CC BY
8
24
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
накопления белка р53 и деградации белка PARP в клетках использовали метод иммуноблоттинга.
результаты. Показано, что комплекс ИНК-2 обладает токсичностью для опухолевых клеток всех изученных линий. Наибольшую цитотоксичность исследуемый комплекс проявил на линии A-172 (87 мкМ), а наименьшую — на клетках линии PANC-1 (189 мкМ). Анализ клеточного цикла при действии комплекса ИНК-2 выявил существенное снижение количества клеток в фазах G1 и G2/M, а также накопление клеток в области subGl, что говорит об остановке клеточного цикла и индукции клеточной гибели. В клетках А-172 комплекс ИНК-2 вызывает значительную активацию экспрессии гена остановки клеточного цикла р21 и проапоптотического гена noxa. Установлено, что комплекс платины (IV) ИНК-2 вызывает накопление активных форм кислорода в опухолевых клетках. На клеточной линии А-172 при действии комплекса выявлено накопление белка р53, а также деградация белка PARP.
Заключение. Показано, что комплекс ИНК-2 оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки разных типов. Цитотоксическое действие комплекса ИНК-2 на клетки А-172 сопровождается выраженным изменением клеточного цикла, накоплением активных форм кислорода и экспрессией генов, участвующих в регуляции пролиферации и клеточной гибели. Показано, что комплекс вызывает клеточную гибель по р53-зависимому механизму.
Д.А. Гук1, О.О. Красновская1, Е.К. Белоглазкина1,
Д.А. Скворцов1, А.В. Бачева1, В.П. Дядченко1,
М.А. Косарев1, А.В. Солдатов2, Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга1,3 4
новые цитотоксичные координационные соединения Cu (II/I), FE (III/II) как противоопухолевые терапевтические агенты
Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия;
2Ростовский государственный университет, Ростов-на-Дону, Россия; 3НИТУ«МИСиС», Москва, Россия; 4РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
введение. Повышение селективности платиновых препаратов к опухолевым клеткам лишь косвенно решает проблему их общей токсичности, приводящей к развитию тяжелых побочных эффектов. Вследствие этого в настоящее время актуальным направлением в координационной и биомедицинской химии является поиск новых координационных соединений на основе эндогенных металлов, по определению обладающих меньшей общей токсичностью. Такие переходные металлы, как железо, кобальт, цинк и медь, входят в число микроэлементов и являются естественными участниками внутриклеточного метаболизма, что делает целесообразным синтез металлоорганических соединений на их основе и исследование их биологической активности. Как было показано, одним из ключевых достоинств координационных соединений меди в качестве антинеопластических препаратов является широкий спектр возможных механизмов цитотоксической активности.
Цель исследования. Синтез и физико-химические исследования новых редокс-активных координационных
соединений меди на основе производных 2-тиогидантои-нов, способных эффективно проникать в опухолевые клетки.
материалы и методы. Структура органических лиган-дов подтверждалась спектрами ЯМР 'Н и 13С, зарегистрированными на приборах Bruker DPX-300 и Agilent 400 MR, структура координационных соединений — спектрами MALDI, зарегистрированными на приборе Bruker Daltonics Ultrafex (положительные ионы). Степень окисления меди и электрохимические переходы: Cu (II/I), Fe (III/II) исследовались методами ЦВА и XANES-спектроскопии. Токсичность по отношению к клеточным линиям опухолей измерялась по методу MTT Константы связывания координационных соединений с ДНК и сывороточным альбумином вычислялись по данным флуориметрического титрования на приборе Varian Cary Eclipse Fluorescence Spectrophotometer.
результаты. В настоящей работе были синтезированы 3 серии новых координационных соединений меди с ли-гандами на основе 2-тиогидантоинов, содержащих при атоме азота N3 имидазолонового цикла дополнительные редокс-активные группировки: ферроценильную, менади-оновую и орто-/пара- замещенную аминобензольную соответственно, способных интеркалировать ДНК и инициировать циклические окислительно-восстановительные процессы, ведущие к генерации активных форм кислорода (ROS). Для полученных координационных соединений были установлены зависимости структура-редокс-потен-циал-цитотоксичность.
