CC BY
26
Молекулярная эпидемиология туберкулезной инфекции в Омской области
О.А. Пасечник1 ([email protected]), М.А. Дымова2, М.Л. Филипенко2, В.Л. Стасенко1, М.П. Татаринцева3, А.А. Павлик1
1ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России
2ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, г. Новосибирск
3КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер», г. Омск
Резюме
В Омской области в 2005 - 2014 годах наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости населения туберкулезом (ТБ). Вместе с тем динамика распространенности ТБ с множественной лекарственной устойчивостью характеризовалась умеренной тенденцией к росту с 29,6 до 38,3 на 100 тыс. населения (Р < 0,05). С целью изучения молекулярно-генетических особенностей основных генотипов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Омской области, было проведено VNTR-типирование ДНК изолятов M. tuberculosis, полученных от 100 больных туберкулезом органов дыхания. В результате типирования было идентифицировано 36 генетических типов. В состав 10 кластеров различного размера вошли 74 изолята. К генетическому семейству Beijing относились 77,0% кластеризующихся изолятов (ОШ = 25,7, ДИ 6,87 * 96,17).
Среди уникальных изолятов преобладали М. tuberculosis неустановленных генотипов, не относящихся к семейству Beijing (ОШ = 0,11, 95% ДИ 0,04 * 0,30), а также редко встречающихся генотипов Uganda I, Haarlem, S. Частота кластеризации в данном исследовании составила 64%, что указывает на значительную долю случаев туберкулеза, связанных с активной передачей микобактерий ТБ. Полученные данные представляют интерес для оценки и выбора наиболее эффективных мер предупреждения распространения штаммов с множественной лекарственной устойчивостью на территории Омской области. Ключевые слова: эпидемиология, распространенность, MIRU-VNTR-типирование, кластеры, генотипы, генотип Beijing
Molecular Epidemiology of Tuberculosis Infection in Omsk Region
O.A. Pasechnik1 ([email protected]), M.A. Dymova 2, M.L. Filipenko2, V.L. Stasenko1, M.P. Tatarintseva3, A.A. Pavlik1
1 State Funded Educational Institution for Higher Professional Education «Omsk State Medical University» Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2 Federal State Funded Scientific Institution «Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine», Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk
3 Clinical Healthcare Institution of Omsk Region «Clinical Tuberculosis Dispensary», Omsk Abstract
Relevance. In the Omsk region in 2005 - 2014 tended to decrease morbidity of tuberculosis infection. However, the dynamics of tuberculosis with multidrug resistance was characterized by a moderate upward trend from 29.6 to 38.3 per 100 thousand population (P < 0.05). Goal. Characteristics of the epidemic process of tuberculosis in the Omsk region for 10 years, molecular genetic features of leading genotypes of M. tuberculosis, circulating in the area to evaluate and select the most effective measures to prevent the spread of multi-drug-resistant tuberculosis.
Materials and methods. Studied with MIRU-VNTR-typing M. tuberculosis isolates from patients with active pulmonary tuberculosis (n = 100). All patients were inhabitants of Omsk region and treated in health organizations of TB in 2013 - 2014.
Results. 36 genetic types have been identified in the result of typing. The composition of the 10 clusters of various sizes included 74 isolates. For genetic family Beijing treated 77.0% of isolates clustered (OR = 25.7, CI 6.87 * 96.17). Among the unique isolates of M. tuberculosis was dominated by unidentified genotypes, non-family Beijing (OR = 0.11, 95% CI 0,04 * 0,30), as well as rare genotypes Uganda I, Haarlem, S. Frequency clustering in this study was 64%, indicating that a significant proportion of cases of tuberculosis associated with active Mycobacterium tuberculosis transmission.
Conclusions. The data obtained are of interest for the evaluation and selection of the most effective measures to prevent the spread of strains of multi-drug resistance in the Omsk region.
