Модуляция сердечной сократимости в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Патология кровообращения и кардиохирургия (2014) № 4, С. 158-163

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сердечная недостаточность

Модуляция cердечной здкратимости в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Ю.В. Мареев

ИКК им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава России, Москва

УДК 616.12-008.46-08. ВАК 14.01.05. Поступила в редколлегию 26 августа 2014 г.

Цель

Материал и методы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - заболевание с высоким риском смерти и госпитализации, связанным с обострением заболевания.

Модуляция сердечной сократимости (МСС) - это современный инвазивный метод лечения сердечной недостаточности. Проведенные исследования показали, что применение модуляции сердечной сократимости позволяет улучшить качество жизни и переносимость физических нагрузок пациентов с ХСН.

Результаты В настоящее время недостаточно данных, чтобы говорить, что МСС положительно влияет на

риски смерти и госпитализации пациентов. Необходимо проведение новых исследований для определения места МСС в лечении пациентов с ХСН.

Ключевые слова Сердечная недостаточность • Модуляция сердечной сократимости

По данным эпидемиологических исследований, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в России составляет 7% (7,9 млн человек) [1]. Клинически выраженная ХСН имеет место у 4,5% населения, что делает это заболевание одним из самых распространенных среди пациентов кардиологического профиля. Даже при использовании рациональных комбинаций современных лекарственных средств смертность больных с ХСН составляет не менее 12% в год и 36% за три года при условии наблюдения за пациентами в специализированных клиниках [2]. У пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <30-35%, имеющих наиболее высокий риск смерти, дополнение медикаментозной терапии имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) позволяет снизить риск смерти на 23-31% [3, 4] за счет снижения риска внезапной сердечно-сосудистой смерти (ВСС). Однако ИКД не влияет на риск госпитализации и смерти из-за декомпенсации ХСН. Высокие смертность и процент госпитализации из-за декомпенсации ХСН требуют поиска новых способов лечения этой категории больных. В последние 30 лет для лече-

ния предложены два новых метода: кардиоресинхро-низирующая терапия (КРТ) и модуляция сердечной сократимости (МСС).

Под КРТ подразумевают бивентрикулярную стимуляцию, при которой один электрод стимулирует правый желудочек (ПЖ), а другой - левый желудочек. В результате проведенных исследований [5, 6] продемонстрировано, что применение КРТ улучшает клиническое состояние пациентов и уменьшает риск смерти и госпитализации из-за декомпенсации ХСН больных с ФВ ЛЖ <30-35%, QRS >120-130 мс. Попытки применения КРТ у пациентов с шириной комплекса QRS <130 мс в исследовании ЭхоКРТ показало, что КРТ не оказывает эффекта на риск комбинированной точки (смерть или госпитализация из-за ХСН), при этом отмечено достоверное увеличение риска смерти пациентов, находящихся в группе КРТ [7]. Более того, проведенные мета-анализы исследований по применению КРТ показали, что КРТ снижает риск смерти и госпитализации из-за ХСН у пациентов с QRS >150 мс и не оказывает такого эффекта у пациентов с QRS <150 мс [8]. Также анализ проведенных исследований не под-

© Авторы, 2014; email: [email protected]; тел.:+ 7 (499) 140 93 36, 149 17 08; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15 а

твердил эффективность КРТ у пациентов без БЛНПГ [9]. С учетом высокого риска смерти и госпитализации пациентов с ХСН и неэффективности КРТ в лечении пациентов с ХСН, которые не имеют расширения QRS, в настоящее время возрастает интерес к альтернативным электрофизиологическим методам лечения ХСН, таким как МСС.

Механизм действия модуляции сердечной сократимости

Модуляция сердечного сокращения - альтернативный метод электрофизиологического лечения ХСН. Метод основан на стимуляции сердца в абсолютный рефрактерный период (рис. 1).

