CC BY
15
УДК 536.41+539.193:544.355-16+547.495.3
Е.В. Иванов*1, Н.Г. Иванова2, С.Г. Петровская1, Лебедева Е.Ю.1 1Институт химии растворов им. Г. А. Крестова РАН, Иваново, Россия
2Ивановский государственный энергетический университет им. В.И. Ленина, Иваново, Россия 153045, Иваново, ул. Академическая, д. 1 * e-mail: evi@isc-ras.ru
МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА Л^-МЕТИЛГЛИКОЛЬУРИЛА И «УПАКОВОЧНЫЕ» ХАРАКТЕРИСТИКИ ЕГО РАСТВОРОВ В ВОДЕ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕМПЕРАТУРАХ
С использованием высокоуровневых методов теории функционала плотности (БЕТ) рассчитаны структурные параметры молекулы хирального (в рацемической форме) Ж-метилгликольурила (МГУ). На основании результатов денсиметрического исследования водных растворов МГУ при Т = (278,15 - 318,15) К и р = 0,1 МПа определены их структурно-упаковочные характеристики: стандартные молярные объемы и расширяемости МГУ и плотность упаковки молекул в образующемся «гидратном комплексе». Проведен анализ влияния эффекта Ж-метилирования молекулы незамещенного гликольурила в водном растворе на указанные термодинамические характеристики.
Ключевые слова: Ж-метилгликольурил, структура молекулы, водный раствор, стандартные молярные объем и расширяемость, упаковочные характеристики, последствия эффекта Ж-метилирования молекулы гликольурила.
Бициклические бисмочевины октанового ряда, называемые гликольурилами, служат в качестве основы (прекурсоров) для разработки перспективных лекарственных средств [1,2]. Среди этих веществ важное место занимают хиральные производные, содержащие несимметрично координированные метильные заместители. К числу последних относится Ж-метилгликольурил, молекулярная структура и некоторые свойства которого приведены в табл. 1. Интерес к этому гетероциклу связан с возможностью изучения последствий, вызванных эффектом Ж-метилирования ахирального по стехиометрической природе незамещенного (протонированного) гликольурила (ГУ). Очевидно, что эти последствия должны проявляться и в изменении термодинамических (структурно-упаковочных) характеристик при переходе ГУ^МГУ в водной среде. С этой целью проведено денсиметрическое исследование водных растворов ГУ [5] и МГУ при Т = (278,15 - 318,15) К и р = 0,1 МПа, а также определены структурные параметры молекулы последнего (хирального) бициклического соединения.
Результаты квантовохимических расчетов
полученные с помощью современного высокоуровнего метода теории функционала плотности (БЕТ: функционал БЭЬУР в комбинации с валентно-трех/четырехэкспонентными базисными наборами ес-рУТ2 и ее-рУ02 [3,6]) даны на рис. 1 и в таблице 2.
Согласно рис. 1б, молекула МГУ (как и большинства гликольурилов [2,3,7]) принимает конформацию «полуоткрытой книги», благодаря жесткости гетероциклического каркаса и наличию цис-сочленения между атомами азота. Равновесной конфигурации молекулы свойственна структурная симметрия Сь При этом энантиомерные формы рацемата МГУ энергетически равноценны и не оказывают влияния на форму представленного на рис. 1в спектра. В целом молекулярные параметры МГУ мало чем отличаются от таковых для ГУ и его Ж-метилпроизводных [3,7], однако определяющим фактором при изучении объемных свойств их разбавленных водных растворов является качественный состав фармакофорных (гидрофобных и протонодонорных/акцепторных) центров, который определяет особенности гидратации молекулы [4,5,8].
строения и электронного спектра молекулы МГУ,
Таблица 1. Физические и термодинамические характеристики Ж-метилгликольурила (рацемата)
ИЮПАК (CAS) наименование 1-метилтетрагидроимидазо [4,5 -d] имидазол-2,5(1Я,3Я)-дион смГ р-о
Общепринятое (в литературе) наименование 2-метил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион (см. обозначения атомов в молекуле)
CAS Рег. № 28889-54-5
Брутто-формула C5H8O2N4
Молярная масса Mn = 156,1443 г/моль
Температура плавления Vp. = (535,3 ± 0,5) К [3,4]
Стандартная молярная энтальпия плавления ЧшЯ0 = (34,1 ± 0,5) кДж/моль [3,4] Обозначения атомов
Таблица 2. Структурные параметры молекулы МГУ: межъядерные расстояния, г,, и углы Ze
re, À e,град re, À e, град
С1-С5 1,566 N4-C5-C1 103,4 C3-N4 1,392 C3-N4-C10 121,0
C5-N4 1,451 C5-C1-N2 103,4 C7-N6 1,385 C5-N6-C11 124,8
C9-N2 1,444 C5-N4-C3 112,4 C7=O 1,208 C7-N6-C11 120,7
C1-N2 1,440 C5-N6-C7 112,2 C5-H 1,091 N4-C3-N2 108,2
C5-N6 1,441 C5-N4-C10 124,5 - - - -
б
50
100
250
300
150 200 /., нм
Рис. 1. Молекулярная структура МГУ: (а) и (б) -проекции перпендикулярно и параллельно плоскости бицикла; (в) - рассчитанный электронный спектр (I -длина волны ê-перехода в спектре поглощения).
