Модуляция центральных механизмов стресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа меняет поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

Резюме

Крысятам Вистар в возрасте 4 дней внутрибрюшинно вводили кортикотропин-рилизинг гормон или белки теплового шока 70 кДа. У половозрелых крыс в возрасте 90-100 дней оценивали эффекты пептидных препаратов ноопепта и дилепта (1 мг/кг). Активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением КРГ или БТШ-70 существенно меняла эффекты и спектр фармакологической активности пептидных препаратов. Эти эффекты зависели от пола животного. Сделан вывод, что поведенческие эффекты исследованных пептидов зависят от условий формирования системы стресса в раннем онтогенезе и половой дифференциации в постнатальный период. Лебедев А.А., Саблина Г.В., Стеценко В.П., Марков С.В., Воейков И.В., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Яковлева О.А., Мещеров Ш.К., Шабанов П.Д. Модуляция центральных механизмов стресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа меняет поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 3. — С. 1284-1291

Ключевые слова

нейропептиды; кортиколиберин; ноопепт; дилепт; БТШ-70; стресс; онтогенез; крысы; самцы; самки

© А.А. ЛЕБЕДЕВ1, Г.В. САБЛИНА1, В.П. СТЕЦЕНКО2, С.В. МАРКОВ2, И.В. ВОЕЙКОВ2, Т.А. ГУДАШЕВА3, Р.У. ОСТРОВСКАЯ3, О.А. ЯКОВЛЕВА2, Ш.К. МЕЩЕРОВ2, П.Д. ШАБАНОВ2; 2006

1Институт экспериментальной медицины РАМН, акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376; 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ, акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044; 3Институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, лаборатория психофармакологии, Балтийская ул., 8, Москва, 125315

МОДУЛЯЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ СТРЕССА В РАННЕМ ОНТОГЕНЕЗЕ ВВЕДЕНИЕМ КОРТИКОЛИБЕРИНА И БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 КДА МЕНЯЕТ ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НООПЕПТА И ДИЛЕПТА У ПОЛОВОЗРЕЛЫХ КРЫС

ВВЕДЕНИЕ

Структурно-функциональные системы эмоционального реагирования и подкрепления формируются во второй половине беременности и начальном постнатальном периоде. Во времени они совпадают с созреванием моноаминергических проводящих путей мозга [10, 11, 20]. На формирование этих систем большое влияние оказывают факторы стресса (внешнего и внутреннего). Исследования с помощью нейротоксина б-гидроксидофамина, вводимого в прена-тальный и постнатальный периоды крысам, позволили выделить «критические» периоды в созревании подкрепляющих систем мозга. У крыс таковыми оказались третий триместр беременности и период до 17-го дня постнатального развития [10, 11].

С точки зрения формирования подкрепляющих систем мозга наиболее уязвим период раннего постнатального развития (у крыс до 10-го дня жизни). Было показано [10], что нарушение формирования дофаминергической системы мозга введением 6-гидроксидофа-мина в этот период не полностью компенсируется у взрослых половозрелых животных. При этом отмечено, что имеются значительные половые различия в формировании дофамин-зависимых форм поведения у крыс. Оказалось, что самки крыс в большей степени, чем самцы, чувствительны к воздействию б-гидроксидофамина в пре-натальный период. При этом у самок в большей степени страдают

эмоциональные, а у самцов — двигательные формы дофамин-зависимого поведения. Аналогичные результаты были получены при введении нейротоксинов, избирательно нарушающих обмен серотонина, в частности, 5,7-дигидрокситриптамина [11, 20]. Эти данные послужили отправной точкой для изучения отсроченных эффектов кортиколиберина (кортикот-ропин-рилизинг гормона — КРГ), активирующего систему стресса [22], и антистрессорных белков теплового шока 70 кДа (БТШ-70), вводимых в ранний постнатальный период крысам.