Так как МСС стимулы наносятся в абсолютный рефрактерный период (30 мс после начала QRS), то они не приводят к возникновению потенциала действия и не изменяют хода электрической и механической активации сердца. Аппарат для проведения МСС состоит из корпуса, имплантируемого в подключичную область, и трех электродов - одного предсердного и двух желудочковых (имплантируются в межжелудочковую перегородку, МЖП). Предсердный электрод нужен для определения момента собственной предсердной активации и детекции желудочковой тахикардии, во время которой МСС не проводится. Желудочковые электроды имплантируются в межжелудочковую перегородку. Другими словами, МСС сигналы локально влияют на миокард. Аппарат включается через определенные интервалы времени в течение суток. В отличие от ЭКС/ КРТ/ИКД аппарат для проведения МСС можно подзаряжать при помощи входящего в комплект зарядного устройства. В настоящее время на рынке есть одна система для проведения МСС терапии - оптимайзер фирмы Impulse Dynamics.

Экспериментальные работы показали, что МСС сигналы приводят к увеличению фосфорилирования фосфоламбана - ключевого белка, модулирующего активность саркоплазматической кальциевой АТФазы 2а типа (SERCA2a). Это приводит в свою очередь к увеличению уровня внутриклеточного кальция. Увеличение внутриклеточного кальция - к увеличению силы сокращения кардиомиоцитов [10]. В последующем происходит изменение экспрессии SERCA2a и ряда других генов в зоне нанесения МСС сигналов, а при длительном применении и в других участках миокарда желудочков [11]. Есть два потенциальных объяснения, почему происходит изменение экспрессии SERCA2a в отдаленных участках миокарда: 1) изменение может быть вторичным после улучшения гемодинамики за счет локальных

Задер;

Нанесение МСС стимула

Определение локальной активации

.ительность 22 мс

Амплитуда ±7,5 V

Рис. 1. Период нанесения импульса и энергетические параметры импульса МСС.

0,24 -

— 0,22 -.0 л

ц и У*

М S и ф 0,20 - ZT 2

о! > £ 0,18 . £ 5 ос н

1 0,16 _

0,14

500 600 700 800 700 800 900

dP/dtmax, мм рт. ст./с

О ЛЖ стимуяция О МСС ф Добутамин

Рис. 2. Влияние КРТ, МСС и ЛЖ стимуляции на

сократимость сердца (с1Р/&тах) и потребление миокардом

кислорода (МУ02) [12, 13].

эффектов МСС терапии; 2) возможно, МСС сигналы напрямую действуют на отдаленные участки миокарда за счет проведения через щелевые контакты.

Как уже было сказано, МСС увеличивает сократимость сердца, то есть оказывает положительный инотропный эффект, при этом важно отметить, что МСС, как и КРТ, увеличивает сократимость сердца без увеличения потребления миокардом кислорода (рис. 2) [12, 13]. Тем самым есть экспериментальное обоснование, что МСС в отличие от добутамина, также как и

R

* Группа I (вкл. потом выкл) Группа II (выкл. потом вкл.)

Рис. 3. Результаты исследования Р1Х-СНР-4. Справа данные динамики пика У02, слева динамика баллов по МОКЖ. В группе I аппараты для проведения МСС были включены в первые 12 недель, а затем выключены, в то время как в группе II аппараты были выключены в первые 12 недель и включены во вторые [16].

КРТ, увеличивая сократимость сердца, не будет оказывать отрицательного влияния на прогноз. При этом есть принципиальное отличие МСС от КРТ: эффект от МСС не зависит от длительности комплекса QRS [14, 15]. Учитывая разный механизм действия МСС и КРТ, существует теоретическая возможность совместного применения КРТ и МСС [15], но в основных клинических исследованиях по применению МСС участвовали пациенты без показаний к КРТ.

Клинический опыт применения модуляции сердечной сократимости

Говоря о клиническом опыте применения МСС, следует обратить внимание на два крупных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ): FIX-CHF-4 и FIX-CHF-5 II. Отметим, что МСС исследовался у пациентов без показаний к КРТ, большинству пациентов, участвовавшим в FIX-CHF-4 и FIX-CHF-5 II, дополнительно имплантировался ИКД с целью профилактики ВСС.

