораториях. Должна быть определена группа больных, для которых маркер имеет прогностическое значение, а прогностическая значимость — подтверждена в достаточном количестве ретро- и проспективных исследований.
Правильная оценка биологических факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, важна как при локализованных формах РТК, так и при наличии отдаленных метастазов [17, 18]. Некоторые молекулярные факторы коррелируют с прогнозом заболевания не только после удаления первичной опухоли, но и после резекции печени по поводу метастазов [17—20], а также необходимы для планирования лекарственной терапии и эффекта от ее проведения [7, 8, 12, 21—24].
Очевидно, что несостоятельность сложившихся систем выявления прогностически неблагоприятных групп больных колоректальным раком (КРР) обусловлена биологической гетерогенностью опухолей [25, 26]. Именно данная разнородность обусловливает возможные неблагоприятные исходы лечения КРР, стандартизованного по системе TNM, что может выражаться в «перелечивании» больных (проведении адъювантной терапии при заведомо благоприятном прогнозе) или «недолечивании» пациентов (отсутствии адъювантного лечения при ожидаемом плохом исходе) [27, 28]. В мире предпринимаются попытки изменения сложившейся ситуации и разработки линеек МБМ, которые могут использоваться для более
точного прогнозирования заболевания и определения показаний для проведения дополнительных методов лечения у больных КРР.
За последнее десятилетие проведено большое количество исследований, посвященных изучению МБМ при КРР [1, 29, 30]. Появились новые возможности прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной терапии [1]. Большинство работ, посвященных изучению клинической значимости МБМ при РТК, сосредоточено на факторах, ответственных за пролиферацию и апоптоз (Ю-67, Вах, Вс1-2, р53 и др.).
Роль молекулярно-биологического маркера Вах в механизмах регуляции апоптоза; влияние на прогноз у больных колоректальным раком
Апоптоз, или программированная гибель клетки, — это активная форма гибели клетки, являющаяся результатом реализации ее генетической программы, проявляющаяся морфологически в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую внеклеточную среду [31].
Баланс между пролиферацией и гибелью клеток является основополагающим процессом в жизнедеятельности организма [32]. Известно, что для опухолей характерен дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза [33, 34]. Увеличение популяции опухолевых клеток происходит не только за счет увеличения фракции делящихся клеток, но и за счет блокирования механизмов нормальной гибели клеток (апоптоза) [1]. Способность раковых клеток избегать программированной гибели является важным механизмом опухолевой прогрессии, который резко увеличивает жизнеспособность опухолевых клеток и ведет к значительному повышению риска метастазирования [35, 36]. Соотношение скорости клеточной пролиферации и активности индукторов и ингибиторов апоптоза не только обусловливает опухолевую прогрессию, но и влияет на развитие дополнительных компонентов злокачественного фенотипа клеток РТК [9, 11, 12, 22]. Из всего вышесказанного следует, что изучение апоптоза и его ключевых МБМ (Вах, Вс1-2 и р53) дает ценную информацию об особенностях клинического течения опухолей человека [30, 37-39].
Процесс апоптоза условно разделяют на фазы инициации, проведения сигнала, активации каспаз и эндонуклеаз и специфической деградации ДНК, в результате чего наступает гибель клетки. Универсальный для большинства клеток этап деградации ДНК контролируют белки семейства Вс1-2 [30]. Каспазы (цистеинзависимые аспартатспецифические протеазы) играют центральную роль в апоптозе. Известны 3 пути активации каспаз: внутренний (митохондриальный) путь; внешний (рецепторзависимый) путь; общий (эффекторный) путь апоптоза.