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение влияния пептидных препаратов ноопепта и дилепта на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем пост-натальном периоде. Выбор препаратов определялся их разной направленностью действия на поведение: у ноопепта в спектре фармакологической активности доминирует ноотропная направленность действия [6—9], а у дилепта — нейролептикоподобная активность [4].

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор животных

Опыты выполнены на 109 крысах самцах Вистар массой 200—220 г., выращенных в группе по 5 особей. Всем животным в возрасте 4 дней (до формирования гематоэнцефалического барьера) внутрибрю-шинно однократно вводили 0,5мкг/крысу КРГ (Sigma, США) или 5 мкг/крысу БТШ-70 (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург).

Животных содержали в однополых группах в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00—20.00 при температуре 22 + 2 оС. Все поведенческие опыты проводили на половозрелых животных в возрасте 90—100 дней в осенне-зимний период.

Исследование поведения крыс

в «открытом поле»

Свободную двигательную активность животных исследовали в тесте «открытого поля» [10], представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см с 16 отверстиями (норками) диаметром 3 см каждая. Продолжительность одного опыта составляла 3 мин. Регистрировали ряд элементарных двигательных актов и поз: горизонтальную и вертикальную активность, груминг, заглядывание в норки, дефекацию, уринацию.

Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте

Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50 х 10 см и двух закрытых рукавов 50 х 10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга [10, 20]. Высота над полом 1 м.

Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, число и время свешивания с платформы лабиринта и число выглядываний из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Изучение агрессии в тесте «резидент—интрудер»

Агрессивность изучали у половозрелых крыс самцов в тесте «резидент—интрудер» в соответствии с описанием этологического атласа [12]. Смысл методики состоит в том, что к крупному самцу, находящемуся в клетке (резиденту), подсаживают более мелкое животное (чужака, или интрудера). Регистрировали число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс.

Исследование антидепрессантной активности в тесте Порсолта

Плавательный тест «отчаяния» Р. Порсолта [18] предусматривает оценку двигательной активности крыс, помещенных в стеклянный цилиндр диаметром 20 см и высотой 40 см, на 1/3 заполненный водой с температурой 27 ± 1 оС.

Животное помещали в цилиндр на 6 мин, регистрировали время активного и пассивного плавания и время иммобилизации. Увеличение активного плавания и уменьшение времени иммобилизации рассматривали как антидепрессантный эффект.

Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения

Использовали пептиды: ноопепт (этиловый эфир Ы-фенилацетил-Ь-пролилглицина; ГВС-111), обла-

дающий ноотропными свойствами [2, 9, 15] и дилепт (метиловый эфир N-капроилпролилтирозина;

1286 ГЗР-123), представляющий трипептоидный аналог нейротензина со свойствами атипичного нейролептика [4]. Вещества вводили в дозе 1 мг/кг внутри-брюшинно за 30—40 мин до тестирования животных.

Статистическая обработка полученных материалов

Выборка для каждой группы животных составила не менее 10—12 крыс. Полученные результаты обрабатывали с использованием t-критерия Стью-дента и пакета стандартных программ Statistica for Windows 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние пептидных препаратов ноопепта и ди-лепта на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде, оценивали с использованием 4 поведенческих методик: «открытого поля», приподнятого крестообразного лабиринта (оценка анксиолитических свойств), метода «резидент—интрудер» (оценка агрессивности и защитного поведения) и теста Порсолта (оценка антидепрессантных свойств).

Крысы, подвергнутые воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде, демонстрировали разный тип поведения. В случае введения КРГ животные были более подвижны, активны, с умеренно выраженной агрессивностью, более характерной для самцов. После введения БТШ двигательная и исследовательская активность крыс была несколько снижена, у них отмечали умеренный анк-сиогенный эффект, одинаково выраженный у самцов и самок. Эти показатели послужили фоном для исследования ноопепта и дилепта в сравнении с введением 0,9 %-го раствора хлорида натрия (контроль).

