CC BY
27
Раздел - обзоры, лекции
Модулированная электрогипертермия (онкотермия) в лечении опухолей различных локализаций (краткий обзор литературы)
Каскулова М.Х., Крейнина Ю.М., Солодкий В.А., Шевченко Л.Н., Машкова Ю.С., Белокопытов Л.Д.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Каскулова Мадина Хасановна - врач-радиотерапевт отделения комплексных методов
лечения онкогинекологических заболеваний, e-mail: lialiakazu@mail.ru
Крейнина Юлия Михайловна - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории лучевой
терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-
исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии, e-mail:
kreynina@yandex.ru
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, профессор, директор ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, e-mail: director@rncrr.ru
Шевченко Людмила Николаевна - к.м.н., заведующая отделением комплексных методов
лечения онкогинекологических заболеваний, e-mail: lyuda-1976@mail.ru
Машкова Юлия Сергеевна - врач-радиотерапевт отделения комплексных методов лечения
онкогинекологических заболеваний, e-mail: yuly-mashkova@yandex.ru
Белокопытов Леонид Дмитриевич - младший научный сотрудник научно-
организационного отдела, e-mail: belokopytovleonid@yahoo.com
Контактное лицо
Каскулова Мадина Хасановна, e-mail: lialiakazu@mail.ru
Резюме
Модулированная электрогипертермия (онкотермия, мЭГТ) - это метод лечения онкологических заболеваний, основанный на воздействии электромагнитных полей на злокачественные клетки, предусматривающий локальное воздействие переменного высокочастотного электрического поля (13,56 МГц), модулированного фрактальными гармоническими колебаниями в диапазоне частот 0 - 5 КГц, выполняемое посредством емкостного сопряжения асимметричных электродов.
Представлен обзор материалов иностранных и российских клинических исследований, освещающих варианты применения мЭГТ в лечении опухолей различных локализаций за период с 2010 г. по 2020 г., представленных в системе РИНЦ, PubMed, Кокрановской базе данных систематических обзоров, регионарных и международных журналах, материалах международных конгрессов, съездов и конференций.
Анализ имеющихся в литературе данных позволяет сделать вывод, что внедрение мЭГТ, как перспективного варианта модификации опухолевого ответа на традиционное воздействие, в клиническую практику оказывает значимое положительное влияние на результаты лечения больных с опухолевыми поражениями различных локализаций с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Цели и задачи: расширение показаний к практическому применению методики на этапах первичного лучевого и лекарственного лечения у больных с опухолями различных локализаций.
Ключевые слова: рак, злокачественные опухоли, модулированная электрогипертермия, онкотермия, химиотерапия, лучевая терапия, радиомодификация.
Modulated electrohyperthermia (oncothermia) in treatment of malignances of various localization (short literature review).
Kaskulova M.Kh., Kreynina Yu.M., Solodky V.A., Shevchenko L.N., Mashkova Yu.S., Belokopytov L.D.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Kaskulova M.Kh. - radiation oncologist of the Department of Complex Methods of Treatment of Oncogynecological Diseases, e-mail: lialiakazu@mail.ru
Kreynina Yu.M. - Doctor of Medical Sciences, Leading researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Complex Methods of Treatment of Oncological Diseases of the Research Department of Complex Diagnostics of Diseases and Radiotherapy, e-mail: kreynina@yandex.ru Solodky V.A. - Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the Federal State Budgetary Institution "RNCRR" of the Ministry of Health of the Russian Federation, e-mail: director@rncrr.ru
Shevchenko L.N. - PhD, MD, Head of the Department of Complex Methods of Treatment of Oncogynecological Diseases, e-mail: lyuda-1976@mail.ru
Mashkova Yu.S. - radiation oncologist of the Department of Complex Methods of Treatment of Oncogynecological Diseases, e-mail: yuly-mashkova@yandex.ru
Belokopytov L.D. - junior researcher of the of the Scientific and Organizational Department, email: belokopytovleonid@yahoo.com
Summary
Modulated electrohyperthermia (oncothermy, mEGT) is a method of anti-tumor treatment based on the effect of electromagnetic fields on malignant cells. It provides local exposure to an alternating
high - frequency electric field (13.56 MHz) modulated by fractal harmonic vibrations in the frequency range of 0-5 kHz, performed by means of asymmetric electrodes capacitive conjugation. The article provides an overview of international clinical studies, highlighting mEHT treatment options for malignances of various localizations, published in 2010 - 2020 in Russian Index of Scientific Citation system, PubMed, Cochrane database, Russian and international journals, international congresses and conferences.
