CC BY
81
Моксонидин в терапии артериальной гипертонии у женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы
В.В. Трусов, К.В. Аксенов, Т.Е. Чернышова
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск
В последние годы все большую актуальность приобретают медико-социальные проблемы постменопаузального периода в связи с увеличением продолжительности жизни женщины. И это неслучайно, так как на сегодняшний день более 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы (по данным ВОЗ в мире свыше 500 млн. женщин старше 50 лет) и около трети своей жизни проводят в состоянии постменопаузы. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, нарушает эндокринное равновесие в организме женщины. Наступление менопаузы ассоциируется с целым комплексом гормональных, метаболических и ге-модинамических нарушений. С наступлением менопаузы увеличение массы тела наблюдается более чем у 50% женщин. Следует отметить, что увеличение массы тела часто сопровождается появлением синдрома инсулино-резистентности, повышением артериального давления, дисфункцией эндотелия и дислипидемией [3,6, 8, 9,12].
На основании анализа работ посвященных влиянию менопаузы на чувствительность тканей к инсулину, показателей липидного и углеводного обменов, распределению жировой ткани и систему гемостаза в 1997 году С. Spenser и соавторы впервые выдвинули концепцию «менопаузального метаболического синдрома», как комплекса факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [11]. По данным ряда исследований распространенность метаболического синдрома составляет 22—49% у женщин в постменопаузе (NHANES III, DECODE), и частота встречаемости менопаузального метаболического синдрома неуклонно увеличивается [5].
С современных позиций компоненты метаболического синдрома связаны друг с другом активацией симпатической нервной системы, именно которой многими авторами придается ведущее значение в развитии целого комплекса патологических процессов, обусловленных инсулинорезистентностью [2,4,7].
С учетом существующих современных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии и ведущих патогенетических механизмах развития менопаузального метаболического синдрома наиболее обоснованным представляется назначение гипотензивных препаратов обладающих определенными свойствами. Такие препараты должны эффективно контролировать артериальное давление на протяжении суток, снижать повышен-
ную активность симпатической нервной системы, оказывать положительное влияние на углеводный и липидный обмены. Учитывая, что ведущим патогенетическим механизмом формирования менопаузального метаболического синдрома является гиперактивность симпатической нервной системы, а также наличие выраженных метаболических нарушений, одним из возможных классов антигипертензивных препаратов при данном синдроме могут быть рекомендованы представители нового класса антигипертензивных препаратов — агонисты имидазолиновых рецепторов, а именно моксонидин (Физиотенз).
Благоприятное воздействия моксонидина на инсули-норезистентность и метаболизм глюкозы были отмечены академиком В.А. Алмазовым с соавт. [1], которые описали уменьшение площади под кривой инсулина в ответ на нагрузку глюкозой у больных с артериальной гипертонией. Новые результаты, подтверждающие эффективность моксонидина у больных с нарушением толерантности к глюкозе были продемонстрированы в рандомизированном контролируемом исследовании ALMAZ, ставшим продолжением исследований В.А. Алмазова. Сравнение метаболических эффектов моксо-нидина (Физиотенза) и атенолола у женщин в постменопаузе представил Kaaja R. в 2004 году. В данном исследовании принимали участие женщины с диастолическим давлением более 95 мм рт. ст. и индексом массы тела более 25 кг/м2, которые не применяли заместительной гормональной терапии. Было установлено, что применение моксонидина (Физиотенза) способствует снижению уровня гликемии как натощак, так и после нагрузки глюкозой. Кроме этого, на фоне приема моксо-нидина концентрация инсулина плазмы достоверно уменьшалась после нагрузки глюкозой, в то время как применение атенолола, наоборот, способствовало увеличению концентрации инсулина, усугубляя тем самым инсулинорезистентность у данной категории женщин.
Таким образом, экспериментальные и немногочисленные клинические исследования позволяют предполагать высокую эффективность моксонидина в терапии артериальной гипертонии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом. Однако, данные исследований о влиянии агонистов имидазолиновых рецепторов на другие составляющие метаболического синдро-
29
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
30
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
ма: тонус симпатической нервной системы, инсулино-резистентность, углеводный и липидный обмены, параметры центральной и микроциркуляторной гемодинамики, функцию почек у данной категории пациенток крайне немногочисленны.