В «открытом поле» исследованные препараты по-разному влияли на поведение самцов и самок. Прежде всего, следует отметить, что самки в «открытом поле» были более активны, что проявлялось в большей степени увеличения у них горизонтальной и вертикальной активности в сравнении с самцами. Оба препарата сходным образом повышали горизонтальную и вертикальную двигательную активность у самцов, подвергнутых введению КРГ, и умеренно подавляли двигательную активность у самок (табл. 1). После введения БТШ-70 активирующие эффекты ноопепта не проявлялись в отношении горизонтальной двигательной активности у живот-

ных обоих полов при умеренном повышении норкового рефлекса, актов груминга и снижении эмоциональности. Дилепт сохранял свое активирующее действие на горизонтальную и вертикальную двигательную активность и норковый рефлекс, а также показатели груминга у самцов, но не менял двигательного и исследовательского поведения у самок, существенно повышая у них показатели груминга.

Общительность, агрессивное и защитное поведение были изучены в тесте «резидент—интрудер». У контрольных животных уровни исследованных показателей существенно не отличались у самцов и самок (табл. 2). После введения в раннем онтогенезе КРГ ноопепт и дилепт умеренно подавляли общительность и агрессивное поведение у самцов. У самок ноопепт умерено подавлял, а дилепт выра-женно активировал агрессивное поведение и защиту. После введения БТШ-70 направленность эффектов ноопепта была такой же, как в случае с КРГ, а дилепт в большей степени влиял на поведение самцов, более чем в 2 раза подавляя у них общительность (коммуникативное поведение). Важно отметить, что после БТШ-70 (в противоположность КРГ) дилепт значимо (вплоть до полной блокады) подавлял агрессию и защиту как у самцов, так и у самок.

В приподнятом крестообразном лабиринте но-опепт в 2 раза повышал время пребывания самцов крыс, подвергнутых введению КРГ, в светлых рукавах лабиринта (умеренное анксиолитическое действие), но оказывал противоположный анксиоген-ный эффект у самок из этой группы (табл. 3). Дилепт, напротив, проявлял анксиогенный эффект у самцов, не влияя на эмоциональное поведение у самок. После введения БТШ-70 регистрировали выраженный анксиогенный эффект ноопепта как у самцов, так и у самок. Дилепт проявлял анксиолити-ческий эффект у самцов и умеренный анксиогенный у самок, в 2 раза уменьшая время пребывания животных в светлых рукавах лабиринта.

В тесте Порсолта не отмечено различий в показателях у самцов и самок крыс (табл. 4). После введения КРГ ноопепт умеренно повышал время активного плавания при снижении времени пассивного плавания только у самок. У самцов ноопепт, напротив, умеренно увеличивал время иммобилизации. Умеренное антидепрессантное действие дилепта проявилось только у самцов (уменьшение времени иммобилизации). После введения БТШ-70 ноопепт не проявил антидепрессантных свойств ни у самцов, ни у самок, а дилепт оказывал умеренный антидепрес-сантный эффект у животных обоих полов, уменьшая время иммобилизации в обеих группах.

Таблица 1

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в ранний

постнатальный период, в «открытом поле» 1287

Показатели Контроль После введения КРГ После введения БТШ-70

Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

Ноопепт

Число пересеченных квадратов 5,6 ± 0,8 18,0 ± 2,7 14,6 ± 2,2** 12,0 ± 1,8 8,8 ± 1,3 17,7 ± 2,7

Число стоек 0,0 ± 0,0 1,6 ± 0,2 1,8 ± 0,3** 1,0 ± 0,2* 0,8 ± 0,1* 2,5 ± 0,4*

Число заглядываний в норки 1,0 ± 0,2 3,2 ± 0,5 0,6 ± 0,1 0,8 ± 0,1** 0,2 ± 0,03** 1,8 ± 0,3*