The analysis of the data available in the literature allows to conclude that mEHT is a promising option for radio- and chemo sensitization, with a significant positive effect on conventional treatment results in patients with an unfavorable prognosis of the oncological disease. Goals and objectives: to expand the indications for the practical application of the technique at the stages of primary radiation and drug treatment in patients with tumors of various localizations. Keywords: cancer, malignances, hyperthermia, modulated electrohyperthermia, oncothermia, radiotherapy, chemo-radiation, radiosensatization
Введение
Модулированная электрогипертермия (мЭГТ, онкотермия) - это относительно новый метод физического воздействия электромагнитного излучения при лечении злокачественных опухолей, предложенный к клиническому применению Szasz и др. [1] в 2001 году и условно отнесенный к варианту «мягкой» (mild) гипертермии. Технически онкотермия - это локальное воздействие переменного высокочастотного электрического поля (13.56 МГц), модулированного фрактальными гармоническими колебаниями в диапазоне частот 0 - 5 КГц, выполняемое посредством емкостного сопряжения асимметричных электродов. Суммарный эффект мЭГТ достигается, как и при других вариантах электромагнитной терапии, сочетанием "термозависимых" (определяемых повышением температуры биологического объекта) и "нетермозависимых" (не зависящих от температуры биологического объекта) эффектов, однако, в отличие от «классической гипертермии»
онкотермия характеризуется преобладанием нетермозависимого противоопухолевого эффекта [2].
Изложение основного материала
На раннем этапе развития само существование и значение нетермозависимых эффектов электромагнитных полей отрицалось, что привело к формированию "термальной догмы", сводившей воздействие высокочастотных электромагнитных полей исключительно к нагреву. Согласно принципам проведения классической гипертермии, адекватность воздействия достигается равномерным прогревом как минимум 90% объема опухоли, что трудно достижимо при значительных объемах опухолей и приводит к значительной частоте и степени тяжести повреждений окружающих тканей. Гарантии качества воздействия при классической гипертермии требуют интратуморального контроля температуры в различных точках опухоли с использованием инвазивных термодатчиков или дорогостоящего МР-термоконтроля, ограничивающего границы применения метода [3]. Эффект же онкотермии преимущественно определяется не температурой нагрева, а энергией, накопленной в опухоли, необходимой для индукции радио- и химиосенсибилизирующих эффектов и эффектов клеточной гибели (апоптоза) [4, 5].
Преобладание нетермозависимых эффектов и биологическая селективность мЭГТ в отношении глубоко залегающих злокачественных новообразований обеспечили ее развитие, как особого направления термотерапии, универсального модификатора ответа, сочетающего в себе преимущества классической «мягкой» гипертермии с нагревом массива опухоли до 40 - 42 °С, без существенного риска термического повреждения окружающих тканей, и прямое разрушающее действие на мембраны опухолевых клеток абсорбируемой внеклеточной жидкостью энергии электрического поля [4 -7].
Основную роль в избирательном действии электрического поля при онкотермии играет специальная модуляция, которая, по принципу биорезонанса, усиливает поглощение энергии злокачественными тканями и снижает ее поглощение здоровыми [7, 9].
Электрическое поле применяемой частоты и мощности практически не проникает в клетку, защищенную трансмембранным потенциалом, вследствие чего оно нагревает в основном внеклеточную жидкость. В результате формируется трансмембранный температурный градиент, который запускает термоперенос через клеточную мембрану. Результатом является деполяризация клеточной мембраны, сопровождающаяся ростом внутриклеточного давления и выпрямлением наружной мембраны. В конечном итоге, мембрана дестабилизируется, ее проницаемость повышается, а функция нарушается, вплоть до разрушения мембраны и гибели клетки. Трансмембранный градиент существует определенное время в фазе нагрева, до момента установления термодинамического равновесия (фаза «плато»). Это фаза классической гипертермии. Непосредственно перед переходом в статическую фазу в опухоли происходит резкое падение кровоснабжения, связанное с парадоксальной температурной реакцией опухолевого кровотока: приблизительно после 42 °С он резко снижается на фоне резко повышенного температурного метаболизма опухолевой ткани, что приводит к развитию гипоксии. Статическая гипертермия имеет достаточную эффективность только в изначально гипоксических участках опухоли (центральная зона), которые и без того подвергаются распаду. В активных, богато кровоснабженных периферических участках опухоли и в зонах, прилегающих к крупным сосудам, гипертермия никогда не достигает необходимой эффективности. В участках опухоли с хорошей перфузией, подвергающихся интенсивному охлаждению кровотоком, а также в тканях с активным кровоснабжением (печень, мозг, почки, легкие) или охлаждаемых другим образом (легкие), наступление статической фазы замедлено, а в некоторых тканях (легкие) оно предположительно вообще не наступает. Таким образом, динамические эффекты при онкотермии, в отличие от «классической» гипертермии в той или иной мере активны в течение всего сеанса [5, 7-10]. Однако, особое клиническое значение мЭГТ обеспечивает именно преобладание нетермозависимых эффектов. В ряде экспериментов в 2006 - 2019 гг. было наглядно продемонстрировано, что повышением температуры при онкотермии достигается не более
четверти суммарного эффекта метода, тогда как остальные 75% обеспечиваются биологическими эффектами нетермических факторов, при этом эффективность нетемпературозависимого компонента онкотермии значимо, в 3 - 5 раз превышает эффект собственно повышения температуры (гипертермии) [5, 7-10].