Цель. Изучение клинической эффективности агониста имидазолиновых рецепторов — моксонидина (физиотенз «Solvay Pharma») в терапии артериальной гипертонии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 38 женщин (средний возраст 51,4±0,3 года) с верифицированным диагнозом менопаузальный метаболический синдром (согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ) 2002 г.). Средняя продолжительность сахарного диабета составила 6,5±0,4 года, а артериальной гипертонии — 2,4±0,2 года. Ожирение по «андро-идному» типу отмечалось у 31 женщины (81,6%). Средний показатель индекса массы тела Кетле (ИМТ) составил 33,1±1,1 кг/м2. Хроническая сердечная недостаточность I—II классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) отмечалась у 30 (78,9%) больных (I класс — у 12 пациентов, II класс у 18 пациенток). Пациентки находились в компенсированном и субком-пенсированном состоянии по показателям углеводного обмена (HbA1c=7,6±0,3%) на фоне приема сахароснижающих препаратов (Манинил 1,75 и 3,5; Ново-Норм).
До включения в программу исследования пациенты либо не лечились, либо получали гипотензивную терапию препаратами следующих групп: в-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, петлевые диуретики, а также трирезид, адельфан, которые они принимали нерегулярно или без достаточного гипотензивного эффекта.
Все больные обследовались смежными специалистами эндокринологического центра г. Ижевска (кардиологом, окулистом, невропатологом, нефрологом, гинекологом). Прошли курс занятий в «Школе больного сахарным диабетом» по модифицированной программе адаптированной к больным артериальной гипертонией. Перед началом исследования у всех пациентов было получено согласие на его проведение, помимо этого с каждым пациентом проводилась беседа о возможных негативных последствиях не леченой гипертонии и (или) нерегулярного приема гипотензивных лекарств. Все больные имели возможность самостоятельно контролировать АД, обеспечивались дневниками самоконтроля и были мотивированны на прием препарата и соблюдение режима питания и физической активности. При включении пациента в исследование отменялись все принимаемые ранее гипотензивные препараты.
После двухнедельного «отмывочного» периода все больные в качестве монотерапии получали моксонидин («Физиотенз») в первоначальной дозе 0,2 мг/сутки с поэтапным титрованием до 0,6 мг/сутки каждые 2 недели исходя из уровня АД.
Для оценки гипотензивного эффекта проводимого лечения использовались следующие критерии: «отлично» — в случае нормализации АД (достижение уровня 130/85 мм рт. ст.); «хорошо» — снижение уровня диастолического (ДАД) и/или систолического (САД) АД более чем на
10% при условии отсутствия достижения оптимального уровня АД; «удовлетворительно» — при снижении ДАД и/или САД менее чем на 10%; «неудовлетворительно» — при отсутствии эффекта или гипертензивной реакции.
При недостаточном эффекте монотерапии дополнительно назначали диуретики (гипотиазид в дозе 12,5—25 мг/сутки). Общий курс терапии продолжался 24 недели. Пациентки не принимали заместительной гормональной терапии.
До начала лечения и после 6 месяцев терапии проводилось детальное клиническое и лабораторное обследование по специальной программе. С целью оценки гипотензивного эффекта препарата на протяжении суток и исследования вариабельности ритма сердца проводилось суточное мониторирование на аппаратно-компьютерном комплексе КТ4000АД (фирма «ИНКАРТ», С.-Петербург). Анализировались следующие показатели суточного мони-торирования АД (СМАД): средние значения АД (систолического, диастолического) в дневное и ночное время суток; нагрузка давлением (индексы времени гипертензии); суточный индекс (снижение АД (%) в ночное время); вариабельность АД; величина подъема АД в утренние часы (которая оценивалась как разница между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 часов утра). Осуществляется подсчет частоты сердечных сокращений.
