CC BY
224
На допомогу практикуючому лкарю
To Help the Prаctitioner
ПОЧКИ
НИРКИ
МОКСОНИДИН В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННОЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Хорошо известно, что заболевания почек патогенетически тесно связаны с эссенциальной или вторичной артериальной гипертензией (АГ), и наоборот, при прогрессировании заболеваний почек практически всегда возникает трудно корригируемая гипертензия. Поэтому при ведении пациентов с АГ при хронической болезни почек (ХБП) необходима комплексная этиотропная и патогенетическая терапия.
Обязательным условием в лечении пациентов с ХБП является полная стабилизация и контроль системного артериального давления (АД), так как негативное влияние повышенного АД на функциональное состояние почек в разы превышает любой позитивный эффект от узконаправленной терапии почечной патологии. Согласно современным руководствам при ХБП целевыми являются значения АД меньше 140/90 мм рт.ст., а при наличии альбуминурии или сопутствующего сахарного диабета — < 130/80 мм рт.ст. В терапии ХБП постоянный контроль уровня АД является основой, игнорирование или недооценка первостепенной важности которой обусловливает тщетность всех других терапевтических методов. А главной целью антигипертензивной терапии на начальных этапах лечения любого патогенетически связанного с АГ заболевания является не допустить, чтобы функциональные нарушения приобрели устойчивый морфологический субстрат, тем самым стали терапевтически малокон-тролируемыми. В случае патологии почек таким субстратом выступает артериолосклеротический нефросклероз.
В рамках данной обзорной статьи мы хотим уделить внимание именно антигипертензивно-му компоненту терапии пациентов с ХБП и посвятить ее рассмотрению группы лекарственных средств (ЛС), обладающих, пожалуй, наиболее глубоким этиотропным действием в контексте терапии АГ. Речь идет о группе ЛС центрального действия, таких как агонисты центральных а1-адренорецепторов и ^-имидазолиновых рецепторов.
Уникальность препаратов этих групп состоит в том, что они воздействуют на самое главное, первичное звено патогенетической цепи. Гиперактивность симпатической нервной системы
является основной причиной развития и про-грессирования АГ. Центром ее регуляции, как известно, выступает продолговатый мозг. Точкой взаимодействия данных антигипертензивных ЛС являются рецепторы нейронов ядер одиночного пути (агонисты а1-адренорецепторов) и вентрола-теральных ядер продолговатого мозга (агонисты 11-имидазолиновых рецепторов). Эфферентная импульсация из этих центров приводит к снижению сосудистого тонуса и, как следствие, к снижению общего сосудистого сопротивления, сердечного выброса, уменьшению частоты сердечных сокращений. В норме это происходит в ответ на афферентные сигналы от баро- и хеморецепторов артерий крупного калибра.
Воздействие препаратов на описанные центры продолговатого мозга состоит в снижении тонических эффектов симпатической нервной системы, повышении активности блуждающего нерва (вентролатеральные ядра, будучи связанными вставочными нейронами с ядрами одиночного пути, связаны также и с центрами блуждающего нерва).
Таким образом, обе группы ЛС, воздействуя на различные центры продолговатого мозга, оказывают в итоге схожие эффекты. Стоит упомянуть, что класс этих препаратов является, пожалуй, самым изученным. Первые препараты центрального действия, антигипертензивный эффект которых обусловливался избирательной стимуляцией вазомоторных центров продолговатого мозга, появились еще в начале 60-х годов ХХ века и используются до сих пор (такие как метилдопа и клонидин).
Проводить сравнительную характеристику агонистов а1-адренорецепторов и агонистов 11-имидазолиновых рецепторов в контексте продолжительной терапии АГ не имеет особого смысла. Дело в том, что агонисты ^-имидазолиновых рецепторов уже давно прочно занимают лидирующие позиции среди препаратов этого класса ввиду своей хорошей переносимости, более избирательного действия и массы дополнительных благоприятных эффектов. Побочные эффекты, присущие агонистам а1-адренорецепторов, у агонистов 11-имидазолиновых рецепторов отсутствуют либо не выражены. Дополнительные желательные эф-
фекты, среди которых стоит выделить снижение реабсорбции натрия в почках, а следовательно, уменьшение его задержки в организме, снижение альбуминурии, усиление липолиза, снижение высвобождения катехоламинов надпочечниками, обусловлены наличием Ij-имидазолиновых рецепторов в других тканях.