Различия эффектов для различных видов опухоли объясняются в первую очередь различиями в их диэлектрической проводимости. В экспериментальных работах [8, 10] на модели U937 клеточной лимфомы человека показано, что эффективность онкотермии сохраняется и при нормотермии (< 38 °С), что открывает широкие возможности, в частности, при лечении опухолей термочувствительных органов и локализаций (головной мозг, ворота печени и т. п.) [5].
Более того, парадоксальные результаты были получены в эксперименте in vivo на голых мышах на ксенотрансплантате человеческой колоректальной карциномы HT29, в котором сравнивалась эффективность воздействия гипертермии и онкотермии против контрлатерально перевитой нелеченой опухоли [11]. Температурозависимый прирост клеточного повреждения (определяемого гистологически по доле нежизнеспособных тканей (без различия некроза и апоптоза) после специального окрашивания максимальных поперечных срезов опухолей, иссечённых через 24 ч после воздействия) вследствие повышения температуры на 4°C (38 - 42°C) составил 11,5 % (11,2 - 11,8 %), тогда как нетемпературозависимые (полевые) эффекты обеспечили прирост на 39,5 % (39,2 - 39,8 %). Результат был воспроизведён на ксенотрансплантатах человеческой эпидермальной карциномы A431 и модели мышиной глиобластомы GL261. Однако, когда макроскопическая температура достигала порога токсичности (~42 °C), соответствующего началу повреждения здоровых тканей, что определяло невозможность дальнейшего повышения мощности поля, наступала фаза "плато", при которой значимые различия между температурой внеклеточной и внутриклеточной сред отсутствовали, а нетермические эффекты минимизировались. Таким
образом, равновесное состояние (максимальная макроскопическая температура) подавляет нетермические эффекты [5, 11-15, 17].
Незначимость вклада термозависимых эффектов в общий эффект онкотермии и подавление нетермических эффектов в условиях термодинамиического равновесия обеспечивает отсутствие необходимости в ходе клинического применения метода контролировать температуру в опухоли и стремиться к достижению равномерного прогрева всего объема опухоли температурами на пределе толерантности здоровых тканей. Нет необходимости и в прецизионно точном лоцировании мЭГТ воздействия, поскольку опухолевая ткань имеет более низкое электрическое сопротивление по сравнению с окружающими тканями, что обеспечивает ее способность к самофокусировке электромагнитного излучения [2, 16].
Биологические механизмы противоопухолевого действия мЭГТ, изучавшиеся в целой серии экспериментальных исследований на перевитых клеточных линиях различных опухолей человека - колоректального рака, рака легкого, меланомы, выявили мембраноспецифический эффект онкотермии с активацией апоптоза за счет внеклеточной экспрессии НБР и белка р53, гиперэкспрессии белков межклеточных соединений, а также торможение клеточного деления за счет нарушения функций митохондрий [9, 11, 12, 14, 18, 19, 29]. При изучении механизма индукции апоптоза при гепатоцеллюлярном раке было выявлено прямое влияние онкотермии на супрессор Берйп 4 [28].
В эксперименте и клинических исследованиях 1-Ш фаз мЭГТ продемонстрировала отчетливый синергичный эффект с радиотерапией [18-24], некоторыми цитостатиками (доксорубицином, препаратами платины, ифосфамидом, гемцитабином, оксаллиплатином в схеме ЕОЬБОКШОХ) [25-35], таргетной терапией [36] и иммунотерапией [37, 38] при лечении больных с запущенными и рецидивными опухолевыми процессами, не имевшими перспектив специального лечения, в том числе и при гепатоцеллюлярном раке, раке
поджелудочной железы, легких, яичников, шейки матки, глиомах и саркомах мягких тканей высокой степени злокачественности.
Особый интерес представляют экспериментальные работы, в которых обсуждаются возможности количественной оценки радиосенсибилизирующего влияния онкотермии путем прямого измерения основных параметров линейно-квадратичной модели - параметров а и р. Так, в работе Prasad с соавторами [20] представлен сравнительный анализ в виде логарифмических кривых данных о клеточной выживаемости перевитых клеточных линий A549 and NCI-H1299 рака легкого в ходе сеансов монорадиотерапии и радиотерапии в сочетании с мЭГТ. Дополнение радиотерапии (фракции 2 - 8 Гр) онкотермией увеличивало фракцию клеток с летальными повреждениями и повышало радиочувствительность обеих клеточных линий с повышением линейного параметра (а) до 0,53 с 0,23 Гр 1 для линии A549 и до 0,51 с 0,24Гр 1 для линии NCI-H1299. Отмечено экспоненциальное увеличение коэффициента а при температуре 40,5°C, 41,6 °C, and 42,4°C (минимальная, средняя и максимальная) с 0,0391 до 0,059Гр-1 для 40,5 °C, 0,0615 Гр -1 для 41,6 °C, и 0,0654Гр-1 для 42,4 °C соответственно, что приводило к соответствующему увеличению расчетных эквивалентных доз с 60 Гр при монорадиотерапии до 70,3 Гр при 40,5 °C, 86,3 Гр при 41,6 °C, и 93,6 Гр при 42,4 °C. Эскалация эквивалентной дозы при применении онкотермии для рака простаты составила более 10 Гр, 7 - 11 Гр - для плоскоклеточного рака шейки матки [20, 21]. мЭГТ при раке шейки матки (РШМ)
Применению классической гипертермии при РШМ за последние три десятилетия посвящено значительное число работ. Несмотря на высокую частоту ранних и поздних осложнений, достигаемый уровень локального контроля позволяет считать данный вариант «методом выбора» у больных, имеющих противопоказания к химио-лучевому лечению [2122]. Исследованию мЭГТ в лечении РШМ посвящено два наиболее репрезентативных рандомизированных контролируемых исследования, касающихся мЭГТ в целом.
