CC BY
132
медицинским совет 2015 | № 10
А.Н. БОГОЛЕПОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Москва
МОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ
К ТЕРАПИИ ДЕМЕНЦИИ
Проблема деменции приобретает все большую социальную и медицинскую значимость в современном мире. По данным ВОЗ, во всем мире в 2010 г. было зарегистрировано 35,6 млн больных демен-цией, сегодня их число оценивается как 44 млн [1]. К 2030 г. количество больных удвоится и достигнет 65,7 млн человек, а к 2050 г. - 115,4 млн [2]. Среди причин развития когнитивного дефицита лидирующее положение занимают цереброваскулярные и нейродегенеративные поражения мозга. Наиболее часто причиной развития деменции является болезнь Альцгеймера (60-70% случаев), второе место отводится сосудистой деменции. Учитывая масштаб этой эпидемии и трудности терапии, важно рассмотреть факторы, коррекция которых позволит уменьшить риск или отсрочить наступление болезни.
Ключевые слова:
когнитивные нарушения деменция факторы риска Акатинол
В клинической практике врачи чаще всего сталкиваются с нарушениями когнитивных функций у лиц пожилого и старческого возраста. По совокупным данным всех исследований, заболеваемость деменцией удваивается с увеличением возраста на 5,9 года - с 3,1 на 1 000 человеко-лет в возрасте 60-64 года до 175,0 на 1 000 человеко-лет в возрасте 95 лет и больше [2]. Распространенность всех видов деменции почти в два раза выше у женщин, чем у мужчин.
Среди модифицируемых факторов риска деменции выделяют гипертензии (среднего возраста), диабет, ожирение (среднего возраста), курение, злоупотребление алкоголем, высокий уровень холестерина, депрессию, кардиальную патологию и др. [3].
Высокое артериальное давление является одним из наиболее важных контролируемых факторов риска когнитивного снижения. Особую роль в возникновении когнитивного дефицита артериальная гипертензия играет в середине жизни. В отличие от этого связь между гипертонией и деменцией в пожилом возрасте является более спорным вопросом. Существуют даже предположения, что в пожилом и старческом возрасте высокое артериальное давление осуществляет некую защитную нейропротек-торную роль. Возможно, этим объясняется то, что проведение гипотензивной терапии в конце жизни не предотвращает развитие деменции или когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией без предшествующего цереброваскулярного заболевания [4].
При оценке риска развития когнитивных нарушений наибольшую роль играет повышение систолического и
снижение диастолического артериального давления [5]. Необходимо также учитывать, что в ряде случаев после развития болезни Альцгеймера может происходить нормализация или снижение артериального давления у лиц, страдающих изначально гипертонией [6]. По примерным расчетам,около 5% (1,7 млн) случаев болезни Альцгеймера по всему миру потенциально связано с артериальной гипертонией. 10%-ное снижение распространенности артериальной гипертонии в среднем возрасте позволило бы уменьшить число случаев болезни Альцгеймера на 160 000, а сокращение 25% - 400 000 случаев заболевания [7].
Другим серьезным фактором риска является сахарный диабет, что продемонстрировано во многих исследованиях. Наблюдение за пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что они в два раза больше, чем другие обследуемые, были подвержены развитию болезни Альцгеймера на протяжении 15 лет. У этих пациентов в 1,75 раза чаще развивались также деменции других видов [8-10].
Высокое артериальное давление является одним из наиболее важных контролируемых факторов риска когнитивного снижения. Особую роль в возникновении когнитивного дефицита артериальная гипертензия играет в середине жизни. В отличие от этого связь между гипертонией и деменцией в пожилом возрасте является спорным вопросом
Инсулин давно известен как важный регулятор уровня глюкозы в крови, который также играет важную и многогранную роль в головном мозге. Было показано, что инсулин является важным нейромодулятором, способствуя протеканию некоторых нейробиологических процессов, в частности когнитивных [11]. Предполагается непосредственная взаимосвязь между инсулином и альцгеймеров-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 10
ской патологией. Экспериментальные исследования показали, что инсулин вызывает значительное увеличение уровня экстрацеллюлярного р-амилоида [12]. Больные с инсулинорезистентностью (сахарный диабет 2-го типа) могут иметь также повышение уровня Р-амилоида.