Key words: epidemiology, prevalence, MIRU-VNTR-typing, clusters, genotypes, genotype Beijing
Введение сложная эпидемиологическая ситуация по тубер-
Омская область является субъектом Сибирско- кулезу (ТБ), определяемая значительным уровнем го федерального округа, для которого характерна распространенности инфекции и смертности от нее
населения. Особую актуальность туберкулез приобрел в период активного развития эпидемии ВИЧ-инфекции в Западной Сибири [1].
В системе эпидемиологического надзора за туберкулезной инфекцией изучение циркулирующих штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) позволяет адекватно воздействовать на составляющие эпидемического процесса [2]. Развитие методов молекулярно-генетической диагностики и использование их в эпидемиологии в последние годы вскрыло различные аспекты популяционной генетики возбудителя туберкулеза, позволив впервые провести надежную идентификацию и дифференциацию штаммов [3]. Генотипирование микобактерий туберкулеза позволяет изучить динамику передачи возбудителя, провести пространственный анализ клинических и эпидемиологических данных, выявить территории с высоким риском передачи МБТ [4]. Молекулярно-генетические методы исследования Mycobacterium tuberculosis направлены на повышение эффективности эпидемиологической диагностики, противоэпидемических мероприятий, прогнозирования в системе эпидемиологического надзора за туберкулезом [5].
Цель исследования - охарактеризовать эпидемический процесс туберкулезной инфекции в Омской области за 10-летний период, выявить мо-лекулярно-генетические особенности ведущих генотипов М. tuberculosis, циркулирующих в области для оценки и выбора наиболее эффективных мер предупреждения распространения штаммов ТБ с множественной лекарственной устойчивостью.
Материалы и методы
В основу исследования положен анализ данных форм федерального статистического наблюдения № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» и № 33 «Сведения о больных туберкулезом», позволивший охарактеризовать эпидемический процесс туберкулезной инфекции в Омской области за 10-летний период (2005 - 2014 гг.).
Проведено молекулярно-генетическое исследование изолятов M. tuberculosis, полученных от больных активным туберкулезом органов дыхания (n = 100), проживающих на территории Омской области и находившихся на лечении в противотуберкулезных медицинских организациях области в 2013 - 2014 годах.
Культивирование M. tuberculosis осуществлялось на питательной среде Левенштейна-Йенсена в течение 4 недель. Определение лекарственной чувствительности изолятов к противотуберкулезным препаратам основного и резервного ряда было проведено с помощью метода абсолютных концентраций.
Выделение ДНК из полученных культур M. tuberculosis выполнено по ранее описанной методике [6].
Наличие эпидемиологической связи между пациентами, выявление факторов риска заболева-
ния туберкулезом было установлено в ходе эпидемиологического расследования.
VNTR - типирование (Variable Number of Tandem Repeats) по 15 локусам (MIRU2, MIRU4, MIRU10, MIRU16, MIRU20, MIRU23, MIRU24, MIRU26, MIRU27, MIRU31, MIRU39, MIRU40, ETRA, ETRB, ETRC) проводили по ранее описанной методике с некоторыми модификациями с использованием ПЦР на амплификаторе «Cycler» («Bio-Rad», США) [7, 8]. При подсчете длины ПЦР-продукта для клинических изолятов учитывалась длина фрагмента, содержащего тандемный повтор в штамме H37Rv. Генотип каждого изолята отображали как набор из 15 цифр, где цифра 15-значного номера показывала число копий соответствующего тандемного повтора.
Медико-социальная характеристика больных туберкулезом органов дыхания, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Исследование одобрено решением Локального этического комитета ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» № 66 от 30.01.2015 г.
Статистический анализ
Выравнивание динамических рядов показателей осуществлялось по методу наименьших квадратов. Уровень и структура заболеваемости и ее исходов оценивались по интенсивным (инцидентности, превалентности) и экстенсивным показателям (показателей доли).
Для определения принадлежности изолятов к генетической линии была использована база данных «MIRU-VNTRplus».
Кластерный анализ на основе профилей MIRU-VNTR с построением минимального остовного дерева проводили с использованием метода UPGMA (unweighted pair-group average - метод «средней связи») и приложения http://miru-vntrplus.org. Кластер представляли как 2 и более изолятов M. tuberculosis, имеющих одинаковый MIRU-VNTR профиль по 15 локусам.