Lee с соавторами [23] опубликовали результаты применения платино-содержащей химиотерапии в самостоятельном варианте (подгруппа ХТ) и в сочетании с мЭГТ (подгруппа мЭГТ+ХТ) при локальных рецидивах или остаточной опухоли шейки матки после радикального химио-лучевого лечения. В исследование было включено 38 больных с рецидивными или остаточными опухолями шейки матки в тазу, получавших ранее лучевую терапию на область таза в радикальных дозах. Пациенты были рандомизированы в две группы, получавших (n = 20) и не получавших (n = 18) сеансы мЭГТ на фоне платиносодержащей химиотерапии (Паклитаксел+Цисплатин, Паклитаксел+Карбоплатин, Цисплатин+5-фторурацил, Цисплатин в монорежиме). Проведено в общей сложности 36 сеансов мЭГТ 3 раза в неделю с момента начала ХТ. Общий ответ был значимо выше в группе мЭГТ - 54% (p = 0,0461), причем различия сохраняли значимость до последнего визита наблюдения (p = 0,0218) с частотой полного ответа 50% в подгруппе мЭГТ +ХТ против аналогичного показателя в 15% в подгруппе ХТ.
В дальнейшем этими же авторами было показано, что мЭГТ значимо усиливает кровоток в опухолях шейки матки, измеренный с помощью допплероэхографии [24]. В этом исследовании средняя пери-туморальная температура составляла 36,7 ± 0,2 °C до начала мЭГТ и возрастала до 38,5 ± 0,8 °C в конце 60-минутного сеанса онкотермии. Описанный в данном исследовании рост температуры в среднем на 2°C в целом соответствовал литературным данным, описывавшим результаты применения других технологий гипертермии при РШМ [21]. Важность данной работы заключается в том числе и в получении объективных клинических данных, формирующих доказательную базу для теоретического и экспериментального обоснования сенсибилизирующего эффекта мЭГТ при радиотерапии РШМ, основанного на улучшении кровотока в опухоли и соответствующего повышения ее оксигенации.
Особое значение метод мЭГТ, как универсальный и безопасный радиосенсибилизатор при РШМ, приобретает для развивающихся стран с высоким уровнем заболеваемости и
ограниченными ресурсами здравоохранения. Minnaar с соавторами [25] доложили первые результаты своего исследования III фазы по применению мЭГТ на фоне химио-лучевого лечения у ВИЧ-инфицированных женщин, больных местнораспространенным РШМ в Южной Африке. Участники были рандомизированы на две группы - химио-лучевого лечения (ХЛТ) или химио-лучевого лечения на фоне сеансов мЭГТ, проводившихся в течение 60 минут два раза в неделю сразу после сеанса наружного облучения. Спустя 6 мес. результаты лечения 101 участницы были доступны для оценки в каждой группе. Уровень локального контроля и показатель 6-месячной безрецидивной выживаемости (n = 39 [38,6%] и n = 40 [45,5%] соответветственно) был значимо выше в группе с мЭГТ по сравнению с группой контроля (n = 20 [19,8%]); p = 0,003 and n = 20 [24,1%]); p = 0,003). Авторы доложили, что мЭГТ не оказывала никакого влияния на частоту и степень тяжести ранних осложнений химио-лучевого лечения. Индекс массы тела также не влиял на эффективность и частоту осложнений при применении мЭГТ. При сравнении данных ПЭТ-КТ до и после лечения у пациенток с метастатически измененными лимфоузлами за пределами таза в подгруппе больных после мЭГТ значительно чаще наблюдался полный ответ, с резорбцией всех метаболически активных очагов, включая очаги вне таза, не подвергавшиеся облучению 24,1% (n = 13) против 5,6% (n = 3; p = 0,007) в контрольной группе. Предварительный анализ 2-летних результатов также свидетельствует о значимо более высокой безрецидивной выживаемости в подгруппе мЭГТ. мЭГТ в лечении опухолей головного мозга
Опухоли мозга и ЦНС - сложные для гипертермии локализации, с высоким риском термальных повреждений здоровых тканей.