Необходимо учитывать, что в ряде случаев после развития болезни Альцгеймера может происходить нормализация или снижение артериального давления у лиц, страдающих изначально артериальной гипертензией
Большой интерес вызывает влияние ожирения. Было показано, что общая масса тела и ожирение, особенно в середине жизни, увеличивают риск деменции и болезни Альцгеймера [13, 14]. Однако механизмы, лежащие в основе такой взаимосвязи, до конца неясны. Вместе с тем у лиц, страдающих ожирением, достоверно чаще отмечаются атрофические изменения головного мозга. Показаны четкие обратные взаимосвязи индекса массы тела и ожирения с объемом височной доли, гиппокампа и общим объемом мозга [15, 16]. Было подсчитано, что около 2% случаев болезни Альцгеймера потенциально связаны с ожирением в среднем возрасте, 10%-ное уменьшение числа людей с ожирением может предотвратить 67 000 случаев болезни Альцгеймера во всем мире, а 25% -около 167 000 [7].
Огромное значение в формировании когнитивного дефицита имеет состояние кардиальной функции и уровень общего холестерина в среднем возрасте [17].
Сочетание у больного ожирения, гипертриглицериде-мии, низкого уровня липопротеидов высокой плотности, артериальной гипертензии и/или гипергликемии обозначается как «метаболический синдром», который также рассматривается как серьезный фактор риска когнитивного снижения [18].
Курение сигарет может приводить к таким заболеваниям, как рак, сердечно-сосудистая патология, диабет, а также повышать риск дислипидемии. Кроме того, табачный дым содержит множество токсичных веществ, способных потенциально усугубить альцгеймеровскую патологию, увеличивая амилоидогенез, воспаление и фосфо-рилирование тау-протеина [19, 20]. Все эти данные позволяют предположить: употребление табака может увеличить частоту деменции или прогрессирование заболевания.
Роль алкоголя в формировании когнитивных нарушений неоднозначна. Умеренное потребление красного вина, включенное в средиземноморскую диету, ассоциируется со снижением риска болезни Альцгеймера. В то же время злоупотребление ассоциируется с увеличением риска.
Депрессия является независимым фактором риска деменции. Депрессия, предшествующая деменции, может быть причинным фактором риска для ее возникновения. Это обусловлено несколькими факторами,
включающими в себя связанную с депрессией предрасположенность к сосудистым заболеваниям, избыточное высвобождение провоспалительных цитокинов и хемо-кинов, глюкокортикоидов, активацию нейродегенера-тивных процессов и т. д. [21].
В последнее время все большее внимание уделяется изучению новых факторов риска, таких как катаракта [22], апноэ во сне [23].
Особое внимание должно быть уделено пациентам с несколькими факторами риска в среднем возрасте. Это было подтверждено в более 30-летнем наблюдении за 9 480 участниками [24].
Такие занятия, как чтение, настольные игры и игры на музыкальном инструменте, способны замедлять сроки начала и темпы прогрессирования деменции. Снижение риска пропорционально частоте умственной деятельности, особенно это относится к возрасту 30-50 лет. Протективное действие умственной активности согласуется с теорией «когнитивного резерва».
Метаанализ 28 когортных исследований влияния низкого уровня образования как фактор риска деменции показал увеличение риска в 1,72 (95% ДИ: 1,52-1,96). Защитный эффект высокого уровня образования позволит снизить риск развития деменции на 40% [1].
Наблюдение за пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что они в два раза чаще, чем другие обследуемые, были подвержены развитию болезни Альцгеймера на протяжении 15 лет
Схожий результат отмечается при выполнении достаточной физической активности. Физическая активность может привести к появлению новых нейронов в мозге, формированию дополнительных синаптических контактов, повышению продукции мозгового нейротрофическо-го фактора BDNF. 4-летнее наблюдение за 716 взрослыми испытуемыми показало, что высокий уровень повседневной физической активности ассоциируется со снижением риска болезни Альцгеймера после исключения влияния возраста, пола и образования (hazard ratio -0,477; 95% CI 0,273-0,832) [25].
Модифицируемые сосудистые и связанные с образом жизни факторы риска были оценены в the Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) - двойном слепом контролируемом исследовании, в которое были рандо-мизированы 1 260 участников. В одной группе проводилось активное вмешательство, включавшее диету, физические упражнения, когнитивный тренинг, мониторинг сосудистого риска, в другой были даны общие рекомендации по здоровому образу жизни. Полученные через 2 года данные позволяют сделать вывод, что мультимодальное вмешательство может снизить риск развития когнитивных нарушений [26].