Частота кластеризации была определена как отношение разницы между количеством кластеризующихся изолятов и количеством кластеров к общему количеству исследованных изолятов [9].
Статистическая обработка проведена с использованием программного пакета Statistica 6.0 (StatsoftInc.). Для всех статистических расчетов при P < 0,05 результат считали статистически значимым.
Результаты и обсуждение
На территории Омской области за анализируемый период было зарегистрировано 21 887 впервые выявленных случаев заболевания активным туберкулезом. Динамика заболеваемости населения туберкулезом имела различные тенденции: умеренную тенденцию к росту в 2005 - 2007 годах, стабильную в 2008 - 2009 годах с самым высоким уровнем заболеваемости за изученный
Таблица 1.
Медико-социальная характеристика больных туберкулезом органов дыхания, включенных в исследование
Характеристики Абс. %
Всего пациентов 100 100
Пол
мужчины 85 85,0
женщины 15 15,0
Возраст (лет)
18 - 24 10 10,0
25 - 34 37 37,0
35 - 44 42 42,0
45 - 54 5 5,0
55 6 6,0
Место проживания
город 51 51,0
сельская местность 49 49,0
ВИЧ-инфекция 50 50,0
Клиническая форма туберкулеза органов дыхания
Очаговый туберкулез 2 2,0
Инфильтративный туберкулез 62 62,0
Диссеминированный туберкулез 17 17,0
Фиброзно-кавернозный туберкулез 13 13,0
Другие формы 6 6,0
Лекарственная устойчивость
Отсутствует 16 16,0
Структура лекарственной устойчивости
Множественная лекарственная устойчивость 77 77,0
в т.ч. широкая лекарственная устойчивость 3 3,0
Полирезистентность 7 7,0
Рецидив туберкулеза 18 18,0
период и умеренно выраженную с тенденцией к снижению заболеваемости в 2010 - 2014 годах. Темп снижения заболеваемости за весь период составил - 2,09% (рис. 1).
Следует отметить значительное улучшение эпидемиологической ситуации по ряду эпидпоказате-лей, что стало возможным в результате реализации в Омской области комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий. Так, снизилась распространенность туберкулеза с 348,2 (95% ДИ 340,17- 356,23) до 194,9 (95% ДИ 188,75
- 204,05) на 100 тыс. населения. Значительно сократился показатель смертности населения от ТБ
- с 27,5 (95% ДИ 26,35 - 28,6) до 13,7 (95% ДИ 12,08 - 15,32) на 100 тыс. населения.
Изменились показатели, характеризующие эффективность профилактических мероприятий, в частности, организации раннего выявления туберкулеза: доля деструктивных форм туберкулеза среди впервые выявленных больных уменьшилась с 43,2 до 36,9% (Р < 0,05), доля больных фиброзно-кавернозным туберкулезом среди новых случаев заболевания составляла 1,3% (в 2005 г. - 7,0%; Р < 0,05). В течение анализируемого периода существенно повысился и сохраняется на значительном уровне охват населения профилактическим осмотром в целях раннего выявления туберкулеза.
Выросла выявляемость больных туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением с 41,9 до 53,2% (Р < 0,01), что происходило на фоне сни-
Рисунок 1.
Динамика заболеваемости туберкулезом населения Омской области и доли бактериовыделителей среди впервые выявленных больных туберкулезом (на 100 тыс. населения и в % соответственно)
жения количества больных с деструктивными изменениями в легких. Данная ситуация связана с повышением качества лечебно-диагностических мероприятий, улучшением лабораторной диагностики туберкулеза.
Вместе с тем, в регионе наблюдаются общероссийские и общемировые негативные тенденции, связанные с распространением форм туберкулеза c множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), а также активным вовлечением в эпидемический процесс больных ВИЧ-инфекцией.