В литературе доступны ряд исследований I/II фазы, изучавших эффективность и безопасность применения мЭГТ при опухолях мозга. Fiorentini с соавторами продемонстировали эффективность и безопасность применения мЭГТ у 12 больных опухолями мозга неблагоприятного прогноза. Все больные ранее получали химиотерапию
тезоламидом и радиотерапию, мЭГТ проводилась мощностью 150 Вт без достижения дозо-лимитирующей токсичности. Общий ответ составил 25%, с полной регрессией у одного пациента, частичной - у 2 (16,7%). Средняя продолжительность ответа составила 10 мес. (432 мес.), уровень годичной общей выживаемости - 25% [32].
В нерандомизированном мультицентровом ретроспективном контролируемом исследовании Fiorentini с соавторами проанализировали эффекты мЭГТ, как варианта паллиатвного лечения, при рецидивах опухолей головного мозга. 149 больных с рецидивами глиобластом высокой степени злокачественности и астроцитом после хирургического лечения, адъювантной химиотерапии темозоломидом и радиотерапии, было включено в исследование, (глиобластома, n = 111; астроцитома, n = 38). Проводились сеансы мЭГТ от 40 Вт до 150 Вт с использованием протокола пошагового подъема мощности в течение 20 - 60 мин. 28 (25%) больных глиобластомой и 24 (63%) больных астроцитомой получали сеансы мЭГТ 3 раза в неделю на протяжении 8 недель. Контроль эффекта проводился каждые 3 мес. Через 3 мес. объективный ответ (полный и частичный) у больных астроцитомой, получавших мЭГТ, был значимо выше, чем у аналогичной категории пациентов, подвергнутых симптоматическому поддерживающему лечению (45% против 6%; p < 0,005). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 4 (18%) больных астроцитомой в подгруппе мЭГТ, что было значимо ниже аналогичного показателя в подгруппе поддерживающей терапии - 9 (56%) больных. Больные глиобластомой в подгруппе мЭГТ продемонстрировали значимо более высокий общий положительный ответ (полная, частичная регрессия и стабилизация заболевания) по сравнению с подгруппой поддерживающей терапии (54 против 19%; p < 0,05). Пятилетняя общая выживаемость больных астроцитомой в подгруппе мЭГТ была значимо выше по сравнению с подгруппой поддерживающего лечения - 83% против 25%. В подгруппе больных глиобластомой значимых различий показателей 5-летней выживаемости выявлено не было: он составил 3,5% против 1,2% в подгруппе поддерживающей терапии.
Wismeth с соавторами также доложили обнадеживающие результаты применения транскраниальной мЭГТ совместно с алкилирующей химиотерапией при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Было включено 15 больных с рецидивами глиом высокой степени злокачественности WHO Grade III или IV в возрасте от 18 до 70 лет, статусом Карновского более 70%, которым проводилась мЭГТ 2 - 5 раз в неделю по протоколу эскалации дозы, на фоне алкилирующей химиотерапии (ACNU, нимустин 90мг/м в 1 -ый день) до 6 циклов или прогрессии опухоли или дозо-лимитирующей токсичности в виде головной боли, нарастающей очаговой неврологической симптоматики или повышения внутричерепного давления. Дозо-лимитирующая токсичность не была достигнута. У некоторых пациентов необходимо было применение маннитола для разрешения симптомов. Хотя некоторые пациенты продемонстрировали ответ в зоне первичного очага, общий уровень ответа не был определен, однако анализ токсичности позволил авторам резюмировать, что мЭГТ на фоне алкилирующей химиотерапии хорошо переносима при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Канцероматоз брюшины
В китайском рандомизированном исследовании II фазы сочетание традиционной китайской медицины (травяной сбор Shi Pi через день на протяжении 4-ых недель) и мЭГТ (n = 130) сравнивалось с интраперитонеальной химиоперфузией цисплатина и 5-фторурацила (n = 130) у пациентов с перитонеальными метастазами и раковым асцитом, Общий ответ составил 77,69% (101/130) vs, 63,85% (73/130) (p < 0,05) при значимо более низком уровне токсичности [35]. Безопасность монотерапии мЭГТ была продемонстрирована также у 19 женщин с рецидивами рака яичников после многократного использования нескольких линий лечения. мЭГТ проводилась 3 раза в неделю, на область таза и живота, начиная с мощности в 110 Вт с подъемом до 130 Вт и 150 Вт. Стабилизация процесса зафиксирована только у одной больной (12,5%). Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес. (2 - 17 мес.), у 18 (95%) больных было зафиксировано прогрессирование заболевания. Медиана
общей выживаемости составила 8 мес. (2 - 32 мес.) Было отмечено значимое ухудшение физического состояния на фоне лечения, хотя уровень социальной адаптации, эмоциональный и функциональный статус больных при этом значимо не изменялся [36] . В итальянском исследовании были продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость мЭГТ при лечении отдельных солидных глубоко лежащих опухолей [37].