Коррекция модифицируемых факторов риска способна также привести к снижению заболеваемости, в част-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 10
ности болезнью Альцгеймера. Примерно 3 млн случаев болезни Альцгеймера можно предотвратить во всем мире путем уменьшения на 25% заболеваемости таких факторов риска, как сахарный диабет, гипертония среднего возраста, ожирение среднего возраста, депрессия, гиподинамия, курение и когнитивная неактивность [7]. В другом исследовании ученые подсчитали, что коррекция на 10% таких факторов риска, как диабет, гипертония, ожирение, недостаточность физической активности, депрессия, курение и низкий уровень образования, может привести к тому, что к 2050 г. распространенность заболевания сократится на 8,5%, т. е. будет предотвращено около 9 млн случаев болезни [27].
Было подсчитано, что около 2% случаев болезни Альцгеймера потенциально связаны с ожирением в среднем возрасте, 10%-ное уменьшение числа людей с ожирением может предотвратить 67 000 случаев болезни Альцгеймера во всем мире, а 25%-ное - около 167 000
В связи с тем, что коррекция модифицируемых факторов риска может оказать положительное влияние на распространенность когнитивных расстройств, необходимо проведение дополнительных мероприятий, направленных на повышение информированности широких слоев населения об этих факторах. Анализ использования интернет-ресурса, информирующего о факторах риска деменции, показал, что после посещения сайта 55,6% респондентов собирались изменить свой образ жизни, 27,1% намеревались посетить своего врача для возможной коррекции имеющихся факторов риска [28].
Следует отметить, что коррекция факторов риска целесообразна и в случае развития когнитивных нарушений. Однако развитие когнитивного снижения требует незамедлительного начала антидементной терапии. В рамках доказательной медицины у больных с деменцией эффективно использование ингибиторов холинестеразы и обратимого блокатора ЫМЮА-рецепторов. Первостепенной задачей является максимальное замедление про-грессирования заболевания и сохранение когнитивного статуса. Большое внимание уделяется болезнь-модифи-цирующему эффекту используемых препаратов. С учетом разнообразия факторов риска препарат, назначаемый больному, должен быть достаточно безопасен и иметь хороший профиль переносимости. Необходимо, чтобы препарат не имел противопоказаний к использованию у больных с различной соматической патологией и не взаимодействовал с медикаментами, назначаемыми по поводу этой патологии.
Когнитивные нарушения препятствуют соблюдению пациентом режима приема лекарств и являются серьезнейшим фактором плохой приверженности медикаментозной терапии. Оптимальным на сегодняшний день является применение препаратов однократно в сутки.
Одним из таких препаратов является мемантин (Акатинол) - потенциал-зависимый неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Отличительной особенностью препарата являются выраженные нейропротектив-ные свойства, достигающиеся за счет уменьшения глута-матной эксайтотоксичности, токсического действия ft-амилоида, снижения липополисахарид-индуцирован-ного воспаления, гиперфосфорилирования тау-протеина, антиапоптотического эффекта (снижение экспрессии каспаз), увеличение плотности пресинаптических терми-налей в коре головного мозга, коррекция митохондри-альной дисфункции. Показанием к назначению препарата является умеренная и тяжелая деменция, но также он может быть использован и на стадии легкой деменции в качестве монопрепарата или в комбинации с антихоли-нестеразными средствами.
Акатинол в дозе 20 мг назначается однократно в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи с постепенной титрацией дозы начиная с 5 мг/сут в течение первой недели, далее 10 мг/сут - 2-я нед., 15 мг/сут - 3-я нед.
Экспериментальным подтверждением болезнь-моди-фицирующего эффекта мемантина стало исследование на трансгенных мышах, показавшее выраженную редукцию амилоида и тау-фосфорилирования, улучшение познавательных функций [29].
Клиническая эффективность мемантина в дозе 20 мг была неоднократно подтверждена. Метаанализ 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что терапия мемантином эффективна в отношении когнитивного статуса, активности повседневной жизни и глобального клинического впечатления (при оценке по шкалам MMSE, SIB, NPI, ADCS-ADL19, CIBIC-PLus). Терапия мемантином не приводит к увеличению числа серьезных нежелательных явлений [30].