Заболеваемость туберкулезом с бактериовыде-лением характеризовалась стабильной тенденцией, средне многолетний показатель составил 40,4 на 100 тыс. населения (95% ДИ 39,6 ■ 41,2). Вместе с тем, за последние 5 лет доля больных с МЛУ среди обследованных возросла с 15,5 до 22,7% (Р < 0,01).
Динамика распространенности МЛУ туберкулеза характеризовалась умеренно выраженной тенденцией к росту с 29,6 (ДИ 27,25 ■ 31,95) до 38,3 (ДИ 35,5 ■ 41,0) на 100 тыс. населения (Р < 0,05).
Ежегодно регистрируемые случаи заболевания населения туберкулезом связывают как с недавним инфицированием в ходе эпидемиологических контактов с установленными или неустановленными источниками инфекции, так и с эндогенной реактивацией латентной туберкулезной инфекции с давним сроком инфицирования [10].
В результате VNTR-типирования ДНК изолятов M. tuberculosis было идентифицировано 36 генетических типов.
В состав 10 кластеров различного размера были включены 74 изолята, остальные 26 изоля-тов M. tuberculosis имели уникальный для данной выборки аллельный профиль. Для визуализации результатов VNTR-типирования было построено минимальное остовное дерево кластеризации изо-лятов M. tuberculosis (рис. 2).
Семейству Beijing в данной выборке принадлежали 60 изолятов, из которых 93,3% (n = 56) входили в состав пяти кластеров, включающих от 2 до 23 изолятов.
Генетическая группа Beijing широко распространена на территории бывшего СССР, в том числе Российской Федерации. В ряде регионов РФ штаммы этой группы характеризуются высокой степенью генетической гомогенности и высокими уровнями кластеризации в сочетании с выраженной ассоциированностью с лекарственной устойчивостью к рифампицину и изониазиду, что обусловливает их значительный вклад в эпидемический процесс [3, 8, 11].
В изученной популяции были выявлены штаммы других генетических семейств.
Генетическое семейство LAM (Latin American Mediterranean) в данной выборке было представлено шестью штаммами (6,0%) с различным ал-лельным профилем, 4 из которых входили в состав небольшого кластера. В большинстве регионов России семейство LAM по частоте встречаемости занимает второе место, часто ассоциировано с лекарственной устойчивостью к рифампицину и стрептомицину [8].
В минорном количестве (2% и менее) обнаружены штаммы семейства S - 2,0%, семейства Haarlem - 1%, семейства Uganda I - 1%. Генотип Haarlem обнаруживается практически во всех странах, наибольшее распротсранение встречается в Германии - около 30%, Греции - 24,5%, Бразилии - 17,2%, США - 16,3%, Франция - 11,8% [12]. Частота выявления генотипа S в Республике Саха (Якутия) состаляет 16,7%, этот генотип является эндемичным для данного региона [13].
Для 30-ти изолятов принадлежность к конкретному генетическому семейству не установлена (обозначены как unknown - неклассифициру-
Рисунок 2.
Минимальное остовное дерево профилей MIRU-VNTR (15 локусов) клиническихизолятов M. tuberculosis (Омская область) (http://miru-vntrplus.org, unknow - неклассифицируемый)
емые), у неклассифицируемых изолятов выявлен 21 VNTR-профиль. Неклассифицируемая группа из 13 изолятов была представлена четырьмя кластерами, включающими от 2 до 5 штаммов, показатель кластеризации составил 30,0%.
Выявление высокого уровня кластеризации штаммов свидетельствовало об интенсивной передаче возбудителя и эпидемиологическом неблагополучии по туберкулезу в регионе [15].
Для характеристики изолятов и выявления факторов, способствующих активной трансмиссии микобактерий туберкулеза мы сравнили две группы изолятов - кластеризующиеся и уникальные, не входящие в какие-либо кластеры (табл. 2).
Установлено, что в Омской области 77,0% кластеризующихся изолятов относились к генетическому семейству Beijing (ОШ = 25,7, ДИ 6,87 ■ 96,17).