При митохондриальном пути активации апоптоти- з ческие стимулы (гипоксия, повреждение ДНК (радиа- ^ ция, химические вещества, канцерогены)) приводят £ к снижению митохондриального мембранного потен- е. циала, транслокации белков (в том числе Вах) из мито- £ хондрий в цитоплазму и их последующей олигомериза- = ции [40, 41]. Олигомеры Вах взаимодействуют а с интегральным белком \ОАС наружной мембраны = митохондрий, встраиваются в наружную митохондри- в альную мембрану и стимулируют, таким образом, перемещение проапоптотических малых молекул (наиболее значимая из них - цитохром С) из межмембранного митохондриального пространства в цитоплазму клетки [42-46]. Также из митохондрий высвобождается А№ (апоптоз-индуцибельный фактор) [47-49]. Весь этот процесс регулируется белками семейства Вс1-2. Высвобождение цитохрома С из внутреннего митохондриаль-ного пространства и присутствие цитохрома С в цитоплазме активируют прокаспазу 9, запускающую каспазный каскад, и белок АраМ (активирующийся под действием апоптотической протеазы фактор 1) [50-52]. В результате формируется апоптосома (цито-хром С, АраМ, каспаза 9), которая активирует каспазу 3, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. При активации внутреннего пути процесс клеточной гибели не может быть остановлен действием ингибиторов каспаз. Активация митохондрий рассматривается как «точка, из которой нет возврата» в процессе апоптоза [53]. На рисунке представлен механизм запуска апоптоза белками семейства Вс1-2.
Белки этого семейства относятся либо к индукторам (проапоптотический белок Вах (Bcl-2-associated X-protein), стимулирующий высвобождение проапоп-тотических малых молекул из митохондрий), либо к ингибиторам апоптоза (антиапоптотический белок Вс1-2 (В-се11 1утр^та-2), предотвращающий транслокацию Вах за счет олигомеризации с этим белком и блокирующий тем самым высвобождение проапоп-тотических малых молекул из митохондрий, что предотвращает апоптоз) [42, 43, 54].
Белок Вах (ген Вах расположен на хромосоме 19 (^13.3)) - один из основных регуляторов проапоптоти-ческого пути [44-46]. Этот белок является активатором апоптоза путем олигомеризации Вах/Вак, его основное действие - запуск митохондриального пути апоптоза. Кроме того, Вах образует гетеродимерные комплексы с локализованными в мембранах митохондрий антиапоптотиче-скими молекулами, открывая закрытые до этого каналы, через которые происходит выброс цитохрома С [44-46].
Про- и антиапоптотические белки семейства Вс1-2 находятся в постоянном динамическом равновесии. Соотношение активных форм этих белков определяет выбор между реализацией программы гибели и выживанием клетки: преобладание белка Вах способствует гибели клетки, а преобладание белка Вс1-2 блокирует апоптоз. Активация антиапоптотического гена Вс1-2
Е га
09
Е
Факторы выживаемости / Survival factors
Факторы смерти / Death
Выживание / Survival i_ff / ANT
VDAC
Краткая схема механизмов клеточной гибели [1] Brief scheme of mechanisms underlying cell death [1]
и инактивация проапоптотического гена Вах приводят к аномальной экспрессии внутриклеточных белков, контролирующих апоптоз [30].
Основным методом определения белков семейства Bcl-2 в опухоли является ИГХ-метод (основан на детекции уровня белка в клетке). Как правило, в клетках РТК наблюдается обратное соотношение уровней экспрессии Bcl-2 и Bax [55, 56].
Как уже нами было сказано, изучение экспрессии маркеров апоптоза (в том числе белка Bax) дает ценную информацию об особенностях клинического течения различных новообразований человека, в т. ч. КРР [55, 57—61]. В научной литературе накапливаются данные о влиянии аномальной экспрессии маркеров апоптоза на клиническое течение и прогноз КРР [56, 62, 63], но сведения об экспрессии МБМ Bax по-прежнему немногочисленны [64—67].
Приводятся результаты исследований, свидетельствующие о том, что белок Bax может иметь значение как фактор, предсказывающий эффективность химиотерапии при метастатическом КРР [46].