Первым крупным РКИ по изучению роли МСС было исследование FIX-CHF-4 [Fix-Chronic Heart Failure - 4] [16]. В исследовании участвовало 164 пациента II-III ФК по NYHA, c ФВ ЛЖ <35% (средняя ФВ ЛЖ 29%), среднее значение QRS 118±27 мс, 63,7% пациентов имели ИКД. Исследование было перекрестным, рандомизированным, слепым. Это означает, что пациенты были разделены на две группы, а исследование - на 2 фазы. В первой фазе в группе I приборы были включены, а в группе II выключены, во второй фазе в группе

I приборы выключались, а в группе II включались. Пациенты не знали, к какой группе они относятся (одностороннее ослепление). Первичной конечной точкой было повышение показателя потребления кислорода на максимуме нагрузки (пик УО2) и уменьшение баллов по Миннесотскому опроснику качеству жизни (МОКЖ).

Динамика пика УО2 в ходе исследования. Во время первой фазы пик УО2 увеличивался в обеих группах независимо от того, был включен прибор для проведения МСС или нет (рис. 3). Во второй фазе исследования в группе, где в первой фазе прибор был выключен, а во второй включен, отмечалось дальнейшее увеличение пика УО2 (группа II). В то время как в группе, в которой в первой фазе прибор был включен, а во второй выключен, отмечалось снижение пика УО2 (группа I). При статистическом анализе обеих фаз выявлено, что пик УО2 повышался в группе включенных приборов на 0,52±1,39 мл/кг/мин (р = 0,032, 95% ДИ 0,04-0,99).

Динамика баллов по МОКЖ. Во время первой фазы баллы по МОКЖ уменьшались в обеих группах, но отмечалась тенденция к большему снижению в группе включенных приборов (группа I). Как и в случае с пиком УО2, во второй фазе исследования в группе II, в которой приборы были изначально выключены, после их включения отмечалось дальнейшее уменьшение баллов по МОКЖ. Подобный эффект не наблюдался в группе, где изначально включенные приборы были впоследствии выключены (группа I). При статистическом анализе обеих фаз в группах включенных приборов

Первичная конечная точка > = NS

0,8 р

н

-1 0,6-

1 0,4 -П 03 02 -

0

р = 0,05

Все пациенты n = 428

Вторичная конечная точка

1,4

1 1,2

JE

I 1

,20,8 О > 0,6

иП0,4

<

NYHA III ФВ ЛЖ >25% n = 205

р <0,01

0,2 0

0

-2 -* -40 -6

Z -6

<

-8 -10-12 -

р = 0,02

Все пациенты

р <0,01

NYHA III ФВ ЛЖ >25%

р <0,01

Все пациенты

NYHA III ФВ ЛЖ >25%

Рис. 4. Данные исследования и подгруппового анализа FIX-HF-5 II.

отмечалось снижение баллов по МОКЖ на 2,93±8,01 (р = 0,03, 95% ДИ 0,29-5,56). При этом неоднозначные данные получены по влиянию МСС на ФВ ЛЖ. Так, в исследование FIX-CHF-4 не отмечалось положительной динамики ФВ ЛЖ на фоне применения МСС. В то время как в небольшом исследовании Cheuk-Man Yu и соавт. (n = 30) выявлено статистически достоверное увеличение ФВ ЛЖ на 4,8±3,6% и уменьшение КСО на 11,5±10,5% (p < 0,001) [17].

В более крупном РКИ FIX-HF-5 II [Fix-Chronic Heart Failure-5 part II] [18] участвовало 428 пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA, узким QRS <130 мс (среднее значение QRS 101 ±14 мс), ФВ ЛЖ <35% (средняя ФВ ЛЖ 26±7%). Большинство включенных пациентов имели ИКД. Пациенты были рандомизированы на группы оп-

100

60

60

.й со

40

20

"^л...... МСС

- НТН°СТь

- p = 0,045

Смерт МСС, % Ожидаемая

смертность, % p

ность

1 год 0 6,1 < 0,001

2 года 3,5 11,8 0,002

5 лет 14,2 27,7 0,041

10

20 30 40 Месяцы

50

60

Рис. 5. Анализ, проведенный Bochum & Liedensheid. Ожидаемая смертность - расчет смертности исследуемых пациентов по Сиэтлской модели сердечной недостаточности.