Среди уникальных изолятов преобладали М. tuberculosis неустановленных генотипов, не от-
носящихся к семейству Beijing (ОШ = 0,11, 95% ДИ 0,04 ■ 0,30), а также редко встречающихся генотипов Uganda I, Haarlem, S.
Частота кластеризации в данном исследовании составила 64%, что указывает на значительную долю случаев туберкулеза, связанных с активной передачей МБТ. Можно предположить, что заболеваемость туберкулезом в Омской области связана с активной циркуляцией М. tuberculosis генотипа Beijing, который в свою очередь характеризуется наличием различных MIRU-VNTR-профилей с разной структурой лекарственной устойчивости и степени трансмиссии.
Данные систематического обзора результатов молекулярно-генетических исследований позволили выявить ряд факторов риска, способствующих активной трансмиссии М. tuberculosis и способности к кластеризации штаммов. К ним были отнесены мужской пол, бездомность, потребление алкоголя и инъекционных наркотиков [14].
Таблица 2.
Характеристика кластеризующихся и уникальных изолятов M. tuberculosis
Показатель Кластеризующиеся изоляты (n = 74) Уникальные изоляты (n = 26) ОШ (95% ДИ) P
n % n %
Пол
Мжчины 61 82,4 24 92,3 0,39 (0,08 - 1,86) 0,175
Женщины 13 17,6 2 7,7 1,0 -
Возраст (лет)
18 - 24 8 10,8 2 7,7 1,03 (0,18 5,84) 0,65
25 - 34 31 41,9 8 30,7 1,62 (0,61 - 4,21) 0,2
35 - 44 26 35,1 13 50,0 0,54 (0,21 - 1,33) 0,18
45 - 54 4 5,4 1 3,8 0,5 (0,05 - 4,93) 0,37
55 4 5,4 2 7,7 1,0 -
МЛУ
да 59 79,7 18 69,2 1,74 (0,63 -4,78) 0,29
нет 5 20,1 6 30,8 1,0 -
Генотип
Beijing 57 77,0 3 11,5 25,7 (6,87 -96,17) 0,000
LAM 4 5,4 2 7,7 0,68 (0,11 - 3,98) 0,62
Неклассифицируемый 13 17,6 17 65,3 0,11 (0,04- 0,30) 0,001
Место жительства
г. Омск 40 54,0 11 42,3 1,64 (0,65 - 3,95) 0,2
Сельские районы 34 46,0 15 57,7 1,0 -
ВИЧ-инфекция
Да 35 47,2 15 57,6 0,68 (0,26-1,62) 0,3
Нет 39 52,8 11 42,4 1,0 -
Впервые выявленный
Да 61 82,4 21 80,7 1,11 (0,35- 3,50) 0,7
нет 13 17,6 5 19,3 1,0 -
В нашем исследовании из 10 кластеров, сформированных 74 изолятами, 40% оставляли малые кластеры (по 2 изолята), 40% - средние кластеры, включающие от 4 до 6 изолятов, и 20% - крупные кластеры с различными MIRU-VNTR профилями, содержащими в своем составе по 23 изолята - кластер 8 и кластер 10 (табл. 3).
Дополнительно были исследованы два крупных кластера для клинической и эпидемиологической характеристики пациентов, от которых были получены изоляты, сформировавшие указанные кластеры.
Кластер № 8 объединил 23 изолята с М^и-VNTR профилем 233325193533424, относящих-
Таблица 3.
