CC BY
84
АЛЛЕРГОЛОГИЯ
Для корреспонденции
Субботина Ольга Александровна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник НИО педиатрии Научно-образовательный клинический центр «Здоровый ребенок» ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Адрес: 119435, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19/1 Телефон: (495) 797-00-98 E-mail: [email protected]
О.А. Субботина1, Н.А. Геппе1, Е.А. Примак2, О.А. Сурикова1, В.П. Орехова3
Могут ли перекрестные аллергические реакции на пищевые антигены быть причиной рецидивирующего панкреатита у детей с пищевой аллергией?
Can cross-allergic reactions to food antigens be the cause of recurrent pancreatitis in children with food allergies?
O.A. Subbotina1, N.A. Geppe1, E.A. Primak2, O.A. Surikova1, V.P. Orekhova3
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
2 Пушкинская районная больница им. проф. В.Н. Розанова, Московская область
3 Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков, Москва
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 Pushkinskaya District Hospital named after Prof. V.N. Rozanov, Moscow Region
3 Scientific and Practical Center of Mental Health of Children and Adolescents, Moscow
Лекарственная и пищевая аллергия в 80% случаев является причиной дуоденального воспаления, нарушающего функцию протоков поджелудочной железы. Однако в ряде случаев элиминационная диета у пациентов с пищевой аллергией не дает достаточного эффекта. В статье показано влияние перекрестных аллергических реакций на течение рецидивирующего панкреатита у 28 детей с пищевой аллергией (средний возраст 11,7±2,9 года). В качестве дополнительного диагностического критерия применялось определение коэффициента дегрануляции тучных клеток в слизистой оболочке кишечника (соотношение количества дегранулированных форм к недегранулированным), с помощью которого показано влияние перекрестных аллергических реакций (между пищевыми антигенами и медикаментами животного происхождения) на длительность и частоту обострений хронического панкреатита у детей с пищевой сенсибилизацией. Исключение ферментных препаратов при сенсибилизации к свинине и эубиотиков, приготовленных с использованием сахарозо-желатино-молочной среды, при сенсибилизации к белку коровьего молока и говядины позволило добиться улучшения самочувствия в более короткие сроки (на 2-3 дня) и сократить частоту рецидивов. Катамнестическое наблюдение в течение 3 лет показало, что частота повторных обострений заболевания у 11 детей с исключе-
55
АЛЛЕРГОЛОГИЯ
г
нием перекрестных аллергических реакций в первый год наблюдения составила 9,1%, во второй год - 9,1% и в третий год - 0%, а в группе сравнения (17 детей) частота обострений составила соответственно 23,5; 35,3 и 35,3%. У пациентов основной группы было отмечено некоторое общее увеличение тучных клеток в слизистой оболочке тощей кишки - с 211,7 до 230,2 мм2 (р>0,05) при уменьшении дегранулирован-ных форм с 163,6 до 138,7 мм2 (р>0,05) и достоверном увеличении недегранулированных форм с 47,41 до 91,51 мм2 (р<0,05), что приводило к достоверному снижению коэффициента дегрануляции тучных клеток с 3,2±0,62/мм2 до 1,24±0,26/мм2 (р<0,0001). Таким образом, дуоденальная этиология рецидивирующего панкреатита, обусловленная пищевыми антигенами или воздействием перекрестных аллергических реакций, может быть диагностирована с помощью дополнительного диагностического критерия - коэффициента дегрануляции тучных клеток: если его величина превышает 1,5, то это свидетельствует об антигенном воздействии на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки и об аллергическом воспалении. Ключевые слова: пищевая аллергия, перекрестные аллергические реакции, панкреатит рецидивирующий, аллергические реакции на лекарственные средства, гастроинтестинальная пищевая аллергия, тучные клетки, иммуноморфология двенадцатиперстной кишки