Акты груминга 0,8 ± 0,1 1,0 ± 0,2 0,6 ± 0,1 0,3 ± 0,04** 1,4 ± 0,2* 2,5 ± 0,4*

Болюсы дефекаций 3,2 ± 0,5 1,8 ± 0,3 1,8 ± 0,3* 0,5 ± 0,1 2,4 ± 0,4 1,3 ± 0,2*

Дилепт

Число пересеченных квадратов 4,2 ± 0,6 14,0 ± 2,1 11,6 ± 1,7** 10,8 ± 1,6 8,4 ± 1,3* 13,6 ± 2,0

Число стоек 0,0 ± 0,0 1,4 ± 0,2 3,0 ± 0,5** 1,3 ± 0,2 2,0 ± 0,3* 1,4 ± 0,2

Число заглядываний в норки 0,2 ± 0,03 0,8 ± 0,1 2,0 ± 0,3** 1,8 ± 0,3* 1,6 ± 0,2* 1,8 ± 0,3*

Акты груминга 0,4 ± 0,1 1,4 ± 0,2 2,4 ± 0,4* 1,5 ± 0,2 1,0 ± 0,2* 3,6 ± 0,5*

Болюсы дефекаций 2,0 ± 0,3 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5 0,8 ± 0,1 2,4 ± 0,4 2,2 ± 0,3

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 в сравнении с соответствующим контролем.

Таблица 2

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в ранний постнатальный период, в тесте «резидент—интрудер» (число актов)

Показатели Контроль После введения КРГ После введения БТШ-70

Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

Ноопепт

Время в открытых рукавах, с 35,4 ± 5,3 10,8 ± 1,6 69,0 ± 10,4* 2,4 ± 0,4* 4,8 ± 0,7*** 8,4 ± 1,3

Число выглядываний из закрытых рукавов 0,2 ± 0,03 1,4 ± 0,2 2,8 ± 0,4* 0,8 ± 0,1 0,4 ± 0,1 2,3 ± 0,3

Число свешиваний с платформы лабиринта 3,4 ± 0,5 3,4 ± 0,5 2,8 ± 0,4 0,5 ± 0,1 0,4 ± 0,1* 1,5 ± 0,2

Дилепт

Время в открытых рукавах, с 8,2 ± 1,2 20,0 ± 3,0 3,4 ± 0,5* 16,5 ± 2,5 57,8 ± 8,7*** 10,4 ± 1,6*

Число выглядываний из закрытых рукавов 0,8 ± 0,1 0,8 ± 0,1 3,8 ± 0,6* 1,3 ± 0,2 0,4 ± 0,1* 0,4 ± 0,1

Число свешиваний с платформы лабиринта 1,0 ± 0,2 2,8 ± 0,4 2,2 ± 0,3* 2,3 ± 0,3 1,4 ± 0,2 1,0 ± 0,2**

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; ** — р < 0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

Таблица 3

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в ранний 1288 постнатальный период, в приподнятом крестообразном лабиринте

Показатели Контроль После введения КРГ После введения БТШ-70

Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

Ноопепт

Активное плавание, с 90,3 ± 13,5 95,1 ± 14,3 92,2 ± 13,8 158,8 ± 23,8* 103,2 ± 15,5 114,3 ± 17,1

Пассивное плавание, с 254,6 ± 38,2 256,6 ± 38,5 229,7 ± 34,5 187,2 ± 28,1* 238,9 ± 35,8 219,9 ± 32,9

Время иммобилизации, с 23,2 ± 3,5 14,3 ± 2,1 46,1 ± 6,9* 19,1 ± 2,9 27,9 ± 4,2 33,9 ± 5,1*

Дилепт

Активное плавание, с 69,9 ± 10,5 94,5 ± 14,2 67,5 ± 10,1 112,6 ± 16,9 76,7 ± 11,5 90,5 ± 13,6

Пассивное плавание, с 271,2 ± 40,7 258,4 ± 38,8 283,1 ± 42,5 234,3 ± 35,1 278,0 ± 41,7 267,6 ± 40,1