Характеристика кластеров, сформированных по результатам VNTR-типирования изолятов M. tuberculosis по 15 локусам
Кластер Профиль MIRU-VNTR Генотип Количество пациентов в кластере Штаммы M. tuberculosis с МЛУ (абс., доля/%) Коинфекция ВИЧ (абс., доля/% Жители г. Омска (абс., доля/%)
1 234326173226124 Неклассифицируемые 2 2/100 0 0
2 134325173224222 LAM 4 1/25 3/75 2/50
3 233326153323324 Неклассифицируемые 2 2/100 0 2/100
4 233325193423424 Неклассифицируемые 4 4/100 1/25 1/25
5 231325193533424 Неклассифицируемые 6 6/100 2/33,3 1/16,6
6 233325173533425 Beijing 2 0 2/100 2/100
7 233325173633424 Beijing 6 5/83,3 2/33,3 2/33,3
8 233325193533424 Beijing 23 23/100 6/26,0 10/43,4
9 233325183533424 Beijing 2 2/100 1/50 1/50
10 233325173533424 Beijing 23 15/65,2 18/78,2 18/78,2
ся к генотипу Beijing. Кластер был сформирован изолятами от больных активным туберкулезом органов дыхания (5 женщин (21,7%) и 18 мужчин (78,3%), средний возраст - 37,5 ± 3,6 лет). Доля изолятов от сельских жителей - 56,5% (n = 13), жителей г. Омска - 43,4% (n = 10). У 60,8% больных был диагностирован инфильтративный туберкулез легких, у 26% - фиброзно-кавернозный, у 8,6% -диссеминированный, 4,3% - прочие. В данном кластере все изоляты характеризовались лекарственной устойчивостью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину (100%), 21,7% были устойчивы к оф-локсацину и канамицину.
В ходе дополнительного эпидемиологического расследования у пациентов выявлен ряд факторов, влияющих на риск заболевания туберкулезом - ко-инфекцию ВИЧ имели 6 человек (26,0%), в прошлом находились в местах лишения свободы 7 больных (30,4%), 13% больных были потребителями инъекционных наркотиков, 14 больных (60,8%) не имели постоянной работы. Эпидемиологической связи между пациентами не выявлено.
Вошедшие в кластер № 10 изоляты, также относились к семейству Beijing с MIRU-VNTR профилем 233325173533424. Среди пациентов, изоляты от которых сформировали этот кластер, было 4 женщины (17,3%), 19 мужчин (82,7%), средний возраст 33,4 ± 2,3 года. Доля сельских жителей составила 21,7%, жителей г. Омска - 78,2%. Инфильтративный туберкулез легких был диагностирован у 47,8% пациентов, диссеминированный - у 26,0%, фи-брозно-кавернозный и генерализованный туберкулез - по 13,0%. К изониазиду были устойчивы 73,9% изолятов, к рифампицину - 65,2% изолятов, к стрептомицину - 47,8%, офлоксацину - 13,0%, канамицину - 4,3%.
Ко-инфекция ВИЧ была выявлена в 78,2% случаев (n = 18). В местах лишения свободы в прошлом находились 8 больных (34,7%), инъекционные наркотики потребляли 56,5%, не работали 86,9% больных, контакт с больными туберкулезом имели 17,3% пациентов.
Выводы
1. Впервые проведенное на территории Омской области исследование молекулярно-генетических особенностей штаммов M. tuberculosis позволило выявить циркуляцию различных генетических семейств туберкулеза, осуществляющуюся на фоне умеренной тенденции к росту заболеваемости населения туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью.
2. Популяция возбудителя туберкулеза гетероген-на и представлена штаммами различных генетических семейств - Beijing, LAM, S, Haarlem, Uganda.
3. Выявлены преобладание изолятов семейства Beijing (60%) и гомогенность кластеров, что свидетельствует об активной передаче этого генотипа и подтверждает его повышенную транс-миссивность.
4. Неклассифицируемые штаммы, не относящиеся к семейству Beijing, характеризовались значительной степенью полиморфизма и аналогичной с генотипом Beijing структурой лекарственной устойчивости.
5. Негомогенная структура популяции микобак-терий, циркулирующей на территории Омской области, свидетельствует о наличии ряда неблагоприятных факторов, способствующих распространению лекарственно устойчивых мико-бактерий туберкулеза.
Таким образом, полученные данные представ- Исследование выполнено при финансовой под-
ляют интерес для оценки и выбора наиболее эф- держке внутривузовского гранта ГБОУ ВПО «Ом-
фективных мер предупреждения распространения ский государственный медицинский университет»
штаммов с множественной лекарственной устойчи- Министерства здравоохранения Российской Феде-
востью на территории Омской области. ш рации (№ ВГ-21-2014).