Изучение вариабельности сердечного ритма включало: определение вариационного размаха RR интервалов (ВР) — маркер снижения тонуса парасимпатической нервной системы; определение амплитуда моды (Амо) — частота наиболее часто встречающегося интервала RR — маркер повышения тонуса симпатической нервной системы; расчет индекса напряжения регуляторных систем ИНРС = АМо/2ВР*Мо.
Состояние микроциркуляции нами оценивалось при помощи оригинальной установки компьютерной цифровой обработки микроциркуляторных изображений (С.Б. Жуплатов, 1994 г.), в основу которой положена методика бульбарной биомикроскопии по Knizelly (1968 г.). Определяли состояние периваскулярного пространства, сосудов и интраваскулярного кровотока с последующим расчетом конъюнктивальных индексов: ПКИ 1 — «перивас-кулярный» конъюнктивальный индекс; СКИ 2 — «сосудистый»; ИКИ 3 — «интраваскулярный»; ОКИ — общий конъюнктивальный индекс — интеграционный показатель нарушения микроциркуляции.
Определялась эндотелий-зависимая вазодилатация при помощи ультразвуковой системы с линейным датчиком 7 МГц. Изменение диаметра плечевой артерии и скорости кровотока в пробе с реактивной гиперемией рассчитывали в процентах к исходной величине.
Определение уровней простациклина, тромбоксана, инсулина, С-пептида, альдостерона в плазме крови, активность ренина плазмы крови, концентрация В2-мик-роглобулина определялись радиоиммунологическими методами.
Анализировались показатели углеводного обмена: гликированный гемоглобин (система «Гликомат DS5»), показатель инсулинорезистентности рассчитывался по методу HOMA IR [10].
Изучение экскреции альбумина с мочой проводилось методом «Orion Diagnostica Micro albuminuria Assay», а
Таблица 1
Показатели суточного мониторирования артериального давления у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом на фоне терапии моксонидином
Показатель До лечения Через 6 месяцев терапии
Среднесуточные:
САД, мм рт.ст. 155,9±3,0 132,1±2,8*
ДАД мм рт.ст. 94,1±2,4 82,3±2,5*
ИВ САД, % 84,2±2,4 41,4±2,1*
ИВ ДАД, % 89,3±2,6 40,1±1,7*
УП САД, мм рт. ст. 23,8±1,2 12,±0,3*
УП ДАД, мм рт. ст. 13,7±1,2 11,2±0,4*
ЧСС, ударов/мин. 88,8±3,0 74,8±3,3
Дневные:
САД, мм рт.ст. 161,9±2,4 139,2±2,3*
ДАД, мм рт.ст. 99,4±2,6 87,3±2,1*
Ночные:
САД, мм рт.ст. 143,6±2,4 126,3±2,5*
ДАД мм рт.ст. 90,9±2,3 77,1±2,2*
Примечание: САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; УП - утренний подъем АД; ИВ - индекс времени гипертензии; *р<0,01
эффективного почечного плазмотока (ЭПП) радионуклидным методом на на гамма-камере МВ 9100.
Исследовался липидный спектр сыворотки крови (FP—901M «LAB Systems»).
Статистическую отработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0». Для оценки межгрупповых различий непрерывных величин применяли t — критерий Стьюдента. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
У 26 пациенток (68,4%) на фоне монотерапии моксонидином получен «отличный» и «хороший» эффект. Остальным 12 пациенткам потребовалось дополнительное назначение диуретиков (гипотиазид 12,5—25 мг/сутки).
Следует отметить, что гипотензивный эффект препарата был достаточно выраженным. В среднем уровень систолического АД (САД), через 6 месяцев терапии, снизился с 159,1±1,8 до 134,8±1,5 мм рт. ст. (р<0,01). Диастолическое АД (ДАД) снизилось с 98,1±1,5 до 84,9±1,4 мм рт. ст. (р<0,05).