Время иммобилизации, с 23,2 ± 3,5 17,1 ± 2,6 15,4 ± 2,3* 15,7 ± 2,4 13,3 ± 2,0* 8,7 ± 1,3*

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; ** — р < 0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

Таблица 4

Влияние пептидных препаратов на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в ранний постнатальный период, в тесте Порсолта

Показатели Контроль После введения КРГ После введения БТШ-70

Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

Ноопепт

Активное плавание, с 90,3 ± 13,5 95,1 ± 14,3 92,2 ± 13,8 158,8 ± 23,8* 103,2 ± 15,5 114,3 ± 17,1

Пассивное плавание, с 254,6 ± 38,2 256,6 ± 38,5 229,7 ± 34,5 187,2 ± 28,1* 238,9 ± 35,8 219,9 ± 32,9

Время иммобилизации, с 23,2 ± 3,5 14,3 ± 2,1 46,1 ± 6,9* 19,1 ± 2,9 27,9 ± 4,2 33,9 ± 5,1*

Дилепт

Активное плавание, с 69,9 ± 10,5 94,5 ± 14,2 67,5 ± 10,1 112,6 ± 16,9 76,7 ± 11,5 90,5 ± 13,6

Пассивное плавание, с 271,2 ± 40,7 258,4 ± 38,8 283,1 ± 42,5 234,3 ± 35,1 278,0 ± 41,7 267,6 ± 40,1

Время иммобилизации, с 23,2 ± 3,5 17,1 ± 2,6 15,4 ± 2,3* 15,7 ± 2,4 13,3 ± 2,0* 8,7 ± 1,3*

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; ** — р < 0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

Таким образом, активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением КРГ или БТШ-70, соответственно, существенно меняет эффекты пептидных препаратов, обладающих нейро-протекторной активностью. Интересно отметить, что эти эффекты различаются у самцов и самок,

то есть зависят от пола животного. Оказывая в целом благоприятное влияние на поведение животных (умеренная активация двигательной активности, исследовательского поведения, системы коммуникативности и аргессии — защиты, умеренный анксиолитический и антидепрессантный эффекты)

ноопепт и дилепт отличаются по спектру фармакологической активности, проявляемой в этих условиях. Для ноопепта в большей степени характерно психоактивирующее и антиагрессивное действие, а эффекты дилепта в значительной степени зависели от пола животного. Дилепт оказывал выраженное антиагрессивное действие у самцов, умеренное анксиолитическое действие только у самцов на фоне введения БТШ-70 (усиливающее эффекты БТШ) и анксиогенное действие у самцов на фоне активации системы стресса КРГ. По показателям тревоги (страха) дилепт проявил эффект, полностью противоположный ноопепту. Антидепрессант-ный эффект дилепта был выражен у животных обоего пола, но только после введения БТШ-70 (активации системы антистресса). У обоих препаратов выявляется умеренный психоактивирующий эффект, но у дилепта — только у самцов.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

Как уже отмечалось во введении, поводом для исследования стали факты возможности трансформации поведения при введении фармакологических средств (главным образом, нейротоксинов типа 6-гидроксидо-фамина, 5,7-дигидротриптамина) в ранний постнаталь-ный период (в нашем случае на 4-й день жизни крыс). Именно в этот период формируются системы обеспечения эмоционального поведения (подкрепляющие системы мозга). Во времени они совпадают с процессом синаптогенеза основных нейромедиаторных систем, обеспечивающих эмоциональность (дофамин-, норад-реналин-, серотонинергической) [10]. Однако факты возможного влияния на этот процесс и внутриклеточных белков, например, интерлейкина-1 [5], указывают на то, что в изменении поведения могут играть важную роль и более общие физиологические механизмы, такие как системы стресса и антистресса. Поэтому мы использовали в своих опытах введения КРГ — основного универсального индуктора стресс-реакции [13, 19, 21, 22] — и БТШ-70, выполняющих функцию внутриклеточных шаперонов, то есть по сути антистрессор-ную роль [1, 14].