Перспективным представляется сочетание мЭГТ с современной таргетной и иммунотерапией. Оаёа1е1а-СаЫаго1а с соавторами доложили о высокой эффективностти применения мЭГТ в сочетании с сорафенибом у больных гепатоцеллюлярной карциномой. Авторами выявлен синергизм воздействия: сорафениб эффективно подавляет клеточную пролиферацию и неоангиогенез в опухоли, а мЭГТ подавляет неоангиогенез за счет повреждения эндотелия сосудов опухоли и нарастания экспресии РА1-1 в клетках эндотелия и индукции апоптоза. 21 больной с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой был включен в исследование. Сеансы мЭГТ проводились трижды в неделю на протяжении 6 недель на фоне приема сорафениба по 800 мг в дни, свободные от мЭГТ, с последующим перерывом в 14 дней. Стабилизация опухолевого процесса была достигнута у 50% больных, включенных в исследование, у 5% пациентов наблюдалась частичная регрессия. Токсичность была ассоциирована с приемом сорафениба; добавление мЭГТ не приводило к увеличению частоты, степени тяжести или изменению спектра осложнений [38]. В ряде преклинических исследований и исследований I фазы был продемонстрирован абскопальный системный эффект мЭГТ в сочетании с ионизирующим излучением, а также значимый иммуномодулирующий эффект [39-42]. Заключение
Модулированная электрогипертермия (онкотермия) - безопасный вариант «мягкой» гипертермии», демонстрирующий улучшение общей и безрецидивной выживаемости у целого ряда онкологических больных с опухолями различных локализаций, включая глубоко лежащие опухоли таза. При лечении на фоне мЭГТ не получено данных о возрастании риска
опухолевой диссеминации, повреждения здоровых тканей и низкой селективности, описанных при использовании вариантов «классической» гипертермии [10, 13]. мЭГТ имеет относительно небольшой список абсолютных и относительных противопоказаний. К абсолютным противопоказаниям относятся: наличие имплантированного водителя ритма, индекс Карновского < 30%, геморрагический синдром и др. К относительным противопоказаниям можно отнести пониженную способность пациента к коммуникации, морбидное ожирение > III степени (ПЗР более 35 см), декомпенсированную сердечную недостаточность. Частота побочных эффектов не превышает 15%, они являются незначительными, преходящими и не требуют прерывания или прекращения лечения. Частота осложнений I - II степени тяжести не превышает 3%, осложнения III - IV степени тяжести не зарегистрированы даже при интенсивности воздействия в 3 - 5 раз превышающей рекомендованный уровень. В ряде случаев необходима симптоматическая терапия [43].
В то же время относительно небольшое общее число клинических исследований, единичные рандомизированные исследования с ограниченным числом больных, подвергнутых данному варианту терапии, различающиеся параметры мЭГТ и дизайны исследований не позволяют на сегодняшний день дать однозначные рекомендации по целесообразности и оптимальной методике применения мЭГТ в программах лечения онкологических больных. Требуется продолжение набора клинических данных, длительные наблюдения для оптимизации протоколов мЭГТ и определения места онкотермии в алгоритмах современного эффективного лечения опухолей различных локализаций.
Список литературы
1. Szasz A., Szasz O., Szasz N. Electro-hyperthermia: a new paradigm in Cancer Therapy. Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2001. V. 33. No. 3. P. 91-99.
2. Русаков C.B., Cae А., Cae О., Cae H. Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермии (медицинская технология). Москва. 2011. 96 с.
3. Roussakow S. Critical analysis of electromagnetic hyperthermia randomized trials: dubious effect and multiple biases. Conf Pap Med. 2013. V. 2013. Article ID 412186. DOI: 10.1155/2013/412186.
4. YangK-L., Huang C-C., ChiM-S., et al. In vitro comparison of conventional hyperthermia and modulated electro-hyperthermia. Oncotarget. 2016. V. 7. No. 51. P. 84082-84092. DOI: 10.18632/oncotarget.11444.
5. Roussakow S. Redefining Hyperthermia: A Not Temperature-Dependent Solution of the Temperature Problem. Oncothermia Journal. 2018. V. 22. P. 116-150.
6. Krenacs T., Meggyeshazi N., Forika G., et al. Modulated electro-hyperthermia-induced tumor damage mechanisms revealed in cancer models. Int J Mol Sci. 2020. V. 21. No. 6270. P. 1-25. DOI: 10.3390/ijms21176270.
7. Hegyi G., Szigeti G.P., Szasz A. Hyperthermia versus oncothermia: cellular effects in complementary cancer therapy. Evid Based Complement Altern Med. 2013. V. 2013. Article ID 672873. DOI: 10.1155/2013/672873.
8. Kim J-K., PrasadB., Kim S. Temperature mapping and thermal dose calculation in combined radiation therapy and 13.56 MHz radiofrequency hyperthermia for tumor treatment. Proc. SPIE. 2017. 10047: 1004718.