С целью детальной оценки динамики АД у части пациенток (n=18) было проведено СМАД. Динамика показателей СМАД на фоне терапии моксонидином представлена в таблице 1. Нами отмечено достоверное уменьшение показателей стандартного отклонения и амплитуды колебаний САД и ДАД, что говорит о нормализации вариабельности АД. Следует отметить, что у больных с исходно нормальной вариабельностью АД она существенно не изменялась. В то же время у больных с исходно высокой вариабельностью АД отмечалось достоверное ее уменьшение. В данной группе пациентов среднесуточная вариабельность САД снизилась на 26,2% (p<0,05), а среднесуточная вариабельность ДАД на 18,1 % (p<0,05). На фоне 6 месяцев приема моксонидина отмечалась нормализация суточных профилей артериального давления. Так, число
0,35 -0,30 -0,25
ф 0,20 +-
о
CL'
m
0,15 -0,10 0,05 0
r=-0,76 (p<0,001)
<5 5-9 >9
Инсулинорезистентность (HOMA IR)
Рисунок 1. Взаимосвязь инсулинорезистентности и характеристиками вегетативной регуляции у женщин в менопаузе
1200 1000 800 600 -400 -200 0
<5 5-9 >9
Инсулинорезистентность (HOMA IR)
Рисунок 2. Взаимосвязь инсулинорезистентностью и индекса напряжения регуляторных систем у женщин в менопаузе.
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
32
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
больных с нормальным суточным профилем АД («dipper») составляло до лечения 5 человек (27,8%), в то время как профиль «non-dipper» был выявлен у 11 женщин (61,1%), а профиль «over-dipper» у 2 женщины (11,1%). После проведенного курса терапии, число пациенток с профилем «dippers» возросло до 11 человек (61,2%), а с профилем «non-dippers» напротив, уменьшилось, и составило к окончанию лечения — 7 человек (38,8%). Следует особо отметить, что к завершению курса терапии моксо-нидином нами не был зафиксирован суточный профиль АД характеризуемый, как «over-dipper».
Таким образом, приведенные данные СМАД свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности препарата моксонидин у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Особо следует отметить нормализацию двухфазного профиля АД, снижение величины утреннего подъема АД, а также уменьшение вариабельности АД на протяжении суток. В ходе проведения исследования мы не отмечали кризоподобных гипертонических реакций на эмоциональные и физические нагрузки. За все время наблюдения не зафиксировано развитие у пациентов гипертонических кризов. Следует отметить, что гипотензивный эффект моксони-дина не сопровождался достоверным изменением частоты сердечных сокращений.
При анализе вариабельности сердечного ритма у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом было показано, что с увеличением степени инсулинорезис-тентности отмечено снижение вариационного размаха RR интервалов — маркера снижения тонуса парасимпатической нервной системы и возрастание амплитуды моды (частота наиболее часто встречающегося интервала RR ) — маркера повышения тонуса симпатической нервной системы. Индекс напряжения регуляторных систем ( отражает взаимосвязь симпатической и парасимпатической нервной системы) также соответственно увеличивался при возрастании инсулинорезистентности (рис. 1,2). На фоне 6 месяцев приема моксонидина достоверно снизилась амплитуда моды (р<0,05) и индекс напряжения регуляторных систем (р<0,05) (рис. 3).
При изучении состояния микроциркуляции в исходном состоянии (38 пациенток) отмечалось значительное увеличение «периваскулярного», «сосудистого» и «ин-траваскулярного» индексов по сравнению с нормальными значениями.
После 6 месяцев приема моксонидина наблюдалось существенное улучшение микроциркуляции по всем параметрам: отмечалось уменьшение периваскулярного отека, сокращалась площадь ишемического «запустения» пери-лимба, возрастала скорость микроциркуляторного кровотока, разрешался «сладж-синдром», уменьшалось число интраваскулярных агрегатов ПКИ1 уменьшился с 2,01±0,14 до 1,48±0,09 (р<0,01); СКИ2 - с 14,1±0,20 до 9,45±0,21 (р<0,01); ИКИ 3 - 4,1±0,1 до 3,1±0,13 (р<0,01).