тимальной медикаментозной терапии (ОМТ) и ОМТ + МСС. Первичной конечной точкой являлась динамика вентиляционного анаэробного порога (ВАП). Вторичными конечными точками были динамика пика УО2 и МОКЖ через 6 мес. от начала лечения. Исследование не выявило разницы в динамике ВАП в течение 6 мес. (первичная конечная точка), но при этом в группе МСС отмечена положительная динамика пика УО2 (р = 0,024) и баллов по МОКЖ (р = 0,0001) (рис. 4) в сравнении с ОМТ. При этом не отмечено статистически достоверной разницы в риске смерти и количестве госпитализаций между группами в течение 50 недель наблюдения.

Подгрупповой анализ показал, что у пациентов с III ФК по ЫУИЛ и ФВ ЛЖ >25% отмечали больший эффект от МСС. В связи с чем проведен дополнительный анализ этих пациентов (48% от общего числа пациентов). В данной подгруппе отмечалось статистически достоверное улучшение ВАП на 0,64 мл/кг/мин (р = 0,03), а также более выраженное улучшение пика УО2 на 1,31 мл/кг/мин (р = 0,001), уменьшение баллов по МОКЖ на 10,8 (р = 0,003) (рис. 4). Разницы в риске смерти и госпитализации не выявлено.

Мета-анализ исследований, проведенный Р. С1а11аиг1а и соавт., подтвердил, что применение МСС улучшает клиническое состояние пациентов и переносимость физических нагрузок [19]. Мета-анализ _|.Б. К^оп§ и со-авт., целью которого было определение влияния МСС на риск смерти и госпитализации от всех причин, не выявил такого влияния [20]. Отсутствие влияния МСС

0

0

на прогноз, по данным проведенных исследований, могло быть связано с коротким периодом наблюдения за пациентами в проведенных РКИ.

В 2014 г. Kloppe и соавт. выполнен анализ долгосрочной выживаемости пациентов, находящихся на МСС терапии [21]. В анализ было включено 68 пациентов с ХСН II-III ФК по NYHA, которые регулярно наблюдались после имплантации приборов для проведения МСС. Среднее время наблюдения 4,5 года (3 мес. - 10,5 года). ФВ ЛЖ 26,3% (±6,1%), QRS 106,3 мс (±11 мс), возраст 61 (±10,7 года). В качестве контроля проведен расчет ожидаемой смертности с использованием Сиэтлской модели сердечной недостаточности (рис. 5). Анализ показал, что применение МСС приводит к статистически достоверному снижению риска смерти пациентов (p = 0,045). Следует помнить, что это не РКИ, а ретроспективный анализ небольшой группы пациентов.

Модуляция сердечной сократимости - современный перспективный метод лечения пациентов с ХСН. Важным является факт, что МСС используется у пациентов с узким комплексом QRS, у которых применение КРТ не приводит к клиническому улучшению и улучшению прогноза. Для определения места МСС в лечении пациентов с ХСН требуется проведение новых крупных рандомизированных контролируемых исследований.

Список литературы

1. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в европейской части Российской Федерации. Данные ЭПОХА-ХСН. Ж. «Сердечная недостаточность», 2006; 37: 112-5.

2. Беленков Ю.Н. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в 21 веке: достижение, вопросы и уроки доказательной медицины. Кардиология 2008; 2: 6-16.

3. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (12): 877-83.

4. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (3): 225-37.

5. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. Longer-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure [the CArdiac REsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase]. Eur. Heart J. 2006; 27 (16): 1928-32.