Полученные изменения в эмоциональном и двигательном поведении крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде, убедительно демонстрируют то, что по направленности отсроченные эффекты КРГ и БТШ-70 отличаются. На этом фоне ноопепт и дилепт по-разному меняют поведение. У ноопепта доминируют однонаправленные психоактивирующие и антиагрессивные

эффекты, у дилепта — разнонаправленное действие: умеренное анксиолитическое (анксиогенное) и анти-депрессантное (активирующее систему агрессия—за- 1289 щита). У дилепта эффекты существенно зависели от предшествующего введения в раннем онтогенезе КРГ или БТШ-70, то есть активировали систему стресса или антистресса в период созревания подкрепляющих структур мозга. Введение дилепта на фоне инъекции прострессорного агента (КРГ) позволило разделить эффекты по знаку у самцов и самок: у самцов регистрировали типичный антиагрессивный эффект (снижение системы агрессия—защита), у самок — активацию системы агрессия—защита. После введения БТШ-70 дилепт проявлял однонаправленный антиагрессивный эффект. Сходным образом на фоне действия КРГ у самцов дилепт работал как анксиоген, после введения БТШ — как анксиолитик.

Такие различия, по-видимому, частично можно объяснить, исходя из общих фармакологических свойств препаратов. Так, для ноопепта характерно типичное ноотропное действие [3, 7], проявляющееся в ускорении процессов образования условных рефлексов [7, 8], повышении устойчивости организма к повреждающим действиям различных агрессивных факторов среды: гипоксии, оксидативному стрессу [2], ишемическим повреждениям мозга [6, 15], механическим повреждениям фронтальных отделов коры [16]. Авторы приведенных работ оценивают этот спектр активности как характерный для средств с нейропротекторными свойствами [7, 17].

Дилепт (ГЗР-123) синтезирован как аналог активного фрагмента нейротензина с предположительными нейролептикоподобными свойствами. Действительно, дилепт (0,8 мг/кг) проявлял активность в тестах вертикализации, стереотипии и гиперактивности, вызванных апоморфином, а также в тесте нарушения Ь-ДОФА экстраполяционного избавления [4]. При этом дилепт не вызывал мышечной релаксации, нарушения равновесия и координации движения, не оказывал каталептогенного и токсического действия. В наших опытах дилепт (1 мг/кг) активировал поведение в тесте «открытого поля», проявляя специфическую активность в отношении внутривидового общения животных (агрессия—защита), влияния на деп-рессивноподобное состояние в тесте Порсолта и поведение предпочтения места в крестообразном приподнятом лабиринте. Нейролептикоподобные свойства у дилепта проявляются частично (антиагрессивное, анксиолитическое действие), но в определенных условиях дилепт проявлял и анксиогенное (самцы после введения КРГ) и активирующее систему агрессия—защита (самки после введения КРГ) действие. Это не вполне укладывается в концепцию

наличия у дилепта нейролептических свойств. Учитывая, что эти данные получены у животных, кото-1290 Рым в раннем онтогенезе вводили КРГ, запускающий систему стресса, считаем, что полученные результаты указывают на измененную индивидуальную чувствительность таких животных к действию пептида.

Таким образом, направленность основного действия ноопепта и дилепта в целом не совпадает. Если у ноопепта — это типичные ноотропные и цереб-ропротекторные эффекты, то у дилепта эмоциоген-ные эффекты зависят от состояния системы стресс— антистресс. Второе важное обстоятельство, которое мы хотели бы подчеркнуть, это несовпадение эффектов пептидов у самцов и самок. В большинстве работ по фармакологии данные, полученные на однополых животных (обычно самцах), автоматически переносятся на весь вид в целом. Это не соответствует действительности. Поэтому представленные результаты исследований лишний раз подчеркивают необходимость оценки действия психотропных веществ на разнополых животных, поскольку основные эффекты у них могут не совпадать. Указанное обстоятельство предполагает дальнейшее более углубленное исследование эффектов ноопепта, дилепта и родственных препаратов для уточнения спектра их психотропной активности.