Использованный в денсиметрических опытах образец МГУ был синтезирован (в форме рацемата с 1:1-соотношением энантиомеров) согласно методике [2]. Продукт был перекристаллизован из этанола и осушен под вакуумом при T = 370 К. Вода (природного изотопного состава) была подготовлена путем деионизации и двукратной дистилляции до электрической проводимости к = 1,4-10-6 См/см. Измерения плотности растворов МГУ (ps) проводились в интервале моляльностей m = (0,003 -0,027) моль/кг на прецизионном денсиметре "Anton Paar DMA 5000 M" (Австрия) с общей экспериментальной погрешностью S(ps) = ± 2-10-5 г/см3.
На основании полученных данных по ps(m) при различных температурах с использованием известных формул [8] были рассчитаны кажущиеся молярные объемы К, 2 МГУ в водном растворе,
концентрационные зависимости которых адекватно
таким образом величины V20 табл. 3, наряду со значениями
обрабатывались (посредством процедуры аппроксимирования) уравнением:
УФ 2 («) = V* [. К*2 + Ъут, где Г2°
стандартный (отнесенный к бесконечному разбавлению) молярный объем МГУ. Для оценки значений стандартной молярной расширяемости Е°р 2 МГУ в воде была применена процедура дифференцирования по (Т — 6) зависимости [8]: Г2° (Г) = а0 + ах (Т - в) + а2 (Т - в)2, где в = 298,15 К -«средневзвешенная» температура. Вычисленные
и Е°2 приведены в
характеризующими степень упакованности молекул в образовавшемся гидратном комплексе МГУ или ГУ. Отнесенный к молю ван-дер-ваальсов объем гликольурила: 1\у = vwNA (ЫА - постоянная Авогадро) - определялся по методу [9], учитывающему перекрывание атомных ко-сфер.
Из сравнения данных табл. 3 с упаковочными характеристиками воды т ЪыШ (й = 0.630 ± 0.003) следует, что ближнее гидратное окружение молекул МГУ (или ГУ) имеет более высокую, чем в объеме растворителя, плотность упаковки. Компактность структурных образований такого рода в водной среде заметно возрастает при понижении температуры и в случае ГУ становится сопоставимой с таковой для растворителя. Важно также отметить, что при сравнении величин й (табл. 3) с аналогичными отношениями для мочевины (~ 0.645 и ~ 0.629 при 298 и 318 К соответственно [5]) обнаруживается сходство в степени упакованности гидратной сферы вокруг молекул этих соединений. Данное обстоятельство дает основание полагать, что, как и в случае типично гидрофильной мочевины, природа гидратации МГУ и ГУ во многом определяется способностью донорных и акцепторных центров молекул сравниваемых гликольурилов к специфическому взаимодействию (через образование Н-связей) с молекулами Н20. Замещение ГУ на МГУ в водном растворе сопровождается заметным разрыхлением структуры гидратокомплекса при низких температурах и ее уплотнением в области Т > 297 К. Данный факт указывает на наличие гидрофобной составляющей в процессе гидратации МГУ.
Таблица 3. Стандартные молярные объемные свойства МГУ и ГУ в воде и характеристика упакованности молекул в образующихся гидратных комплексах этих гликольурилов при различных температурах и атмосферном давлении
а
в
Характеристика Температура (T), К
278,15 288,15 298,15 308,15 318,15
V2o (МГУ), см3/моль 103,1 ± 0,1 104,9 ± 0,1 106,2 ± 0,1 107,2 ± 0,1 108,0 ± 0,1
V° (ГУ), см3/моль [5] 84,8 ± 0,1 88,2 ± 0,1 91,1 ± 0,1 93,1 ± 0,1 94,7 ± 0,1
VwlVo (МГУ)* 0,679 ± 0,001 0,667 ± 0,001 0,659 ± 0,001 0,653 ± 0,001 0,648 ± 0,001
Vw/V20 (ГУ) [5]* 0,703 ± 0,001 0,678 ± 0,001 0,654 ± 0,001 0,640 ± 0,001 0,629 ± 0,001
£°2 (МГУ), см3/(моль-К) 0,181 ± 0,001 0,151 ± 0,001 0,121 ± 0,001 0,090 ± 0,001 0,060 ± 0,001
Е°рЛ (ГУ), см3/(моль-К) [5] 0,378 ± 0,001 0,313 ± 0,001 0,248 ± 0,001 0,183 ± 0,001 0,118 ± 0,001
* У^ = 59,6 см3/моль для ГУ и V№ = 70,0 см3/моль для МГУ (здесь постулируется, что V№ не зависит от Т).