Моксонидин, селективный агонист Ij-ими-дазолиновых рецепторов, является наиболее изученным и практически единственным применяемым препаратом из указанной выше группы ввиду его неоспоримых преимуществ [1].
Моксонидин эффективно применяется не только в комплексе с другими антигипертензив-ными препаратами, но и в качестве монотерапии [2-4].
Ряд исследований показывает его исключительную пользу в качестве эффективного антиги-пертензивного препарата в терапии эссенциаль-ной гипертензии [5], особенно при ее сочетании с заболеваниями, обусловленными нарушениями метаболизма, в частности, липидов и глюкозы [6].
Однако, несмотря на впечатляющий опыт успешного использования моксонидина как монотерапии, не стоит забывать, что его применение может быть гораздо эффективнее в комплексной терапии с антигипертензивными ЛС других групп, что было предложено Европейским обществом по изучению артериальной гипертен-зии и Европейским кардиологическим обществом (European Society of Hypertension, European Society of Cardiology) [7]. В рекомендациях ESH/ESC 2013 в известном шестиугольнике комбинаций АГ-препаратов группу альфа-адреноблокаторов заменили «другими антигипертензивными препаратами», тем самым признав, что все используемые комбинации целесообразны в достижении целевого АД. Таким образом, место моксониди-на в современной фармакотерапии гипертензии упрочилось.
Популярность моксонидина отчасти обусловлена его благоприятными плейотропными эффектами. Результаты многих исследований показывают, что моксонидин посредством воздействия на 11-имидазолиновые рецепторы в сердце оказывает благоприятный эффект на гемодинамику, коронарное кровообращение и местный нейрогумо-ральный баланс [8]. Кроме того, препарат снижает риск развития инфаркта миокарда, благоприятно влияет на постинфарктную организацию и перестройку сердечной мышцы [9], обладает антиаритмическим действием [10].
Касательно влияния моксонидина на процессы метаболизма, в исследовании с постмаркетинговым наблюдением CAMUS показано, что прием моксонидина приводит не только к снижению и стабилизации систолического артериального давления (САД), но и к уменьшению веса у пациентов, страдающих ожирением [11]. Также
некоторые исследователи отмечают повышение чувствительности клеток к инсулину при применении моксонидина в опытах на животных [12].
Желательные плейотропные эффекты моксонидина отмечаются и при ведении пациентов с заболеваниями почек. Так, в одном из исследований показано, что применение моксонидина приводит к снижению альбуминурии [13], результаты другого свидетельствуют об увеличении продолжительности жизни пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) при включении моксонидина в комплексную терапию (моксонидин непосредственно сравнивали с нитрендипином) [14]. Это чрезвычайно важный факт в связи с тем, что кальциевые блокаторы рассматриваются как группа выбора при резистентной гипертензии в терапии ХБП. Общеизвестен факт, что при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30—15 мл/мин нередко возникает необходимость отмены ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), которые являются обязательными стартовыми препаратами при ХБП с наличием гипер-тензии или без нее. Это связано с тем, что ИАПФ/ БРА уменьшают компенсаторную гиперфильтрацию, тем самым способствуя более быстрому снижению скорости клубочковой фильтрации при низком функциональном резерве почек. Именно у этих пациентов роль моксонидина трудно переоценить, а его преимущество перед блокаторами кальциевых каналов убедительно показывает возможности увеличения продолжительности жизни людей и времени до необходимости начала почеч-но-заместительной терапии.
В последующем были получены важные результаты при сравнении моксонидина с амлоди-пином 10 мг: снижение АД — 9,8 ± 7,6 мм рт.ст. и 10,4 ± 7,3 мм рт.ст., повышение уровня ли-попротеинов высокой плотности, выраженное снижение уровня триглицеридов и урикемии (А. Masajtis-Zagajewska et а1., 2010), а ранее — сравнимая антигипертензивная активность с ра-миприлом 2,5—5 мг (М. Feuring, 2000).
Существует множество исследований касательно применения моксонидина в клинической практике, изучения его разнообразных эффектов при различных патологических состояниях и заболеваниях, начиная от ожирения и заканчивая хореей Гентингтона.
На некоторых испытаниях, интересующих нас в контексте АГ, почечной патологии и их сочетания, остановимся более детально.