9. Lee S-Y., Fiorentini G., Szasz A.M., Szigeti G. Quo vadis oncological hyperthermia? Front Oncol. 2020. V. 10. P. 1690. DOI: 10.3389/fonc.2020.01690.
10. Andocs G., Rehman M.U., Zhao Q-L., et al. Comparison of biological effects of modulated electro-hyperthermia and conventional heat treatment in human lymphoma U937 cell. Cell Death Discov. 2016. V. 2:16039. DOI: 10.1038/cddiscovery.2016.39.
11. Meggyeshazi N., Andocs G., Spisak S., et al. Modulated electrohyperthermia causes caspase independent programmed cell death in HT29 colon cancer xenografts. Virchows Arch. 2013. V. 463. No. 2. P. 329-340.
12. Meggyeshazi N., Andocs G., Balogh L., et al. DNA fragmentation and caspase-independent programmed cell death by modulated electrohyperthermia. Strahlenther Onkol. 2014. V. 190. No. 9. P. 815-822. DOI: 10.1007/s00066-014-0617-1.
13. Andocs G., Meggyeshazi N., Balogh L., et al. Upregulation of heat shock proteins and the promotion of damage-associated molecular pattern signals in a colorectal cancer model by modulated electrohyperthermia. Cell Stress and Chaperones. 2014. V. 20. No. 1. P. 37-46. DOI: 10.1007/s12192-014-0523-6.
14. Meggyeshazi N., Andocs G., Spisak S., et al. Early changes in mRNA and protein expression related to cancer treatment by modulated electrohyperthermia. Conf Pap Med. 2013. V. 2013. Article ID 249563. DOI: 10.1155/2013/249563.
15. Kao P H-J., Chen C-H., Chang Y-W., et al. Relationship between energy dosage and apoptotic cell death by modulated electro-hyperthermia. Sci Rep. 2020. V. 10. No. 1. Article ID 8936. DOI: 10.1038/s41598-020-65823-2.
16. Griffin R.J., Dings R.P., Jamshidi-Parsian A., Song C.W. Mild temperature hyperthermia and radiation therapy: role of tumor vascular thermotolerance and relevant physiological factors. Int J Hyperthermia. 2010. V. 26. No. 3. P. 256-263. DOI: 10.3109/02656730903453546.
17. Papp E., Vancsik T., Kiss E., Szasz O. Energy absorption by the membrane rafts in the modulated electro-hyperthermia (mEHT). Open J Biophysics. 2017. V. 7. No. 4. P. 216-229. DOI: 10.4236/ojbiphy.2017.74016.
18. Szasz O. Molecular basis of modulated electro-hyperthermia combination with radio- and chemo-therapies. Oncothermia Journal. 2019. V. 26. P.149-157.
19. Forika G., Balogh A., Vancsik T., et al. Modulated electro-hyperthermia resolves radioresistance of Panc1 pancreas adenocarcinoma and promotes DNA damage and apoptosis in vitro. Int J Mol Sci. 2020. V. 21. No. 5100. P. 1-15. DOI: 10.3390/ijms21145100.
20. PrasadB., Kim S., Cho W., et al. Quantitative estimation of the equivalent radiation dose escalation using radiofrequency hyperthermia in mouse xenograft models of human lung cancer. Sci Rep. 2019. V. 9. No. 1. Article ID 3942. DOI: 10.1038/s41598-019-40595-6.
21. Datta N.R., Rogers S., KlingbielD., et al. Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a systematic review with conventional and network meta-analyses. Int J Hyperthermia. 2016. V. 32. No. 7. P. 809-821. DOI: 10.1080/02656736.2016.1195924.
22. Lutgens L.C. W.L., Koper P.C.M., Jobsen J.J., et al. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016. V. 120. No. 3. P. 378-382. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.02.010.
23. Lee S.Y., Lee N.R., Cho D.H., Kim J.S. Treatment outcome analysis of chemotherapy combined with modulated electro-hyperthermia compared with chemotherapy alone for recurrent cervical cancer, following irradiation. Oncol Lett. 2017. V. 14. No. 1. P. 73-78. DOI: 10.3892/ol.2017.6117.
24. Lee S.Y., Kim J.H., Han Y.H., Cho D.H. The effect of modulated electro-hyperthermia on temperature and blood flow in human cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2018. V. 34. No. 7. P. 953-960. DOI: 10.1080/02656736.2018.1423709.
25. Minnaar C.A., Kotzen J.A., Ayeni O.A. et al. The effect of modulated electro-hyperthermia on local disease control in HIV-positive and -negative cervical cancer women in South Africa: Early results from a phase III randomised controlled trial. PLoS One. 2019. V. 14. No. 6: e0217894. DOI: 10.1371/journal.pone.0217894.