Литература
1. Пасечник О.А., Стасенко В.Л., Блох А.И. Эпидемиологические проявления туберкулезной инфекции в регионах Сибири с различной распространенностью ВИЧ-инфекции. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2015; 5 (84): 31 - 35.
2. Пасечник О.А., Астафурова Е.Д, Бокарева Р.В., Кортусова Л.Н. Особенности спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных. Современные проблемы науки и образования.2014; 6: 1024.
3. Мокроусов И.В. Методологические подходы к генотипированию Mycobacterium tuberculosis для эволюционных и эпидемиологических исследований. Инфекция и иммунитет. 2012; 2 (3); 603 - 614.
4. Ribeiro F.K., Pan W., Bertolde A.,Vinhas S. A., Peres R.L., Riley L.Genotypic and spatial analysis of Mycobacterium tuberculosis transmission in a high-incidence urban setting. Clin. Infect. Dis.2015; 61 (5): 758 - 66. DOI: 10,1093/CID/civ365.
5. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Вязовая А.А., Лялина Л.В., Шульгина М.В., Мясникова Е.Б. и др. Молекулярно-генетические исследования возбудителя в системе эпидемиологического надзора за туберкулезом. Медицинский альянс. 2014; 1: 75 - 78.
6. Embden J.D.van, Cave M.D., Crawford J.T., Dale J.W., Eisenach K.D., Giequel B. et al. Strainidentification of Mycobacterium tuberculosis by DNA Fingerprinting: Recommendations for a Standartized Methodology. J. Clin. Microbiol. 1993; 31 (2): 406 - 409.
7. Supply P., Allix C., Lesjean S., Cardoso-Oelemann M., R sch-Gerdes S., Willery E. et al. Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repetitive unit-variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Microbiol. 2006; 44 (12): 4498 - 4510.
8. Дымова М.А., Альховик О.И., Чередниченко А.Г., Храпов Е.А., Петренко Т.И., Филипенко М.Л. Генотипирование изолятов Mycobacterium tuberculosis, характеризующихся широкой лекарственной устойчивостью. Вестник НГУ Серия: Биология, клиническая медицина. 2013; 11 (1): 110 - 117.
9. Nava-Aguilera E., Andersson N., Harris E., Mitchell S., Hamel C., Shea B. et al. Risk factors associated with recent transmission of tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13: 17 - 26.
10. Munch Z., VanLill S.W., Booysen C.N., Zietsman H.L., Enarson D.A., Beyers N. Tuberculosis transmission patterns in a higt-incidence area: a spatial analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003; 7: 271 - 277.
11. Концевая И.С., Николаевский В.В. Роль генетической группы Beijing Mycobacterium tuberculosis в эпидемиологии туберкулеза в Российской Федерации. Биомика. 2014; 6 (1): 13 - 23.
12. Ляшенко А.А. Генетические варианты микобактерий туберкулеза и их эпидемиологическая значимость. Science Rise. 2015; 3/4 (8): 13 - 18.
13. Огарков О.Б., Жданова С.Н., Мокроусов И.В., Винокурова М.К., Алексеева Г.И., Баранова Ю.А., и др. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика штаммов M. tuberculosis семейства S Cаха (Якутия). Сибирский медицинский журнал. 2014; 6: 109 - 111.
14. Fok A., Numata Y., Schultzer M., FitzGerald M.J. Risk factors for clustering of tuberculosis cases: a systematic review of population-based molecular epidemiology studies. Int. J. Tuberc. lung Dis. 2008. 12 (5): 480 - 492.
15. Андреевская С.Н., Черноусова Л.Н., Смирнова Т.Г., Ларионова Е.Е., Кузьмин А.В. Трансмиссия штаммов микобактерий туберкулеза, обусловленная миграционными процессами в Российской Федерации. Туберкулез и болезни легких. 2006; 1: 29 - 35.