Результаты одного из последних исследований (2013) говорят о необходимости использования моксонидина у пациентов с резистентной формой АГ. В рамках этого исследования были проанализированы данные 990 амбулаторных пациентов с АГ, 4,54 % которых принимали моксо-
нидин в комплексной терапии. Среди них можно было выделить группу с резистентной АГ (30 чел., 3,03 % от общего количества, 66,66 % принимавших моксонидин) и группу пациентов с непереносимостью препаратов, обычно используемых в качестве терапии первой линии (15 чел., 1,51 % от общего количества, 33,33 % принимавших моксонидин). В целом данное исследование отображает повсеместную клиническую практику в терапии АГ и показывает, что всемирные рекомендации не в полной мере отвечают реальному положению вещей и значительной группе пациентов с АГ необходимо назначение моксонидина в комплексной терапии как препарата первой линии [15].
В проспективном двойном слепом перекрестном исследовании оценивалась способность моксонидина уменьшать продолжительность фибрилляции предсердий у пациентов с АГ (п = 56, средний возраст 63,5 года), которые последовательно принимали плацебо и моксонидин в течение 6 недель. Продолжительность приступов фибрилляции предсердий оценивалась посредством холтеровского мониторинга. На протяжении приема моксонидина продолжительность фибрилляций снизилась с 28,0 до 16,5 мин/день, что подтвердило способность моксонидина уменьшать выраженность фибрилляций предсердий у пациентов с АГ. Значительных нежелательных эффектов отмечено не было [16].
Также стоит упомянуть исследование, результаты которого позволяют оценить перспективы применения агонистов 11-имидазолиновых рецепторов при ведении пациентов с метаболическими нарушениями, составляющих внушительную долю среди пациентов с АГ и ХБП.
Данное исследование было проведено с целью оценки степени снижения и контроля АД у пациентов с метаболическим синдромом. Тщательно подобранные пациенты — участники исследования принимали моксонидин в дозе 0,2—0,4 мг/день на протяжении 6 месяцев в качестве монотерапии и в составе комплексной терапии с другими антигипертензивными препаратами. В результате степень адекватного ответа на терапию, определенного как достижение и стабилизация необходимого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.), была выше у более молодых пациентов и у пациентов, проходивших монотерапию моксонидином. Также было отмечено снижение уровня глюкозы в крови (с 6,8 до 6,2 ммоль/л) и триглицеридов (с 2,2 до 2,0 ммоль/л) и в целом уменьшение кардиоваску-лярного риска в данной когорте пациентов [17].
Интересные результаты получены еще в одном исследовании, в котором сравнивались эффекты агонистов 11-имидазолиновых рецепторов (моксонидин), блокаторов ангиотензинпревращающего фермента (рамиприл) и блокаторов медленных кальциевых каналов (нифедипин) при экспериментально вызванной почечной недостаточно -
сти. Особенностью этого исследования является то, что были оценены не только степень влияния каждого препарата в отдельности, но и конкретный морфологический компонент, на который оказывалось влияние (мезангиопролифератив-ный, тубулоинтерстициальный, реноваскулярный компоненты).
Экспериментальная почечная недостаточность была достигнута у крыс посредством субтотальной нефрэктомии. Крысы были разделены на 4 группы по 8—10 особей. Первая группа выступала в качестве контроля, в ней препараты не применялись. В трех других группах использовали рами-прил, нифедипин и моксонидин в дозах 0,5; 20 и 10 мг/кг массы тела в день соответственно.
Результаты показали снижение степени гломе-рулосклероза в группах рамиприла и моксонидина по сравнению с контрольной группой и группой, получавшей нифедипин. В тех же группах было отмечено существенное снижение выраженности тубулоинтерстициального поражения [18].
Рассмотрим более подробно данные рандомизированного двойного слепого шестимесячного исследования, о котором уже упоминалось выше. Целью его было сравнение нитрендипина (блока-тор медленных кальциевых каналов) и моксони-дина в профилактике развития финальной стадии ХБП с экстраполяцией результатов исследования на 3 года при использовании модели Маркова.
Участники испытания — пациенты, у которых еще не развилась последняя стадия ХБП. После каждого утвержденного в рамках исследования временного промежутка пациентов, у которых уровень клубочковой фильтрации составлял менее 15 мл/мин, относили в группу достигших финальной стадии ХБП.