Заключение. Полученные данные подтверждают, что разработанный класс координационных соединений меди описанной структуры может быть использован для разработки перспективных препаратов для терапии злокачественных новообразований. На основе полученных результатов и зависимостей осуществлен выбор соединения-лидера для дальнейшей модификации и оптимизации в качестве перспективного терапевтического агента.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ
(проект № 16-33-60166).
Н.Н. Турина1, Д.В. Новиков1, С.Г. Фомина1, А.В. Алясова2, М.А. Магомедов3, Р.Т. Пегов3, В.В. Новиков1
молчание гена muci ассоциировано С высоким уровнем мрнк FOXP3 и IL2RA в карциномах толстой кишки
1ННТУ им. Н.И. Лобачевского, Нижний Новгород, Россия; 2ФТБОУ ВО НижТМА Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;
3ТБУЗ НО НОКОД, Нижний Новгород, Россия
введение. Характеристики местного иммунитета (процентное содержание клеток иммунной системы, их фенотип, состояние активации и расположение) в опухолях являются наиболее значимым прогностическим фактором выживаемости больных колоректальным раком (КРР). В то же время прогностическая значимость процентного содержания инфильтрующих опухоль Т-регуляторных клеток дискутируется в научной литературе. Муцин 1 (MUC1) играет важную роль в модуляции транскрипции регулятор-ных генов, ассоциированных с инвазивностью, метастази-рованием, ангиогенезом, пролиферацией и устойчивостью
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 25
к гипоксии раковых клеток, и его экспрессия в опухолях ным выходом излучения с регулируемой до 3 Вт мощ-больных КРР является неблагоприятным прогностическим ностью. показателем. результаты. Опухоли облучали наружно, при этом Цель исследования. Сравнить уровни экспрессии генов плотность мощности была 0,3—1,3 Вт/см2 и доза облучения FoxP3 и IL2Ra, являющихся маркерами T-регуляторных была от 700 до 950 Дж/см2 в зависимости от размеров опу-клеток, с экспрессией MUC1 в образцах опухолевых очагов холи. Зачастую предварительно опухоль облучали на низ-больных КРР. кой мощности (700—1000 мВт), а через 1—3 мин переводили материалы и методы. Исследовали 58 образцов опухо- на большую мощность, что позволяло избежать диском-левых очагов КРР, взятых сразу после резекции опухоли форта у животных, связанного с началом облучения (при у больных, проходивших лечение в ГБУЗ НО НОКОД. отсутствии термического эффекта, но с наличием некото-Уровни мРНК MUC1, FoxP3 и IL2Ra определяли методом рых преходящих тактильных ощущений). При облучении ОТ-ПЦР в реальном времени. опухолей большого диаметра (>1 см) использовалась ме-результаты. Матричная РНК MUC1 была обнаружена тодика облучения нескольких полей диаметром по 1 см в 76 % (44 из 58), CD25 — в 79 % (46 из 58), FoxP3 — в 74 % с перекрыванием соседних полей облучения. После лазер-(43 из 58) образцов опухолевых очагов больных КРР. Срав- ного воздействия на опухоль были видны небольшое изменение уровней мРНК FoxP3 и IL2Ra между MUd-по- нение сосудистого рисунка, припухлость тканей, затем ложительными и MUO-отрицательными опухолями по- образовывался струп, который проходил, в зависимости казал, что при молчании гена MUC1 регистрировался более от размеров опухоли, через 7—12 дней, на месте струпа высокий уровень экспрессии FoxP3 и IL2Ra (р = 0,034). оставалась область ткани с признаками эпителизации. Пе-Заключение. В MUO-отрицательных карциномах по- риод наблюдения за животными составлял от 4 до 19 мес, казатели маркеров T-регуляторных клеток статистически при этом отмечалась полная регрессия опухоли, признаков выше, что свидетельствует о сильном иммуносупрессивном рецидивирования не обнаружено. Следует отметить, что микроокружении данных опухолей. при размере опухоли >2 см понадобилось несколько сеансов воздействия. Е.