ВЫВОДЫ

1. Активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением КРГ или БТШ-70 существенно меняет эффекты нейротропных пептидных препаратов у половозрелых крыс. Эти эффекты различаются у самцов и самок, то есть зависят от пола животного.

2. Ноопепт и дилепт отличаются по спектру фармакологической активности, проявляемой в этих условиях. Для ноопепта в большей степени характерно психоактивирующее и антиагрессивное действие, а для дилепта — умеренное анксиолитиче-ское и антидепрессантное действие. На фоне активации системы стресса в раннем онтогенезе введением КРГ эффекты дилепта могут меняться, вплоть до противоположных.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 04-04-49672.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Л.И., Маргулис Б.А., Гужова И.В., Никифорова Д.В., Шабанов П.Д. Центральные эффекты белка

теплового шока с молекулярной массой 70 кДа. // Психофармакол. биол. наркол. — 2005. — Т. 5, № 1. — С. 794-803.

2. Андреева Н.А., Стельмашук Е.В., Исаев Н.К., Остро-

вская Р.У., Гудашева Т.А., Викторов И.В. Нейропро-тективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутамат-ной токсичности и оксидативном стрессе in vitro. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2000. — Т. 130, № 10. — С. 418-421.

3. Бобкова Н.В., Грудень М.А., Самохин А.Н., Медвинска-

я Н.И., Елистратова Е.И., Morozova-Roch L., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Но-опепт улучшает пространственную память и стимулирует образование антител к префибриллярной структуре амилоида (25-35) у мышей. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2005. — Т. 68, № 5. — С. 11-15.

4. Гузеватых Л.С., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Зай-

цева Н.И., Воронина Т.А. Нейролептикоподобная активность трипептоидного аналога нейротензина ГЗР-123. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2002. — Т. 65, № 1. — С. 3-6.

5. Зубарева О.Е., Елисеева А.П., Лебедев А.А. Влияние

цитокинов на формирование сложных программ поведения в раннем постнатальном онтогенезе. // Пси-хофармакол. биол. наркол. — 2002. — Т. 2, № 3-4. — С. 398-399.

6. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Ковалева О.И., Пиво-

варов В.В., Хлебникова Н.Н., Карганов М.Ю. Сопоставление изменений поведения крыс и интегральных биохимических показателей, оцененных методом лазерной корреляционной спектроскопии, после фототромбоза префронтальной коры. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2004. — Т. 137, № 2. — С. 156-159.

7. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротек-

ции. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2003. — Т. 66, № 2. — С. 32-37.

8. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Се-

реденин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропро-текторный препарат ноопепт. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 66-72.

9. Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А., Трофи-

мов С.С., Гудашева Т.А., Греченко Т.Н., Гутырчик -Е.Ф., Баркова Е.Б. Поведенческий и электрофизиологический анализ холинопозитивного действия но-отропного ацил-пролин дипептида (ГВС-111). // Эксперим. и клин. фармакол. — 2001. — Т. 64, № 2. — С. 11-14.

10. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. — СПб: Лань, 2002. — 208 с.

11. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К., Макарова Т.М., Елисеева А.П., Могилевский Д.А. Последствия внутриамниотического введения 6-гидрокси-дофамина беременным крысам, оцененные по поведенческим показателям у взрослого потомства. // Психофармакол. биол. наркол. — 2002. — Т. 2, № 1-2. — С. 265-271.

12. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоо-социальное поведение млекопитающих. — СПб: Элби-СПб, 2006. —160 с.

13. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. Основы нейроэндок-ринологии. — СПб: Элби-СПб, 2005. — 472 с.

14. Andreeva L.I., Shabanov P.D., Margulis B.A. Exogenous heat shock protein with a molecular weight of 70 kDa

changes behavior in white rats. // Dokl. Biol. Sci. — 2004. — Vol. 394. — P. 34-37.

15. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Barskov I.V., Shanina E.V., Gudasheva T.A., Victorov I.V., Voroni-na T.A., Seredenin S.B. Memory restoring and neuroprotective effects of the proline-containing dipeptide, GVS-111, in a photochemical stroke model. // Behav. Pharmacol. — 1999. — Vol. 10. — P. 549-533.

16. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Trofimov S.S., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Halikas J.A., Serede-nin S.B. The novel substituted acylproline-containing dipeptide, GVS-111, promotes the restoration of learning and memory impaired by bilateral frontal lobectomy in rats. // Behav. Pharmacol. — 1997. — Vol. 8. — P. 261-268.

17. Pelsman A., Hoyo-Vadillo C., Gudasheva T.A., Seredenin S., Ostrovskaya R.U., Busciglio J. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down's syndrome human cortical neurons. // Int. J. Devl. Neurosci. — 2003. — Vol. 803. — P. 1-8.

18. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. // Eur. J. Pharmacol. — 1978. — Vol. 47. — P. 379-391.

19. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. The role of corticotrophin-releasing factor in drug addiction. // Pharmacol. Rev. — 2001. — Vol. 53. — P. 209-243.

20. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Nozdrachev A.D. Social isolation syndrome in rats. // Dokl. Biol. Sci. — 2004. — Vol. 395. — P. 99-102.

21. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Nozdrachev A.D. Hormones of the pituitary-adrenal system in the mechanisms of unconditioned and conditioned reflex reinforcement. // Dokl. Biol. Sci. — 2005. — Vol. 404. — P. 329-332.

22. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Nozdrachev A.D. Extrahypothalamic corticoliberin receptors regulate the reinforcing effects of self-stimulation. // Dokl. Biol. Sci. — 2006. — Vol. 406. — P. 14-17.

Lebedev A.A.,1 Sablina G.V.,1 Stetsenko V.P.,2 Markov S.V.,2

Vojeikov I.M.,2 Gudasheva T.A.,3 Ostrovskaya R.U.,3

Yakovleva O.A.,2 Meshcherov S.K.,2 Shabanov P.D.2 Modulation of the central mechanisms of stress in early ontogeny by means of administration of corticoliberin and heat shock proteins 70 kDa changes behavioral effects of noopept and dilept in adult rats. // 1291 Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 3. — P. 1284-1291. 11nstitute of Experimental Medicine RAMS, 12, acad. Pavlov street, Saint-Petersburg 197376; 2Department of Pharmacology, Military Medical Academy, 6, Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044, [email protected]; 3Laboratory of Psychopharmacology, V.V. Zakusov Research Institute of Pharmacology RAMS, 8, Baltijskaya street, Moscow, 125315, Russia

Summary: Wistar rat pups in age of 4 days were injected intraperitoneally with corticotropin releasing hormone (CRH), activating stress system, or heat shock proteins 70 kDa (HSP-70), intracellular shaperons, possessing antistress properties. In adult rats of 90-100 days old, the effects of peptides noopept and dilept (1 mg/kg i.p.) were assessed. The activation of stress or antistress systems with CRH or HSP-70 respectively changed the drugs effects and spectrum of pharmacological activity significantly. These effects were different in males and in females and depended on animal gender. Noopept demonstrated preferable psychoactivating and antiaggressive effects, the same both in males and females, but dilept effects depended on rat gender. Dilept showed high antiaggressive action in males and mild antiolytic effect only in males after administration of HSP-70 (strengthening the HSP-70 effects) and anxiogenic action in males after administration of CRH (activating the stress system). The antidepressant activity of dilept was significant in males and females but only after administration of HSP-70 (activation of the antistress system). Both peptides possessed mild psychoactivating effect, but dilept did only in males. It is suggested that behavioral effects of peptides depends on condition of the formation of stress system in early ontogeny and gender differentiation in postnatal period.

Key words: neuropeptides; CRH, noopept; dilept; HSP-70; stress; ontogeny; rats; male; female

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)