При моделировании обнаружено, что спустя 3 года у 38,9 % (95% ДИ 31,8-45,8) пациентов, у которых применялся нитрендипин, развилась финальная стадия ХБП по сравнению с группой моксонидина, в которой аналогичный показатель составлял 7,5 % (95% ДИ 3,5-12,7).
Кроме этого, в рамках этого же исследования была определена средняя стоимость лечения мок-сонидином в сравнении с нитрендипином, которая составила 9,858 (95% ДИ 5,501-16,174) и 37,472 (95% ДИ 27,957-49,478) евро на пациента соответственно [14].
По итогам этого исследования можно заключить, что моксонидин не только является эффективным средством профилактики прогрес-сирования ХБП, но и значительно дешевле, чем некоторые другие антигипертензивные средства, в частности нитрендипин.
В конечном итоге очевидно, что применение ан-тигипертензивных препаратов центрального действия, в частности агонистов 11-имидазолиновых рецепторов как наиболее приемлемых, является хорошим подспорьем адекватной этиотропной те-
рапии АГ, особенно в сочетании последней с ХБП. Также стоит заметить, что снижение гиперактивности симпатической нервной системы имеет целый ряд благоприятных системных эффектов. Кроме того, результаты последних исследований и анализов свидетельствуют, что при определенных формах АГ, например при резистентной, применение моксонидина особенно показано для достижения стабильного и контролируемого снижения САД.
Таким образом, анализ современной литературы демонстрирует возможность применения моксонидина в дозе 0,2 мг (на ночь) в качестве монотерапии при метаболическом синдроме с целью снижения кардиоваскулярных рисков, инсулинорезистентности и профилактики альбуминурии. Доза моксонидина 0,3 мг в 1—3 приема является дополнением к ИАПФ/БРА в терапии АГ при ХБП, в том числе диабетической нефро-патии. Доза моксонидина 0,4 мг в 2 приема целесообразна в лечении устойчивой гипертензии, а 0,4 мг 3—4 раза в сутки (крайне высокие дозы) применяются в практике лечения резистентной гипертензии.
Что касается представленности этой группы ЛС на отечественном рынке, то моксонидин во всех терапевтических дозах представлен как Мок-согамма производства Wórwag Pharma GmbH & Co. KG (Германия). Данный препарат соответствует всем необходимым требованиям и имеет хорошее соотношение цены и качества.
Список литературы
1. Eleni F. Karlafti, Apostolos I. Hatzitolios, Anastasios F. Karlaftis, Maria S. Baltatzi, Georgios G. Koliakos, Christos G. Savopoulos. Effects of moxonidine on sympathetic nervous system activity: An update on metabolism, cardio, and other target-organ protection // J. Pharm. Bioallied Sci. — 2013 Oct-Dec. — 5(4). — 253-256.
2. Fenton C, Keating G.M., Lyseng-Williamson K.A. Moxonidine: A review of its use in essential hypertension //Drugs. — 2006. — 66. — 477-96.
3. PrichardB.N., Owens C.V., Graham B.R. Pharmacology and clinical use of moxonidine, anew centrally acting sympatholytic antihypertensive agent// J. Hum. Hypertens. — 1997. — 11 (Suppl. 1). — S29-45.
4. Sica D.A. Centrally acting antihypertensive agents: An update // J. Clin. Hypertens. — 2007. — 9. — 399-405.
5. Fenton C, Keating G.M., Lyseng-Williamson K.A. Moxoni-dine: a review of its use in essential hypertension // Drugs. — 2006. — 66(4). — 477-96.
6. Edwards L.P., Brown-Bryan T.A., McLean L., Ernsberger P. Pharmacological properties of the central antihypertensive agent, moxonidine //Cardiovasc. Ther. — 2012Aug. — 30(4). — 199-208.
7. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A., Cifkova R., Fa-gard R., Germano G. et al. ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2007ESH-ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1751-62.
8. Mitrovic V., Hamel M., Miric M., Thormann J., Hamm C. Effect of the imidazoline receptor agonist moxonidine on hemodynam-ics, coronary circulation, metabolic ischemia markers and the neurohumoral system in patients with essential hypertention. Effects of
moxonidine on coronary circulation //Z. Kardiol. — 2001. — 90. — 953-63.