Смешанная природа гидратации МГУ, обусловленная асимметричностью распределения электронной плотности между циклами молекулы и их фармакофорными группами, является причиной и наблюдаемого в табл. 3 резкого увеличения Е°р2 и
наклона температурной зависимости этой характеристики при переходе к ГУ. Очевидно, что такой переход сопровождается заметной перестройкой структуры растворителя вокруг
гидратируемой частицы и ограничением доступности ее донорно-акцепторных центров для молекул воды. Предразрушение структуры воды с ростом Т приводит к нивелированию различий в гидратации МГУ и ГУ.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-03-00716).
Иванов Евгений Викторович, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории «Термодинамикарастворов неэлектролитов и биологически активных веществ» Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Россия, Иваново.
Иванова Надежда Геннадьевна, к.х.н., доцент кафедры «Химия и химические технологии в энергетике» Ивановского государственного энергетического университета им. В.И. Ленина, Россия, Иваново. Петровская Светлана Григорьевна, инженер-исследователь лаборатории «Термодинамика растворов неэлектролитов и биологически активных веществ» Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Россия, Иваново.
Лебедева Елена Юрьевна, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории «Термодинамика растворов неэлектролитов и биологически активных веществ» Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Россия, Иваново.
Литература
1. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., Kravchenko A.N., et al. Chiral properties of N-alkyl-substituted glycolurils as the precursors of chiral drugs // Mendeleev Commun. 2001. V. 11. No. 4. P. 134-136.
2. Кравченко А.Н., Сигачев А.С., Максарева Е.Ю. и др. Синтез новых хиральных моно-, ди-, три и тетра-алкилзамещенных гликольурилов // Изв. акад. наук. Сер. хим. 2005. № 3. С. 680-692.
3. Абросимов В.К., Жабанов Ю.А., Краснов А.В., Иванов Е.В. Молекулярная структура метил-Ж-замещенных хиральных гликольурилов по результатам квантово-химических DFT-расчетов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2015. Т. 58. Вып. 8. С. 29-32.
4. Ivanov E.V., Batov D.V. Enthalpies and heat capacities of solution of racemic N-methyl-substituted glycolurils in water at T = (278.15 to 313.15) K // Thermochim. Acta. 2015. V. 620. P. 59-64.
5. Иванов Е.В., Абросимов В.К., Иванова Н.Г., Лебедева Е.Ю. Влияние температуры на объемные свойства водных растворов бис-мочевины // Изв. акад. наук. Сер. хим. 2007. № 10. С. 1929-1932.
6. Dunning T.H., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen // J. Chem. Phys. 1989. V. 90. No. 2. P. 1007-1023.
7. Атавин Е.Г., Голубинский А.В., Кравченко А.Н. и др. Электронографическое исследование структуры молекулы мебикара // Журн. структ. химии. 2005. Т. 46. № 3. 430-434.
8. Ivanov E.V., Lebedeva E.Yu., Abrosimov V.K., et al. Standard molar volumes and expansibilities of 1,3-alkyl-N-substituted achiral glycolurils in water at T = (278.15 to 318.15) K and p = 0.1 MPa: A comparative analysis // J. Chem. Thermodyn. 2015. V. 89. P. 270-277.
9. Кузьмин В.С., Кацер С.В. Расчет ван-дер-ваальсовых объемов органических молекул // Изв. акад. наук. Сер. хим. 1992. № 4. С. 922-931.
Evgeniy Victorovich Ivanov*1, Nadezhda Gennad'evna Ivanova2, Svetlana Grigor'evna Petrovskaya1, Elena Yur 'evna Lebedeva1
'G.A. Krestov Institute of Solution Chemistry of Russian Academy of Sciences, Ivanovo, Russia 2Ivanovo's State Power Engineering University, Ivanovo, Russia * e-mail: evi@isc-rus.ru
MOLECULE STRUCTURE OF N-METHYLGLYCOLURIL AND STRUCTURE-PACKING CHARACTERISTICS OF ITS AQUEOUS SOLUTIONS AT DIFFERENT TEMPERATURES
Abstract
Using the high-level methods of a density functional theory (DFT), the structural parameters of a molecule of the chiral (in racemic form) N-methylglycoluril (MGU) were calculated. Based on the results of densimetric study of aqueous MGU at T = (278.15 - 318.15) К и p = 0.1 МПа, the structure-packing characteristics were found; namely, the standard molar volumes and expansibilities of MGU as well as the molecular packing density in the "hydration complex" being newly formed. The influence of effect of N-methylation in the unsubstituted glycoluril molecule on the specified thermodynamic characteristics in the aqueous solution was analyzed.
Keywords: N-methylglycoluril, molecule structure, aqueous solution, standard molar volume and expansibility, packing characteristics, N-methylation effect consequences.