В ряде работ, посвященных изучению прогностической значимости белка Bax [56, 62], усиление экспрессии данного маркера связывают с неблагоприятным прогнозом КРР. На основе многофакторного анализа авторы утверждают, что высокая экспрессия Bax, в дополнение к поздней стадии (Dukes' С), является независимым прогностическим параметром и, кроме того, маркером высокого риска местного рецидива для больных КРР [62].
С другой стороны, в отдельных работах отмечают, что фактором неблагоприятного прогноза для больных
Смерть / Death
КРР является низкая экспрессия белка Вах [68]. Кроме того, К. Schelwies и соавт. [68] считают, что для прогноза развития метастазов КРР в печени следует оценивать соотношение экспрессии Вах и белка-супрессора опухолевого роста р53.
Однако не все работы подтверждают прогностическое значение маркеров апоптоза (в том числе белка Вах) [55]. Так, 1.К. Ви^о1т и J.M. Nesland провели ИГХ-исследование маркеров апоптоза в первичных аденокарциномах (п = 93) и не подтвердили самостоятельного прогностического значения ни одного из белков (в том числе Вах), а также их взаимосвязи с развитием метастазов [55].
Анализируя результаты всех вышеприведенных исследований, становится очевидно: несмотря на то что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной экспрессии Вах при КРР, влияние этого МБМ на прогноз заболевания изучено недостаточно, а многие вопросы, касающиеся его корреляции с клинико-морфологическими характеристиками опухоли, нуждаются в уточнении. Кроме того, имеются лишь единичные работы, анализирующие взаимосвязь маркеров апоптоза (в том числе белка Вах) с метастазированием КРР и факторами, влияющими на инвазивный потенциал опухолевых клеток.
Заключение
Среди большого количества молекулярно-биоло-гических показателей, которые влияют на клиническое течение КРР, маркерам апоптоза (в частности, белку Вах) уделяется особое внимание. Белок Вах — один из наиболее изучаемых МБМ и привлекает
внимание исследователей многих специальностей как при изучении канцерогенеза, так и во взаимосвязи с прогнозом заболевания и ответом на терапию.
Несомненно, что вопрос о предиктивной роли и про- з гностической значимости белка Вах в опухолевых ^ клетках у больных КРР требует дальнейшего изучения. £
литература/references
09
Е
1. Степанова Е.В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения моле-кулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. 24 с. [Stepanova E.V. Clinical and experimental aspects of investigating molecular biomarkers in malignant neoplasms. Summary of thesis ... of doctor
of medical sciences. Moscow, 2008. 24 p. (In Russ.)].
2. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор). Биохимия 2000;65:5-33. [Kopnin B.P. Targets of on-cogenes and tumor suppressors: key for understanding basic mechanisms of carcinogenesis (review). Biokhimiya = Biochemistry 2000;65:5-33.
(In Russ.)].
3. Копнин Б.П. Молекулярно-генетиче-ские изменения в злокачественных клетках. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. C. 79-90. [Kopnin B.P. Molecular changes in malignant cells. In: Carcinogenesis. Ed. by D.G. Zaridze. Moscow: Nauchnyy mir, 2000. P. 79-90. (In Russ.)].
4. Fearnhead N.S., Wilding J.L., Bodmer W.F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumori-genesis. Br Med Bull 2002;64:27-43. PMID: 12421723.
5. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61(5):759-67. PMID: 2188735
6. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319(9):525-32. PMID: 2841597. DOI: 10.1056/NEJM198809013190901.
7. Ahmed F.E. Development of novel diagnostic and prognostic molecular markers for sporadic colon cancer. Expert Rev Mol Diagn 2005;5(3):337-52. PMID: 15934812.
DOI: 10.1586/14737159.5.3.337.
8. Ahmed F.E. Molecular markers that predict response to colon cancer therapy. Expert Rev Mol Diagn 2005;5(3):353-75. PMID: 15934813.
DOI: 10.1586/14737159.5.3.353.