9. Van Kerckhoven R., van Veen T.A., Boomsma F, Saxana P.R., Schoemaker R.G. Chronic administration of moxonidine suppresses sympathetic activation in a rat heart failure model//Eur. J. Pharmacol. — 2000. — 397. — 113-20.
10. Poisson D, Christen M.O., Sannajust F. Protective effects of I (1)-antihypertensive agent moxonidine against neurogenic cardiac arrhythmias in halothane-anesthetiz.ed rabbits // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. — 293. — 929-38.
11. Sharma A.M., Wagner T, Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with metabolic syndrome: A postmarketing surveillance study // J. Hum. Hypertens. — 2004. — 18. — 669-75.
12. Keulen L, Henricksen E.J., Jacob S., Lang R. Antihyperten-sive treatment and cardiovascular risk management in patients with the metabolic syndrome — focus on SNS and insulin resistance // J. Clin. Basic Cardiol. — 2001. — 3. — 193-5.
13. Krespi P.G., Makris T.K., Hatzizaxarias A.N., Triposki-adis P., Tsoukala C, Kyriaki D. et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1998. — 12. — 463-7.
14. Littlewood K.J., Greiner W, Baum D., Zoellner Y. Adjunctive treatment with moxonidine versus nitrendipine for hypertensive patients with advanced renal failure: A cost-effectiveness analysis // BMC Nephrol. — 2007. — 8. — 9.
15. Sagarad S.V., Biradar-Kerure S, Mr R., Kumar S.C., Red-dy S.S. A Prospective Real World Experience of Moxonidine Use in Indian Hypertensive Patients — Prescription beyond Current Guide-lines// J. Clin. Diagn. Res. — 2013 Oct. — 7(10). — 2213-5.
16. Deftereos S, Giannopoulos G, Kossyvakis C, Efremidis M, Panagopoulou V., Raisakis K, Kaoukis A., Karageorgiou S, Bou-ras G, Katsivas A., Pyrgakis V., Stefanadis C. Effectiveness of moxonidine to reduce atrial fibrillation burden in hypertensive patients // Am. J. Cardiol. — 2013, Sep 1. — 112(5). — 684-7.
17. Chazova I., Schlaich M.P. Improved Hypertension Control with the Imidazoline Agonist Moxonidine in a Multinational Metabolic Syndrome Population: Principal Results of the MERSYStudy//Int. J. Hypertens. — 2013. — 2013. — 541689.
18. Amann K., Nichols C., Tornig J., Schwarz U, Zeier M., Mall G., RitzE. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology andpodocyte structure in experimental renal failure //Nephrol. Dial. Transplant. — 1996 Jun. — 11(6). — 1003-11.
19. Benedict C.R., Francis G.S., Shelton B, Johnstone D.E., Kubo S.H., Kirlin P. et al. Effect of long-term enalapril therapy on neurohormones in patients with left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators //Am. J. Cardiol. — 1995. — 75. — 1151-7.
20. Melo L.G., Veress A.T., Ackermann U, Steinhelper M.E., Pang S.C., Tse Y. et al. Chronic regulation of arterial blood pressure in ANP transgenic and knockout mice: Role of cardiovascular sympathetic tone// Cardiovasc. Res. — 1999. — 43. — 437-44.
21. Mobini R., Fu M, Jansson P.A., Bergh C.H., Scharin Tang M., Waagstein F. et al. Influence of central inhibition of sympathetic nervous activity on myocardial metabolism in chronic heart failure: Acute effects of the imidazoline I1 receptor agonist moxonidine// Clin. Sci. — 2006. — 110. — 329-36.
22. Dickstein K., Manhenke C., Aarsland T., McNay J., Wil-tse C, Wright T. The effect of chronic, sustained-release moxonidine therapy on clinical and neurohumoral status in patients with heart failure //Int. J. Cardiol. — 2000. — 75. — 167-76.
23. SwedbergK., Bristow M.R., Cohn J.N., Dargie H., Straub M., Wiltse C. et al. Effects of substained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure //Circulation. — 2002. — 105. — 1797-803.
24.1ванов Д.Д., Корж О.М. Нефрологiя в практищ амейного лжаря. — Донецк: Видавець Заславський О.Ю., 2014. — 464 с.
Подготовил Я. ДОМБРОВСКИЙ Киевская городская больница № 18 Получено 28.03.14 ■