Изучение состояния тромбоксан-простациклиновой системы показало, что у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом уровень тромбоксана в крови составил 175,3±4,2 пг/мл, что достоверно выше контрольных значений — 91,4±2,1 пг/мл (p<0,01), а содержание простациклина (6кетоПГЕ1А) — 35,9±1,03 пг/мл, что ниже нормы — 59,3±1,2 пг/мл (p<0,01). Длительный при-
0
до лечения через 6 месяцев
Тонус парасимпатической нервной системы возрос недостоверно
71,6
70
60
50
40
30
20
10
0
p<0,05
до лечения
через 6 месяцев
Тонус симпатической нервной системы снизился достоверно
800 t 700 600 500
803,2
£ 400
300
200
100
до лечения через 6 месяцев
Индекс напряжения регуляторных систем снизился достоверно
Рисунок 3. Динамика вариабельности сердечного ритма на фоне лечения моксонидином (п=15).
ем моксонидина сопровождался снижением уровня тром-боксана в крови (137,2±4,11 пг/мл; р<0,05) и повышением содержания простациклина (48,9±4,0 пг/мл; р<0,05). Нами рассматривалось влияние моксонидина на нейро-гуморальные факторы: при однократном приеме 0,4 мг моксонидина (в положении лежа, п=10) отмечено снижение уровня норадреналина с 650,6±12,1 до 506,9±11,8 пг/мл (р<0,05), уровень адреналина (п=10) уменьшался с максимумом снижения концентрации через 4 часа после приема препарата (21,8%; р<0,05). Отмечено и уменьшение активности ренина плазмы крови в покое на 20,9% (р<0,01), а при физической активности на 11,7% (р<0,05), с максимумом между 4 и 5 часами после приема 0,4 мг
моксонидина (п=10). Уровень альдостерона достоверно снижался с 468,3±34,4 до 302,4±42,5(п=20; р<0,05).
При оценке эндотелий-зависимой вазодилатации на фоне приема моксонидина выявлено, что произошло достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии, которое в среднем составило 3,3% (4,2±0,4% — 7,5±0,9%; р<0,05).
Следует отметить и уменьшение выраженности симптомов хронической сердечной недостаточности, отмечаемое на фоне приема моксонидина. В ходе 6 месяцев терапии произошел переход 9 пациентов (50%) из II в I функциональный класс по классификации NYHA.
При определении дистанции шестиминутной ходьбы исходные значения до начала лечения составили в среднем 351,1±11,8 метров, тогда как после 6 месяцев приема моксонидина этот показатель вырос до 411,9±8,2 метров (р<0,01).
Проведенный анализ показателей углеводного обмена через 6 месяцев приема моксонидина позволил выявить улучшение компенсации сахарного диабета в исследуемой группе. В ходе шестимесячного приема мок-сонидина нами зафиксирована некоторая положительная динамика в показателях гликированного гемоглобина: 7,6±0,3% — 7,1±0,4%, однако она не была статистически достоверной (р>0,05).
Расчетный индекс инсулинорезистентности (НОМА Ж) также достоверно изменялся в положительную сторону. Так, при проведении расчета НОМА Ж до назначения терапии моксонидином нами выявлено значительное его повышение (НОМА Ж 7,68±0,9) у изучаемой категории пациентов. Тогда как на фоне шестимесячного приема моксонидина индекс НОМА Ж достоверно снижался и к окончанию курса лечения составил 5,53±0,5 (р<0,05).
Под влиянием шестимесячного приема моксонидина констатировано улучшение функционального состояния почек (у всех пациенток включенных в исследование исходно определялась микроальбуминурия). Через 6 месяцев терапии микроальбуминурия снизилась с 190,9±19,1 до 95,5±11,1 мг/сутки (р<0,01). Через 6 месяцев приема моксонидина эффективный почечный плаз-моток составил 522,4±24,4 мл/мин, что достоверно выше исходных значений — 409,2±26,8 мл/мин (р<0,05). Прежде повышенный уровень В2-микроглобулина (отражающий функциональное состояние канальцевого аппарата почек) в плазме крови и моче статистически значимо снизился после шести месяцевтерапии. Так, показатель В2-микроглобулина в крови снизился с
6,2±0,55 до 3,5±0,23 мг/л (р<0,05), а в моче с 202,9±23,8 до 111,9±19,9 мкг/л (р<0,01).