9. Arnold C. N., Blum H.E. Colon cancer: molecular markers. Dtsch Med Wochen-schr 2005;130(14):880-2.
PMID: 15800822. DOI: 10.1055/s-2005-865102. 10. Bianco A.R., Carlomagno C., De Laurentiis M. et al. Prognostic factors in human
colorectal cancer. Tumori 1997;83(1 Suppl):S15-8. PMID: 9154061.
11. Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer. Mol Pathol 2001;54:206-14.
12. Bendardaf R., Lamlum H., Pyrhonen S. Prognostic and predictive molecular markers in colorectal carcinoma. Anticancer Res 2004;24(4):2519-30. PMID: 15330208.
13. Руководство по иммуногистохимиче-ской диагностике опухолей. Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань: Титул, 2004. 456 с. [Immunohistochemi-cal analysis of tumors: a guideline. Ed. by S.V. Petrov, N.T. Raykhlin. Kazan: Titul, 2004. 456 p. (In Russ.)].
14. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМА-ПО, 2007. 211 с. [Imyanitov E.N., Khanson K.P. Molecular oncology: clinical aspects. Saint Petersburg: publishing house of Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, 2007. 211 p. (In Russ.)].
15. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1):57-70. PMID: 10647931.
16. Gasparini G., Pozza F., Harris A.L. et al. Evaluating the potential usefulness of new prognostic and predictive indicators in node negative breast cancer patients.
J Natl Cancer Inst 1993;85(15):1206-19. PMID: 8331681.
17. Aldrighetti L., Castoldi R., Di Palo S.
et al. Prognostic factors for long-term outcome of hepatic resection for colorectal liver metastases. Chir Ital 2005;57(5): 555-70. PMID: 16241086.
18. Ambiru S., Miyazaki M., Isono T. et al. Hepatic resection for colorectal metastases: analysis of prognostic factors. Dis Colon Rectum 1999;42(5):632-9. PMID: 10344686.
19. Neal C.P., Garcea G., Doucas H. et al. Molecular prognostic markers in resect-able colorectal liver metastases: a systematic review. Eur J Cancer 2006;42(12):1728-43. PMID: 16815701. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.01.056.
20. Yamada H., Kondo S., Okushiba S. et al. Analysis of predictive factors for recurrence after hepatectomy for colorectal liver metastases. World J Surg 2001;25(9):1129-33. PMID: 11571947.
21. Пожарисский К.М., Леенман E.E. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. Архив патологии 2000;62(5):3-11. [Pozharisskiy K.M.,
Leenman E.E. Role of immunohisto-chemical assays in determining the treatment strategy and disease prognosis for cancer. Arkhiv patologii = Archives of Pathology 2000;62(5):3-11. (In Russ.)].
22. Bendardaf R., Lamlum H., Ristamaki R., Pyrhonen S. CD44 variant 6 expression predicts response to treatment in advanced colorectal cancer. Oncol Rep 2004;11(1):41-5. PMID: 14654900.
23. Cascinu S., Georgoulias V., Kerr D. et al. Colorectal cancer in the adjuvant setting: perspectives on treatment and the role of prognostic factors. Ann Oncol 2003;14 Suppl 2:25-9. PMID: 12810454.
24. Graziano F., Cascinu S. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes' B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? Ann Oncol 2003;14(7):1026-38. PMID: 12853343.
25. Немцова М.В., Пальцева Е.М., Бабаян А.Ю. и др. Молекулярно-генетиче-ский анализ клональной внутриопухо-левой гетерогенности в колоректаль-ных карциномах. Молекулярная биология 2008;42(6):1040-7. [Nemtso-va M.V., Paltseva E.M., Babayan A.Yu.
et al. Molecular analysis of clonal intra-tu-mor heterogeneity in colorectal carcinomas. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2008;42(6):1040-7. (In Russ.)].