26. Vancsik T., Forika G., Balogh A., et al. Modulated electro-hyperthermia induced p53 driven apoptosis and cell cycle arrest additively support doxorubicin chemotherapy of colorectal cancer in vitro. Cancer Med. 2019. V. 8. No. 9. P. 4292-4303. DOI: 10.1002/cam4.2330.
27. Cha J., Jeon T-W., Lee C-G., et al. Electro-hyperthermia inhibits glioma tumorigenicity through the induction of E2F1-mediated apoptosis. Int J Hyperthermia. 2015. V. 31. No. 7. Р. 784-92. DOI: 10.3109/02656736.2015.1069411.
28. Jeon T-W., YangH., Lee C.G., et al. Electro-hyperthermia up-regulates tumour suppressor Septin 4 to induce apoptotic cell death in hepatocellular carcinoma. Int J Hyperthermia. 2016. V. 32. No. 6. P. 648-656. DOI: 10.1080/02656736.2016.1186290.
29. Vancsik T., Kovago Cs., Kiss E., et al. Modulated electro-hyperthermia induced loco-regional and systemic tumor destruction in colorectal cancer allografts. J Cancer. 2018. V. 9. No. 1. Р. 41-53. DOI: 10.7150/jca.21520.
30. Tsang Y-W., Chi K-H., Huang C-C., et al. Modulated electro-hyperthermia-enhanced liposomal drug uptake by cancer cells. Int J Nanomedicine. 2019. V. 14. P. 1269-1579. DOI: 10.2147/IJN.S188791.
31. Besztercei B., Vancsik T., Benedek A., et al. Stress-induced, p53-mediated tumor growth inhibition of melanoma by modulated electrohyperthermia in mouse models without major immunogenic effects. Int J Mol Sci. 2019. V. 20. No. 16. pii: E4019. DOI: 10.3390/ijms20164019.
32. Fiorentini G., Giovanis P., Rossi S., et al. A Phase II clinical study on relapsed malignant gliomas treated with electro-hyperthermia. In vivo. 2006. V. 20. No. 6A. P. 721-714.
33. Fiorentini G., Sarti D., Milandri C., et al. Retrospective observational clinical study on relapsed malignant gliomas treated with electrohyperthermia. Oncothermia J. 2018. V. 22. P. 32-45.
34. Wismeth C., Dudel C., Pascher C., et al. Transcranial electro-hyperthermia combined with alkylating chemotherapy in patients with relapsed high-grade gliomas: phase I clinical results. J Neurooncol. 2010. V. 98. No. 3. P. 395-405. DOI: 10.1007/s11060-009-0093-0.
35. Ou J., Zhu X., Lu Y., et al. The safety and pharmacokinetics of high dose intravenous ascorbic acid synergy with modulated electrohyperthermia in Chinese patients with stage III-IV non-
small cell lung cancer. Eur J Pharm Sci. 2017. V. 109. P. 412-418. DOI: 10.1016/j.ejps.2017.08.011.
36. Yoo H.J., Lim M.C., Seo S.S., et al. Phase I/II clinical trial of modulated electro-hyperthermia treatment in patients with relapsed, refractory or progressive heavily treated ovarian cancer. Jpn J Clin Oncol. 2019. V. 49. No. 9. P. 832-838. doi: 10.1093/jjco/hyz071.
37. Cremona F., Pignata A., Izzo F., et al. Tolerability of external electro-hyperthermia in the treatment of solid tumors. Tumori. 2003. V. 89. (Suppl. 4). P. 239-240.
38. Gadaleta-Caldarola G., Infusino S., Galise I., et al. Sorafenib and locoregional deep electro -hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study. Oncol Lett. 2014. V. 8. No. 4. P. 1783-1787. DOI: 10.3892/ol.2014.2376.
39. Qin W., Akutsu Y., Andocs G., et al. Modulated electro-hyperthermia enhances dendritic cell therapy through an abscopal effect in mice. Oncol Rep. 2014. V. 32. No. 6. P. 2373-2379. DOI: 10.3892/or.2014.3500.
40. Matsumoto K., Yamamoto N., Hagiwara S., et al. Optimization of hyperthermia and dendritic cell immunotherapy for squamous cell carcinoma. Oncol Rep. 2011. V. 25. No. 6. P. 15251532. DOI: 10.3892/or.2011.1232.
41. Krenacs T., Benyo Z. Tumor specific stress and immune response induced by modulated electrohyperthermia in relation to tumor metabolic profiles. Oncothermia Journal. 2017. V. 20. P.264-272
42. Lee S.Y., KimM.G. The effect of modulated electro-hyperthermia on the pharmacokinetic properties of nefopam in healthy volunteers: a randomised, single-dose, crossover open-label study the effect of modulated electro-hyperthermia on the pharmacokinetic properties of nefopam. Int J Hyperthermia. 2015. V. 31. No. 8. P. 869-874. DOI: 10.3109/02656736.2015.1095358.
43. Szasz A., SzaszN., Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices. Springer. NY. 2011. 565 p. ISBN 978-90-481-9498-8. DOI 10.1007/978-90-481-9498-8.