Drug and food allergy in 80% of cases are the cause of duodenal inflammation disrupting the function of the pancreatic ducts. However, in some cases, elimination diet in patients with food allergy does not provide a sufficient effect. The article shows the effect of cross-allergic reactions on recurrent pancreatitis in 28 children with food allergy (mean age 11,7±2,9 years). As an additional diagnostic criterion the coefficient of degranulation of mast cell in the intestinal mucosa (the ratio of degranulated forms to granulated) was determined, through which the effect of cross-allergic reactions (between food antigens and drugs of animal origin) on the duration and frequency of exacerbations of chronic pancreatitis in children with food sensitization has been shown. The exception of enzyme preparations for children with sensitization to pork and exception of eubiotics prepared using sucrose-gelatin-milk medium for children with sensitization to cow's milk and beef led to feel better in a shorter time (2 -3 days) and to reduce the frequency of relapses. Catamnesis observation for 3 years showed that the incidence of recurrent exacerbations of the disease in 11 children with excepted cross-allergic reactions in the first year of follow-up was 9,1%, in the second year - 9,1% and in the third year - 0%, while in control group (17 children) the frequency of exacerbations was respectively 23,5; 35,3; 35,3%. In patients of the main group there was a slight overall increase of mast cells in the intestinal mucosa from 211,7 to 230,2 mm2 (p>0,05) with decreasing of degranulated forms from 163,6 to 138,71 mm2 (p>0,05) and significant increase of granulated forms from 47,41 to 91,51 mm2 (p<0,05), resulting in a significant decrease in mast cells degranulation coefficient from 3,2±0,62/mm2 to 1,24±0,26/mm2 (p<0,0001). Thus, duodenal etiology of recurrent pancreatitis caused by exposure to food antigens or cross-allergic reactions can be diagnosed with an additional diagnostic criterion -the coefficient of mast cell degranulation, whose exponents greater than 1,5 indicate evidence of antigenic exposure to the mucosa of the duodenum and allergic inflammation.
Key words: food allergy, cross-allergic reactions, recurrent pancreatitis, allergic reactions to drugs, gastrointestinal food allergy, mast cells, immunomorphology of duodenum
Поиск новых факторов, провоцирующих острый и обострение рецидивирующего панкреатита, не теряет своей актуальности ввиду того, что эффективность терапии этого заболевания находится в прямой зависимости от успешного устранения факторов, приводящих к развитию заболевания. Известно, что только в 10% случаев заболевание связано непосредственно с эндогенной причиной, а в 70% случаев повреждение вызывается экзогенными причинами. В 20% случаев причину заболевания установить не удается. Одной из причин обострения панкреатита являются заболевания, нарушающие функцию протоков поджелудочной железы, развивающиеся при иммунном воспалении двенадцатиперстной кишки. Причиной дуоденального воспаления в 80% случаев является лекарственная и пищевая аллергия и только в 20% все остальные воспалительные заболевания [8].
56
Впервые вопрос о роли пищевой аллергии в этиологии заболеваний поджелудочной железы был поднят в 1990 г. [6]. В статье описано 2 случая рецидивирующего панкреатита, связанного с употреблением в пищу таких пищевых продуктов, как говядина, молоко, картофель, рыба, яйца, бананы, киви. В настоящее время уже ряд авторов приводит неопровержимые доказательства этого факта [3-6]. В 2012 г. был вновь поднят вопрос о рецидивирующем панкреатите у детей с пищевой аллергией при описании тяжелой анафилактической реакции с острыми симптомами панкреатита в ответ на повторное введение трески у 8-летнего ребенка [7]. Казалось бы, вопрос о значимости в этиологии заболеваний поджелудочной железы ясен, тем не менее в ряде случаев элиминаци-онная диета у пациентов с пищевой аллергией не дает эффекта. Нет достаточных доказательств возможной роли перекрестных аллергических
О.А. Субботина, Н.А. Геппе, Е.А. Примак и др.
реакций между пищевыми аллергенами и лекарственными средствами животного происхождения, хотя на практике этому находится достаточно много подтверждений.
В связи с этим целью настоящего исследования было установление у детей с сенсибилизацией к белку коровьего молока, говядины и свинины наличие перекрестных аллергических реакций на применяемые для лечения заболеваний поджелудочной железы медикаменты, в производстве которых используются белки животного происхождения.