References
1. Pasechnik O.A., Stasenko V.L., Bloh A.I. Epidemic Manifestations of Tuberculosis in Regions of Siberia with Various Prevalence of HIV Infection. Epidemiologiya i Vakcinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccinal Prevention]. 2015; 5 (84): 31 - 35 (in Russian).
2. Pasechnik O.A., Astafurova E.D., Bokareva R.V., Kortusova L.N. Characteristics of the Spectrum of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis among new cases. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of science and education]. 2014; 6: 1024 (in Russian).
3. Mokrousov I.V. Methodological approaches to Mycobacterium tuberculosis genotyping for Evolutionary and Epidemiological research. Infeksiya i immunitet. [Infection and Immunity]. 2012; 3: 603 - 614 (in Russian).
4. Ribeiro F.K., Pan W., Bertolde A.,Vinhas S. A., Peres R.L., Riley L. Genotypic and spatial analysis of Mycobacterium tuberculosis transmission in a high-incidence urban setting. Clin. Infect. Dis. 2015; 61 (5): 758-66. DOI: 10,1093/CID/civ365.
5. Narvskaya O.V., Mokrousov I.V.,Vyazovaya A.A., Lyalina L.V., Shulgina M.V., MyasnikovaE.B. et al. Causing agent molecular-genetic analysis in TB epidemiological surveillance. Medicinskij al>yans [Medical alliance]. 2014; 1:75 - 78 (in Russian).
6. Embden J.D. van, Cave M.D., Crawford J.T., Dale J.W., Eisenach K.D., Giequel B. et al. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA Fingerprinting: Recommendations for a Standartized Methodology. J. Clin. Microbiol.1993; 31 (2): 406 - 409.
7. Supply P., Allix C., Lesjean S., Cardoso-Oelemann M., R sch-Gerdes S., Willery E. et al. Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repetitive unit-variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Microbiol. 2006; 44 (12): 4498 - 4510.
8. Dymova M. A., Alkhovik O. I., Cherednichenko A. G., Khrapov E. A., Petrenko T. I., Filipenko M. L. Genotyping of isolates of Mycobacterium tuberculosis,characterized by extensively drug resistance.Vestnik NSU. Vestnik NGU. Seriya: Biologiya, klinicheskayamedicina [Herald of NSU. Series: biology, clinical medicine. 2013; 1: 110 - 117 (in Russian).
9. Nava-Aguilera E., Andersson N., Harris E. Mitchell S., Hamel C., Shea B. et al. Risk factors associated with recent transmission of tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13: 17 - 26.
10. Munch Z., Van Lill S.W., Booysen C.N., Zietsman H.L., Enarson D.A., Beyers N. Tuberculosis transmission patterns in a higt-incidence area: a spatial analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis.2003;7: 271-7.
11. Kontsevaya I.S., Nikolayevskyy V.V. The role of Mycobacterium tuberculosis Beijing lineage in tuberculosis epidemiology in Russian Federation. Biomika [Biomics]. 2014; 1: 13 - 23 (in Russian).
12. Lyashenko A.A. Genetic variants of Mycobacterium tuberculosis and their epidemiological importance. ScienceRise. 2015; 3/4 (8): 13 - 18 (in Russian).
13. Ogarkov O.B., Zhdanova S.N., Mokrousov I.V., Vinokurova M.K., Alekseeva G.I., Baranova Y.A. et al. Molecular epidemiological features of M. tuberculosis family S in Sakha (Yakutia). Sibirskij Medicinskij Zurnal [Siberian Medical Journal]. 2014; (6):109 - 111 (in Russian).
14. Fok A., Numata Y., Schultzer M., Fitzgerald M.J. Risk factors for clustering of tuberculosis cases: a systematic review of population-based molecular epidemiology studies. Int. J. Tuberc. lung Dis. 2008. 12 (5): 480 - 492.
15. Andreevskaya S.N., Chernousova L.N., Smirnova T.G., Larionova E.E., KuzminA.V. Transmission of Mycobacterium tuberculosis strains, due to migration processes in the Russian Federation. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and Lung Disease]. 2006; 1: 29 - 35 (in Russian).