В. Давыдов1-2, Ю.В. Алексеев3, А.В. Иванов4 Заключение. Лазер с длиной волны 1264 нм возможно опыт использования лазерного излучения применять для лечения БКРК у животных. Полученные С длиной волны 1264 нм для лечения данные следует считать предварительными, которые тем оПУХолЕй коЖи в Эксперименте не менее позволяют сделать вывод о перспективах приме-1Ветеринарный центр «РосВет», Москва, Россия; нения светокислородного эффекта в лечении злокачест-2ФГБОУВПО «Московский государственный университет венных опухолей человека. пищевых производств», Москва, Россия; 3ФГБУГНЦЛМФМБА России, Москва, Россия; А.М. Дёмин1, Т.Р. Низамов2, А.Г. Першина3, 4ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» М.А. Абакумов2, В.П. Краснов1, А.Г. Мажуга 2,4 5 Минздрава России, Москва, Россия СинтЕЗ нАночАСШЦ на оСновЕ FE3O4, введение. В конце 1980-х годов отечественные ученые модифицированных PHLIP, высказали, а к 1997 г. экспериментально доказали гипоте- кАк Потенциальных мАГниТОконтрАСТныХ зу о том, что образование синглетного кислорода в ткани материалов Для мрт-ДиАГноСтики возможно только за счет лазерного излучения, которое 1ИОС УрО РАН, Екатеринбург, Россия; «попадает» в полосу поглощения молекулярного кислоро- 2НИТУ«МИСиС», Москва, Россия; да. Обнаруженное явление было названо светокислород- ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, Томск, Россия; ным эффектом (в отличие от фотодинамического эффекта, 4МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; где для образования синглетного кислорода требуется фо- 5РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия тосенсибилизатор). При этом наиболее эффективным введение. pHLIPs (pH-зависимый встраивающийся оказалось излучение с длиной волны 1264 ± 5 нм в ос- пептид) — класс пептидов c pH-зависимой трансмембран-новной полосе поглощения кислорода. Базально-кле- ной активностью, способных встраиваться в мембрану точный рак кожи (БКРК) — относительно частая опухоль клетки при понижении рН среды <7. Закисление межкле-как у человека, так и у мелких домашних животных. точного пространства является свойством опухолевых, Цель исследования. Изучить возможность использова- воспаленных, ишемических и других пораженных тканей. ния лазерного излучения с длиной волны 1264 нм для ле- Поэтому pHLIP успешно может быть использован для на-чения БКРК в эксперименте на собаках со спонтанно воз- целивания биологически активных молекул и контрастных никшими опухолями. меток в закисленные ткани. материалы и методы. Исследование проведено на 5 со- Цель исследования. Разработка метода синтеза конъю-баках в возрасте от 8 до 13 лет со спонтанно возникшим гата наночастиц на основе Fe3O4, синтезированных мето-БКРК. Опухоли имели вид плотных солидных образова- дом термического разложения и покрытых SiO2-оболочкой, ний, бугристые, с эрозией на поверхности и умеренной с pHLIP с целью получения высокоспецифичных потен-экссудацией. Локализация опухолей — области головы, циальных магнитоконтрастных препаратов для диагности-шеи, спины и конечностей. Диаметр опухолей от 0,7 ки опухолей. до 3,0 см. В качестве источника излучения использовался материалы и методы. Синтез осуществлялся с исполь-лазерный модуль с длиной волны 1264 нм и оптоволокон- зованием магнитных наночастиц (МНЧ) на основе Fe3O4
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