26. A Multidisciplinary approach to the treatment of early colorectal cancer. Ed. by
E. Chu. New York: CMPMedic, 2007. Pp. 70-71.
27. Perez R.O. Predicting response to neoad-juvant treatment for rectal cancer: a step toward individualized medicine. Dis Colon Rectum 2011;54(9):1057-8.
DOI: 10.1097/DCR.0b013e31822182ce.
28. Sulzyc-Bielicka V., Domagala P., Majdan-ik E. et al. Nuclear thymidylate synthase expression in sporadic colorectal cancer depends on the site of the tumor. Virchows Arch 2009;454(6):695-702. DOI: 10.1007/s00428-009-0787-x.
29. Даренская А.Д. Первая линия лекарственной терапии метастатического ко-лоректального рака. Новый режим лечения. Прогностическая значимость молекулярно-биологических маркеров. Автореф. дис. ... кан,д. мед. наук. М., 2017. 34 с. [Darenskaya A.D. Firstline chemotherapy for metastatic colorec-tal cancer. New treatment regimen. Prognostic value of molecular biomarkers. Summary of thesis ... of candidate of medical sciences. Moscow, 2017. 34 p. (In Russ.)].
Е га
09
Е
30. Делекторская В.В. Молекулярно-био-логические маркеры метастазирования и прогноза при раке толстой кишки. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 23 с. [Delektorskaya V.V. Molecular biomarkers of colon cancer metastasis and prognosis. Summary of thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2007. 23 p. (In Russ.)].
31. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 192 с. [Lushnikov E.F., Abrosi-mov A.Yu. Cell death (apoptosis). Moscow: Meditsina, 2001. 192 p. (In Russ.)].
32. Клиническая биохимия: учебное пособие. Под ред. В.А. Ткачука.
3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 264 с. [Clinical biochemistry: training manual. Ed. by V.A. Tkachuk. 3rd edn. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. 264 p. (In Russ.)].
33. Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е., Липкий В.М., Трапезников Н.Н. Факты и перспективы изучения Fas-FasL-системы в норме и при патологии. Успехи современной биологии 2000;(3):303-18. [Abbasova S.G., Kushlinskiy N.E., Lipkiy V.M., Trape-znikov N.N. Exploring the Fas/FasL path-waypathway in healthy individuals and patients with various disorders: facts and outlooks. Uspekhi sovremennoy biologii = Advances in Biology 2000;(3):303-18. (In Russ.)].
34. Фильченков АА., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. Киев: Морион, 1999. 184 с. [Filchen-kov A.A., Stoyka R.S. Apoptosis and cancer. Kiev: Morion, 1999. 184 p. (In Russ.)].
35. Коган Е.А., Швец С.И., Коваленко В.Л. и др. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и ме-тастазирования в различных гистоге-нетических типах рака легкого (иммуногистохимическое исследование). Архив патологии 2004;66(6):33—9. [Kogan E.A., Shvets S.I., Kovalenko V.L. et al. Balance between proliferation, apop-tosis, angiogenesis, and metastasis in various histogenetic subtypes of lung cancer (immunohistochemical study). Arkhiv pa-tologii = Archives of Pathology 2004;66(6):33-9. (In Russ.)].
36. Mori S., Ogata Y., Shirouzu K. et al. Biological features of sporadic colorectal carcinoma with high-frequency microsatellite instability: special reference to tumor proliferation and apoptosis. Int J Clin Oncol 2004;9(4):322-9. PMID: 15375710. DOI: 10.1007/s10147-004-0406-4.
37. Коган Е.А., Угpюмов Д.А. Соотношение пpоцессов пpолифеpации и клеточной гибели в немелкоклеточном pаке легкого с железистой диф-феpенциpовкой на pазных стадиях опухолевой пpогpессии. Архив патологии 2002;64(1):33-7. [Kogan E.A., Ugpyumov D.A. Balance between proliferation and cell death in non-small cell lung cancer with glandular differentiation at different stages of tumor progression. Arkhiv patologii = Archives of
Pathology 2002;64(1):33-7. (In Russ.)].