Анализ биохимических параметров крови показал в целом метаболическую нейтральность препарата. Однако следует особо отметить достоверное снижение уровня триглицеридов (p<0,05) и тенденцию к снижению уровня общего холестерина крови на фоне приема препарата. Следует также отметить и достоверное снижение массы тела на фоне приема моксонидина (33,1±1,1 — 28,4±0,9 кг/м2; р<0,05). Данное обстоятельства можно объяснить тем, что пациентки включенные в исследование достаточно четко соблюдали рекомендации по режиму питания, однако, на наш взгляд, стоит продолжить исследования в данном направлении, так как в современной литературе появились сообщения о снижении уровня лептина на фоне приема моксонидина, который непосредственно может влиять на пищевое поведение и массу тела [13].
Выводы
1. Моксонидин способствует снижению гиперактивности симпатической нервной системы и инсулинорезистентности у больных с менопаузальным метаболическим синдромом, благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный спектр крови.
2. Пролонгированная терапия моксонидином пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом способствует улучшению показателей суточного мони-торирования АД: среднесуточных значений систолического АД, среднесуточных значений диастолического АД, величины утреннего подъема АД, вариабельности АД, индекса времени гипертензии. Отмечается нормализация суточных профилей АД.
3. Моксонидин улучшает состояние системной и мик-роциркуляторной гемодинамики у больных менопаузальным метаболическим синдромом. На фоне пролонгированного приема моксонидина происходит уменьшение периваскулярного отека, сокращается площадь ишемического «запустения» перилимба, возрастает скорость мик-роциркуляторного кровотока, разрешается «сладж-синд-ром», уменьшается число интраваскулярных агрегатов.
4. Терапия моксонидином уменьшает микроальбуминурию, тем самым оказывает нефропротективный эффект.
Таким образом, препарат моксонидин («Физиотенз», фирма «Solvay Pharma») может быть рекомендован в качестве базового терапевтического средства коррекции артериального давления у больных с менопаузальным метаболическим синдромом.
Литература
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром.- СПб, 1999.- 208 с.
2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению// РМЖ.- 2001.-№ 2.- Р. 56-61
3. Григорян О.Р. Коррекция инсулинорезистентности в гинекологической прак-тике.-Москва.2001.- 76 с.
4. Подзолков В.И., Хомицкая Ю.В., Можарова Л.Г. Менопаузальный метаболический синдром как один из аспектов сердечно-сосудистых заболеваний// Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2004.- № 3 (6).-Р. 290-294
5. Answell B.J., The metabolic syndrom in postmenopausal women// http://www.con-temporaryobgyn.net/- 2003.
6. Caihoun D.F., Oparil S. The sexual dimorphizm of High blood pressure.// Cardiol Rev.-1998.-Vol.6/-№ 6 - P. 356-363
7. Carr MC. The emergence of the metabolic syndrome with menopause// J Clin Endocrinol Metab.- 2003.- Vol 88 - P. 2404-241
8. Edmunds E, Lip GY. Cardiovascular risk in women: the cardiologist perspectiv// QJM.-2000.-Vol. 93(3) - P. 135-145
9. Kaplan NM. Lifestyle modifications for prevention and treatment of hypertension// J. Clin Hypertens.- 2004.- № 6 (12).-Р. 716-719
10. Steven M. Et al. Homeostasis Model in the San Antonio Heart Study // Diabetes Care.-1997.-Vol. 20.-№ 7.- P. 1087-1099
11. Spenser CP, Grodsland IF et all. Is there a menopausal metabolic syndrom?// Gynecol. Endocrinol.- 1997.-№.11.- Р. 341-355
12. Wilson PW, Kannell WB, Silbershatz H, D’Agostino RB. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease// Arch Intern Med.- 1999.-Vol.- 159.-P. 1104-1109.
13. A.F. Sanjuliani, V. Genelhu de Abreu, J.Ueleres Braga, E.A. Francischetti. Влияние моксонидина на симпатическую нервную систему, артериальное давление, активность ренина плазмы, альдостерон, лептин и метаболический профиль препарата у больных артериальной гипертонией с ожирением// Обзоры клинической кардиологии. Международный медицинский бюллетенью-2006.-№5.-С.11-22
33
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