Материал и методы
Исследования проведены на базе Университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России. Были отобраны срезы биоптатов 28 детей, у которых диагностированы хронический рецидивирующий панкреатит, с трудом поддающийся терапии, и пищевая аллергия на белок коровьего молока, говядины и свинины. Диагноз хронического рецидивирующего панкреатита ставили на основании данных анамнеза, клинических проявлений (появление боли в верхней части живота, тошноты, рвоты, снижения аппетита), изменений в биохимическом анализе крови (повышение активности панкреатических ферментов) и данных УЗИ органов брюшной полости. Диагноз пищевой аллергии ставили на основании анамнеза, данных эффективности элиминационной диеты, результатов кожных проб с помощью прик-теста, наличия повышенной концентрации общего и специфических иммуноглобулинов Е и обострения кожных проявлений пищевой аллергии при введении в пищу непереносимых продуктов. У всех включенных в исследование детей пищевая аллергия проявлялась в виде кожных проявлений, сопутствующим диагнозом был атопический дерматит. Кроме того, обязательными критериями включения были строгое соблюдение элиминационной диеты в период лечения, отсутствие в анамнезе указаний на лекарственную аллергию, наличие свободных срезов биоптатов до и после лечения после имму-номорфологического исследования, проводимого в рамках планового обследования.
После отбора биопсий по историям болезни по вышеперечисленным критериям и анализа результатов лечения были выделены 2 группы пациентов (средний возраст 11,7±2,9 года). Пациентам 1-й группы (11 детей) в течение первых 3 дней после обследования и назначения планового лечения были отменены лекарственные средства, которые могут быть причастны к развитию перекрестных аллергических реакций. При сенсибилизации к белкам коровьего молока и говядине были исклю-
чены эубиотики, в производстве которых применяется сахарозо-желатино-молочная среда (ацилакт и лактобактерин производства ООО фирма «Фермент» и ООО «Ланафарм»), а при сенсибилизации к свинине были исключены ферментные препараты, произведенные из поджелудочной железы свиньи. 2-й группе детей (17 детей) ферментные препараты и эубиотики применяли по стандартной схеме лечения.
Были проанализированы данные анамнеза, клинические проявления, выявление возбудителей кишечной инфекции в кале или дуоденальном содержимом, результаты определения активности амилазы в крови, иммуноморфологические исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки для исключения дуоденальной патологии как одного из этиологических факторов рецидивирующего панкреатита с определением общего количества лимфоцитов, плазмацитов, тучных клеток, в том числе дегранулированных и неде-гранулированных форм, с определением коэффициента дегрануляции тучных клеток (соотношение дегранулированных форм к недегранулированым); если величина последнего превышала 1,5, говорили об антигенном воздействии на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки [2]. Биоптаты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки фиксировали в растворе Карнуа, окрашивали гематоксилином и эозином, а для определения количества тучных клеток дополнительные срезы окрашивали 0,5% толуидиновым синим при рН 0,5 в течение 30 мин [1].
Результаты и обсуждение
Анализ историй болезни 28 детей показал, что после выявления гиперамелаземии, подтверждающей обострение панкреатита, и получения результатов эндоскопического и иммуноморфо-логического исследования детям была назначена терапия в соответствии со стандартами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (2002 г.), которая включала назначение диетотерапии с исключением всех непереносимых пищевых продуктов, анальгетиков, спазмолитиков для купирования боли, ферментных препаратов, антисекреторных средств и антибактериальной анти-гистаминной терапии (по показаниям).
Положительная динамика клинических проявлений у детей 1-й группы опережала таковую у детей 2-й группы в среднем на 2-3 дня: активность амилазы снизилась с 372±46 до 140±38 МЕ/л (р<0,05) на 3-4-й день, состояние и самочувствие улучшились на 3-5-й день. У детей, которым проводили только стандартную терапию (2-я группа больных), улучшение состояния и самочувствия было зарегистрировано не ранее
57
АЛЛЕРГОЛОГИЯ
г
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
4,06 ■ 3,68 3,28
3,73 3,28 2,83
4
£3,1 2,2
4,1
£3
1,9
9,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5
9,39
8,8^
,21
7,3
8,12
Д
7,2 А
7,31 7,09
6,9
6,48
7,3
6,5
6
2
3
4
1
2
3
4
Рис. 1. Количество лимфоцитов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у детей с рецидивирующим панкреатитом
Рис. 2. Количество плазмацитов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у детей с рецидивирующим панкреатитом
Здесь и на рис. 2-4: треугольником обозначена средняя величина по группе; линией - пределы колебаний. По оси абсцисс 1 - до лечения и 2 - после лечения в 1-й группе; 3 - до лечения и 4 - после лечения во 2-й группе.