38. Noguchi T., Kikuchi R., Ono K. et al. Prognostic significance of p27/kip1 and apoptosis in patients with colorectal carcinoma. Oncol Rep 2003;10(4):827-31. PMID: 12792730.
39. Zhao D.P., Ding X.W., Peng J.P. et al. Prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in colorectal carcinoma. J Zhe-jiang Univ Sci B 2005;6(12):1163-9. PMID: 16358373. DOI: 10.1631/ jzus.2005.B1163.
40. Hajra K.M., Liu J.R. Apoptosome dysfunction in human cancer. Apoptosis 2004;9(6):691-704. PMID: 15505412. DOI: 10.1023/B:APPT.0000045786.98031.1d.
41. Wei M.C., Zong W.X., Cheng E.H. et al. Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death. Science 2001;292(5517):727-30. PMID: 11326099. DOI: 10.1126/sci-ence.1059108.
42. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nat Rev Cancer 2002;2(9):647-56. PMID: 12209154. DOI: 10.1038/ nrc883.
43. Kuwana T., Mackey M.R., Perkins G. et al. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the outer mitochondrial membrane. Cell 2002;111(3):331-42. PMID: 12419244.
44. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimers in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell 1993;74(4): 609-19. PMID: 8358790.
45. Rampino N., Yamamoto H., Ionov Y. et. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science 1997;275(5302):967-9. PMID: 9020077.
46. Zhang L., Yu J., Park B.H. et al. Role of BAX in the apoptotic response to anticancer agents. Science 2000;290(5493):989-92. PMID: 11062132.
47. Green D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors. Cell 2000;102(1):1-4. PMID: 10929706.
48. Loeffler M., Kroemer G. The mitochondrion in cell death control: certainties and incognita. Exp Cell Res 2000;256(1): 19-26. PMID: 10739647. DOI: 10.1006/ excr.2000.4833.
49. Van Loo G., Schotte P., van Gurp M. et al. Endonuclease G: a mitochondrial protein released in apoptosis and involved in cas-pase independent DNA degradation. Cell Death Differ 2001;8(12):1136-42. PMID: 11753562. DOI: 10.1038/sj.cdd.4400944.
50. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I. et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 1997;91(4):479-89. PMID: 9390557.
51. Rodriguez J., Lazebnik Y. Caspase-9 and APAF-1 form an active holoenzyme. Genes Dev 1999;13(24):3179-84. PMID: 10617566.
52. Skulachev V.P. Cytochrome c in the apoptotic and antioxidant cascades. FEBS Lett 1998;423(3):275-80. PMID: 9515723.
53. Green D.R., Amarante-Mendes G.P. The point of no return: mitochondria, cas-pases, and the commitment to cell death. Results Probl Cell Differ 1998;24:45-61. PMID: 9949831.
54. Bouillet P., Strasser A. BH3-only proteins - evolutionarily conserved pro-apoptotic Bcl-2 family members essential for initiating programmed cell death.
J Cell Sci 2002;115(Pt 8):1567-74. PMID: 11950875.
55. Bukholm I.K., Nesland J.M. Protein expression of p53, p21 (WAF1/CIP1), Bcl-2, Bax, cyclin D1 and pRb in human colon carcinomas. Virchows Arch 2000;436(3):224-8. PMID: 10782880.
56. Paul-Samojedny M., Kokocinska D., Samojedny A. et al. Expression of cell survival/death genes: Bcl-2 and Bax at the rate of colon cancer prognosis. Biochim Biophys Acta 2005;1741(1-2):25-9. PMID: 10782880.
57. Кушлинский Н.Е., Ориновский М.Б., Гуревич Л.Е. и др. Экспрессия молеку-лярно-биологических маркеров (Ki-67, PCNA, Bcl-2, Bax, BclX, VEGF) в опухолях молочной железы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2004;137(2):206-10. [Kushlinskiy N.E., Orinovskiy M.B., Gurevich L.E.
et al. Expression of molecular markers (Ki-67, PCNA, Bcl-2, BAX, BclX, VEGF) in breast tumors. Bulleten eksperi-mentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2004;137(2):206-10. (In Russ.)].