6. Brenyo A, Rao M, Barsheshet A, et al. QRS axis and the benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with mildly symptomatic heart failure enrolled in MADIT-CRT. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2013; 24 (4): 442-8.

7. Ruschitzka F, Abraham WT, Singh JP, et al. Cardiacresynchro-nization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (15): 1395-405.

8. Stavrakis S, Lazzara R, Thadani U. The Benefit of Cardiac Resynchronization Therapy and QRS Duration: A Meta-Analysis. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2012; 23 (2): 163-68.

9. Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation. 2011; 123 (10): 1061-72.

10. Imai M, Rastogi S, Gupta RC, Mishra S, Sharov VG, et al. Therapy with cardiac contractility modulation electrical signals improves left ventricular function and remodeling in dogs with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 2120-28.

11. Winter J, Brack KE, Ng GA. Cardiac contractility modulation in the treatment of heart failure: initial results and unanswered questions. Eur. J. Heart Fail. 2011; 13: 700-10.

12. Butter C, Wellnhofer E, Schlegl M, Winbeck G, Fleck E, Sabbah HN. Enhanced inotropic state of the failing left ventricle by cardiac contractility modulation elec- trical signals is not associated with increased myocardial oxygen consumption. J. Card. Fail. 2007; 13: 137-42.

13. Nelson GS, Berger RD, Fetics BJ, et al. Left Ventricular or Biventricular Pacing Improves Cardiac Function at Diminished Energy Cost in Patients With Dilated Cardiomyopathy and Left Bundle-Branch Block. Circulation 2000; 102: 3053-59.

14. Pappone C, Vicedomini G, Salvati A, et al. Electrical modulation of cardiac contractility: clinical aspects in congestive heart failure. Heart Fail. Rev. 2001; 6: 55-60

15. Pappone C, Rosanio S, Burkhoff D, et al. Cardiac contractility modulation by electric currents applied during the refractory period in patients with heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 2002; 90: 1307-13.

16. Borggrefe MM, Lawo T, Butter C, et al. Randomized, double blind study of non-excitatory, cardiac contractility modulation electrical impulses for symptomatic heart failure. Eur. Heart J. 2008; 29 (8): 1019-28.

17. Yu CM, Chan JY, Zhang Q, et al. Impact of cardiac contractility modulation on left ventricular global and regional function and remodeling. JACC Cardiovasc. Imaging. 2009; 2 (12): 1341-9.

18. Kadish A, Nademanee K, Volosin K, et al. A randomized controlled trial evaluating the safety and efficacy of cardiac contractility modulation in advanced heart failure. Am. Heart J. 2011; 161 (2): 329-37.e1-2.

19. Giallauria F, Vigorito C, Piepoli M, et al. Effects of cardiac contractility modulation by non-excitatory electrical stimulation on exercise capacity and quality of life: An individual patient's data meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cardiol. 2014; 175 (2): 352-7.

20. Kwong JS, Sanderson JE, Yu CM. Cardiac contractility modulation for heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pacing Clin. Electrophysiol. 2012; 35 (9): 1111-8.

21. Kloppe. Long-Term Survival with CCM in Patients with NYHA II or III and Normal QRS Duration. HFA 2014. Late braking clinical trials III.

Cardiac contractility modulation in treatment of patients with chronic heart failure

Yu.V. Mareev

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Moscow, Russia

Corresponding author. Email: [email protected], Tel:+ 7 (499) 140 93 36, 149 17 08

Received 26 August 2014.

Chronic heart failure is a condition with high mortality and morbidity. Cardiac contractility modulation (CCM) is a modern method for treating patients with CHF. There is evidence that CCM improves quality of life and exercise tolerance of patients. There is no sufficient data that MCC can improve a patient's prognosis. We need more data to understand the place of MCC in treatment of patients with CHF. Key words: chronic heart failure; cardiac contractility modulation.

Circulation Pathology and Cardiac Surgery (2014) 4: 158-163

Мареев Юрий Вячеславович - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник ИКК им. АЛ. Мясникова РКНПК Минздрава России (Москва).