#
8-10-го дня госпитализации, а активность амилазы снизилась на 5-8-й день лечения с 297±22 до 147±28 МЕ/л (р<0,05).
Для подтверждения или исключения воспалительных процессов в двенадцатиперстной кишке в план обследования пациентов была включена гастродуоденоскопия с изучением биоптатов двенадцатиперстной кишки. Наличие лимфоплазма-цитарной инфильтрации является определяющим фактором подтверждения воспалительного процесса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки [8]. Сравнительный анализ иммуномор-фологических показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки показал отсутствие достоверной разницы количества лимфоцитов как у пациентов разных групп, так и в периоды ремиссии и обострения рецидивирующего панкреатита у детей из одной и той же группы (рис. 1).
Количество плазмацитов после лечения у пациентов 1-й группы снизилось на 20,5%, однако различия не достигли уровня достоверной значимости (рис. 2). Отсутствие достоверного изменения количества лимфоцитов и плазмацитов у наблюдаемых нами пациентов свидетельствует о малой вероятности дуоденального воспаления, связанного с влиянием условно-патогенной кишечной флоры.
Для выявления аллергического воспалительного процесса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки был определен коэффициент дегрануляции тучных клеток в слизистой оболочке кишечника. Общее количество тучных клеток у пациентов из разных групп не имело достоверных различий, как и не различалось у обсле-
дованных из одной группы до и после лечения (рис. 3а). Подсчет дегранулированных форм, т.е. клеток, которые высвободили большее количество гранул гистамина, показал их некоторое уменьшение после лечения у пациентов 1 -й группы (рис. 3б), однако достоверность изменений р>0,05.
Как следует из данных, представленных на рис. 3, у пациентов 1-й группы отмечено некоторое общее увеличение тучных клеток на 8,7% (р>0,05) при уменьшении дегранулированных форм на 15,2% (р>0,05) и достоверном увеличении недегранули-рованных форм в 1,9 раза (р<0,05). Таким образом, в целом процесс дегрануляции тучных клеток у детей 1-й группы уменьшился по сравнению с детьми из 2-й группой. Для объективной оценки этого процесса применен коэффициент деграну-ляции тучных клеток (соотношение количества дегранулированных форм к недегранулирован-ным). Анализ повторных иммуноморфологичес-ких исследований биоптатов двенадцатиперстной кишки показал, что коэффициент дегрануляции тучных клеток у пациентов 1-й группы достоверно снизился в 2,6 раза (р<0,0001) за счет увеличения числа недегранулированных форм. В то же время достоверных иммуноморфологических изменений в биоптатах двенадцатиперстной кишки пациентов 2-й группы не обнаружено, коэффициент деграну-ляции тучных клеток после лечения не изменился (р>0,5) (рис. 4).
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что пищевые антигены в процессе производства лекарственных средств на основе белка животного происхождения сохраняют свои антигенные свойства,
58
О.А. Субботина, Н.А. Геппе, Е.А. Примак и др.