58. Haitel A., Posch B., El-Baz M. et al. Bil-harzial related, organ confined, muscle invasive bladder cancer: prognostic value of apoptosis markers, proliferation markers, p53, E-cadherin, epidermal growth factor receptor and c-erbB-2. J Urol 2001;165(5):1481-7. PMID: 11342901.
59. Magistrelli P., Coppola R., Tonini G. et al. Apoptotic index or a combination of Bax/ Bcl-2 expression correlate with survival after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Cell Biochem 2006;97(1):98-108. PMID: 16173075. DOI: 10.1002/ jcb.20621.
60. Santini D., Tonini G., Vecchio F.M. et al. Prognostic value of Bax, Bcl-2, p53, and TUNEL staining in patients with radically resected ampullary carcinoma. J Clin Pathol 2005;58(2):159-65. PMID: 15677536. DOI: 10.1136/jcp.2004.018887.
61. Wolf H.K., Stöber C., Hohenfellner R., Leissner J. Prognostic value of p53, p21/ WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immu-noreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumour Biol 2001;22(5): 328-36. PMID: 11553864.
DOI: 10.1159/000050635.
62. Giatromanolaki A., Sivridis E., Stathopou-los G.P. et al. Bax protein expression
in colorectal cancer: association with p53, Bcl-2 and patterns of relapse.
Anticancer Res 2001;21(1A):253-9. PMID: 11299743.
63. Mao J.D., Wu P., Xia X. et al. Correlation between expression of gastrin, somatostatin and cell apoptosis regulation gene Bcl-2/Bax in large intestine carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11(5):721-5. PMID: 15655830.
64. Барышников А.Ю., Кузнецов В.В., Степанова Е.В. и др. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, Bcl-2, Вах) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий. Российский биотерапевтический журнал 2011;(2):45—9. [Baryshnikov A.Yu., Kuznetsov V.V., Ste-panova E.V. et al. Expression of apoptosis markers (p53, Bcl-2, Bax) and their prognostic value in early-stage ovarian epithelial cancer. Rossiyskiy bioterapevtycheskiy
zhumal = Russian Biotherapeutic Journal 2011;(2):45-9. (In Russ.)].
65. Булычева И.В., Соловьев Ю.Н., Куш-линский Н.Е. и др. Экспрессия молекулярных маркеров в опухоли и прогноз выживаемости при остеосаркоме. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2010;(8):202—7. [Bulyche-va I.V., Solovyev Yu.N., Kushlinskiy N.E.
et al. Expression of molecular markers in tumor tissue and survival prognosis in patients with osteosarcoma. Bulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2010;(8):202-7. (In Russ.)].
66. Петров С.Б., Антонеева И.И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника. Онкология 2008;(2):234—7. [Petrov S.B., Antoneeva I.I. Markers of
apoptosis and proliferation of tumor cells in the dynamics of ovarian cancer progression. Onkologiya = Oncology 2008;(2):234-7. (In Russ.)].
67. Плосконос M.B., Николаев А.А. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, у больных раком предстательной железы. Проблемы репродукции 2013;(6):14-7. [Ploskonos M.B., Niko-laev A.A. Expression of apoptosis-control-ling proteins in patients with prostate cancer. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction 2013;(6):14-7. (In Russ.)].
68. Schelwies K., Sturm I., Grabowski P. et al. Analysis of p53/Bax in primary colorectal carcinoma: low Bax protein expression is a negative prognostic factor in UICC stage III tumors. Int J Cancer 2002;99(4):589-96. PMID: 11992551. DOI: 10.1002/ijc.10380.
E
W 09
E
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 14.12.2018. Принята к публикации: 21.01.2019. Article received: 14.12.2018. Accepted for publication: 21.01.2019.