,300 ° 250
С
э
¡200 £
¡150
г
.100 й
? 50 1 0
240,67
211,7
181,47
245,12 ■ 230,22 185,3
240,41 209,01 177,61
231,4
204
176,6
м2200
1180 183,1
|160 {163,6 1 162,01
£140 л 144,1 1138,71
£ 120 1 115,41
£100
? 80
вто60
тчес 40
чли 20
2 0
183,99 161,09 138,19
172,87 \ 159,97 147,07
а
120 100 80 60 40 20 0
57,79 47,41 37,03
113,61 ф 91,51 69,41
56,92 47,92 38,92
58,53 44,03 29,53
Рис. 3. Изменение количества тучных клеток до и после лечения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у детей с рецидивирующим панкреатитом: а - общее количество тучных клеток, б - дегранулированных и в - недегра-нулированных форм
2
3
4
2
3
4
б
2
3
1
4
в
несмотря на промышленную обработку и физико-химическое воздействие в процессе производства, и могут быть причиной перекрестных аллергических реакций у пациентов с пищевой аллергией. Подтверждает это и тот факт, что катамнести-ческое наблюдение в течение 3 лет показало, что частота повторных обострений рецидивирующего панкреатита у детей 1-й группы в первый год наблюдения составила 9,1%, во второй год - 9,1% и в третий год - 0%. Во 2-й группе частота обострений составила соответственно 23,5; 35,3 и 35,3%.
Таким образом, индивидуально подобранное лечение с исключением медикаментов, способных стать причиной перекрестных аллергических реакций, позволило добиться улучшения самочувствия в более короткие сроки у детей с рецидивирующим панкреатитом; у пациентов с частыми рецидивами заболевания сроки ремиссии увеличились до 1,5-2 лет. Дуоденальная этиология рецидивирующего панкреатита, обусловленная воздействием пищевых антигенов или как результат перекрестных аллергических реакций, может быть диагностирована с помощью вычисления коэффициента дегрануляции тучных клеток, значения которого, превышающие 1,5, свидетельствуют об антигенном воздействии на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки и об аллергическом воспале-
4,5 5 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
3,82
3,2
2,58
3,85 3,35 2,85
3,92 3,53 3,14
1,5 {1,24 0,98
1
2
3
4
Рис. 4. Изменение коэффициента дегрануляции тучных клеток до и после лечения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у детей с рецидивирующим панкреатитом
нии. Повышение точности определения этиологии панкреатита позволяет подобрать оптимальную тактику лечения, исключить осложнения, связанные с антигенным воздействием на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки и приводящие к хроническому и необратимому поражению поджелудочной железы.
59
АЛЛЕРГОЛОГИЯ
г
Сведения об авторах
Субботина Ольга Александровна — доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник НИО педиатрии НОКЦ «Здоровый ребенок» ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Геппе Наталья Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Примак Елена Алексеевна — кандидат медицинских наук, врач-педиатр Пушкинской районной больницы им. проф. В.Н. Розанова (Московская область) E-mail: [email protected]
Сурикова Ольга Александровна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник НИО педиатрии НОКЦ «Здоровый ребенок» ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Орехова Виолетта Павловна — врач Научно-практического центра психического здоровья детей и подростков (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
#
3.
4.
Аруин Л.И., Балаболкин И.И., Субботина О.А., и др. Слизистая оболочка тощей кишки при аллергии к белкам злаков // Арх. патол. - 1992. - № 6. - С. 20-24. Субботина О.А. и др. Способ диагностики гастроинтес-тинальной пищевой аллергии // Патент РФ № 2131217, опубл. 10.06.1999.
Gastaminza G., Bernaola G., Camino M.E. Acute pancreatitis caused by allergy to kiwi fruit // Allergy. - 1998. - Vol. 53. -P. 1104-1105.
De Diego Lorenzo A. et al. Acute pancreatitis associated with milk allergy // Int. J. Pancreatol. - 1992. - N 3. -Р. 319-321.
Inamura H., Kashiwase Y, Morioka J. et al. Acute pancreatitis possibly caused by allergy to bananas // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 15, N 3. - P. 222-224. Matteo A, Sarles H. Is food allergy a cause of acute pancreatitis? // Pancreas. - 1990. - Vol. 5, N 2. -P. 234-237.
Pellegrino K. et al. Severe reaction in a child with asymptomatic codfish allergy: Food challenge reactivating recurrent pancreatitis // Ital. J. Pediatr. - 2012. - Vol. 38. - P. 16. Tositti G., Fabris P., Barnes E. et al. Pancreatic hyperamyla-semia during acute gastroenteritis: incidence and clinical relevance // BMC Infectious Diseases. - 2001. - N 1. - P. 18-23.
60
1.
2.
6
8