Кохрановский метаанализ подтвердил эффективность мемантина при терапии когнитивных нарушений легкой - умеренной и умеренной - тяжелой болезни Альцгеймера [31].
Сочетание у больного ожирения, гипертриглицеридемии, низкого уровня липопротеидов высокой плотности, артериальной гипертензии и/или гипергликемии обозначается как «метаболический синдром», который также рассматривается как серьезный фактор риска когнитивного снижения
Метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований мемантина, включавших 2 433 пациента с болезнью Альцгеймера, продемонстрировал, что монотерапия мемантином привела к значительному улучшению когнитивных функций, регрессу поведенческих нарушений,восстановлению повседневной активности.Мемантин превосходил плацебо в отношении прекращения лечения из-за неэффективности (RR = 0,36, 95% CI = 0,74-0,17,
'дТуовеуено временем
Акатинол - эффективный и безопасный препарат для лечения деменции. Производится в Германии.
2)ок&гяно шслсЬовптлЭкМи.
Акатинол улучшает состояние пациента при: • когнитивных нарушениях • снижении повседневной активности • поведенческих расстройствах • проблемах общения Безопасен при длительном применении.
о^КПТШОЛ.
¿слн^кльше не (?ЭхЖ£Тс&-
ООО «Мерц Фарма»: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, блок С «Башня на набережной». Тел.:(495)653 8 555 Факс:(485)653 8 554 www.merz.ru;www.memlnl.ru
Акатинол Мемантин. Регистрационный номер: П N014961/01, ЛП-000652, ЛП-001433. Показания к прииенэни^ДауенцигаН^йивровского типа, сосудистая деменция, смешанная деменция всех степеней кат. Противопоказания: Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату,, вьшажанниг^вдштия функции почек, беременность, грудное вскармливание, дети до 18 лет (в связи сШ^**аищВ£тъюданнь1х). Способ применения и дозы: в дозе 5 мг/сут, в течение 2-й недели - в дозе 10 мг/сут. В течение 3-й недели - в дозе 15 мг/сут, начиная
с 4-й недели - ¿0 мГ^ТМиЧШ'дейгпвио! Мисте«Т|йчйяЙЯГ головная боль, сонливость, одышка, запор, головокружение. Форма выпуска: Таблетки 10 мг, № 30,90. Набор таблеток 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг № 28. Таблетки 20 мг, № 28,56,98. Производитель: «Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА», 0-80318, Германия, Франкфурт-на-Мамне.* •Полная информация о препарате - в инструкции по медицинскому применению. Реклама
медицинский совет 2015 | № 10
р = 0,006). Кроме того, мемантин был ассоциирован с меньшей ажитацией по сравнению с плацебо ^ = 0,68, 95% ДИ = 0,49-0,94, р = 0,02) [32].
Снижение риска пропорционально частоте умственной деятельности, особенно это относится к возрасту 30-50 лет. Протективное действие умственной активности согласуется с теорией «когнитивного резерва»
Препарат не просто оказывал значимый положительный эффект на когнитивные и коммуникативные навыки у пациентов с умеренной и тяжелой формами болезни
Альцгеймера, который фиксировался уже после 4 и 8 нед. лечения. Благодаря нейропротективному действию позитивный эффект сохранялся на протяжении как минимум 4 нед. после завершения терапии [33].
В открытом 12-месячном сравнительном исследовании была продемонстрирована эффективность меманти-на в отношении поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера, особенно агрессии/ажитации [34]. Схожие результаты об эффективности мемантина в отношении когнитивных и поведенческих нарушений у больных с легкой-умеренной болезнью Альцгеймера были получены в еще одном недавно проведенном исследовании [35]. Прием мемантина не только уменьшал выраженность поведенческих расстройств, но и предотвращал их возникновение [36].
ЛИТЕРАТУРА
1. Dementia and Risk Reduction. An analysis of protective and modifiable factors. World Alzheimer Report, 2014.
2. Доклад ВОЗ. Деменция: приоритет общественного здравоохранения. 2013. www. who.int.
3. Deckers K, van Boxtel MP, Schiepers OJ, de Vugt M, Muñoz Sánchez JL, Anstey KJ, et al. Target risk factors for dementia prevention: asystem-atic review and Delphi consensus study on the evidence from observational studies. Int J Geriatr Psychiatry, 2015. 30(3): 234-46.
4. McGuinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009. Issue 4. Art. No.: CD004034.
5. Oiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol, 2005. 4(8): 487-99.
6. Duron E, Hanon O. Vascular risk factors, cognitive decline, and dementia. Vasc Health Risk Manag, 2008. 4(2): 363-81.
7. Barnes DE, Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence. The Lancet Neurology, 2011. 10(9): 819828.
8. Ott A, Stolk RP, van Harskamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MM. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology, 1999. 53(9): 1937-1942.
9. Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrett-Connor E, Krueger K. Diabetes, impaired fasting glucose, and development of cognitive impairment in older women. Neurology, 2004. 63(4): 658-663.
10. Lu FP, Lin KP, Kuo HK. Diabetes and the risk of multi-system aging phenotypes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2009. 4(1): 4144.
11. Cardoso S, Correia S, Santos RX, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, Perry G, Smith MA, Zhu X, Moreira PI. Insulin is a two-edged knife on the brain. JAlzheimers Dis, 2009. 18(3): 483-507.
12. Luchsinger JA. Adiposity, hyperinsulinemia, diabetes and Alzheimer's disease: an epidemio-logical perspective. Eur J Pharmacol, 2008. 585(1):.119-29.
13. Kivipelto M, Ngandu T, Fratiglioni L, etal. Obesity and vascular risk factors at midlife and
the risk of dementia and Alzheimer disease. Arch Neurol, 2005. 62: 1556-1560.
14. Gorospe EC, Dave JK. The risk of dementia with increased body mass index. Age Ageing, 2007. 36: 23-29.
15. BruehL H, WoLf OT, Sweat V, et aL. Modifiers of cognitive function and brain structure in mid-dLeagedand eLderLy individuals with type 2 diabetes meLLitus. Brain Res, 2009. 1280: 186-194.
16. Debette S, Beiser A, Hoffmann U, De CarLi Ch et aL. VisceraL fat is associated with Lower brain voLume in heaLthy middLe-aged aduLts. Ann Neurol, 2010. 68(2): 136-144.
17. Боголепова А.Н., Семушкина Е.П Кардиальные нарушения и когнитивная дисфункция у больных хронической ишемией мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. 113: 2: 9-13.
18. Yaffe K. MetaboLic Syndrome and Cognitive Disorders. Is the Sum Greater Than Its Parts? Alzheimer Dis Assoc Disord, 2007. 21(2): 167-171.
19. Ho YS, Yang X, Yeung SC et aL. Cigarette smoking acceLerated brain aging and induced pre-ALzheimer-Like neuropathoLogy in rats. PloS one, 2012. 7(5): e36752.
20. Moreno-GonzaLez I, Estrada LD, Sanchez-Mejias E, Soto C. Smoking exacerbates amyLoid pathoLogy in a mouse modeL of ALzheimer's disease. Nat Commun, 2013. 4: 1495.
21. Butters MA, Young JB, Lopez O, et aL. Pathways Linking Late-Life depression to persistent cognitive impairment and dementia. Dialogues in clinical neuroscience, 2008. 10(3): 345-57.
22. Yu W-K, Chen Y-T, Wang S-J, Kuo S-C, Shia B-C, Liu C J-L. Cataract surgery is associated with a reduced risk of dementia: a nationwide popuLation-based cohort study. European Journal of Neurology, 2014, ArticLe first pubLished onLine: 7 SEP 2014, DOI: 10.1111/ene.12561.
23. Chang W-P, Liu M-E, Chang W-Ch et aL. SLeep Apnea and the Risk of Dementia: A PopuLation-Based 5-Year FoLLow-Up Study in Taiwan. PLoS ONE, 2013. 8(10): e78655.
24. ExaLto LG, Ouesenberry ChP, Barnes D, KivipeLto M, Jan BiesseLs G, Whitmer RA. MidLife risk score for the prediction of dementia four decades Later. Alzheimer's & Dementia, 2013, 1-9.
25. Buchman AS, BoyLe PA, Yu L, Shah RC, WiLson RS, Bennett DA. TotaL daiLy physicaL activity and the risk of AD and cognitive decLine in oLder aduLts. Neurology, 2012.; 78: 1323-1329.
26. Ngandu T, LehtisaLo J, SoLomon A et aL. A 2 year muLtidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascuLar risk monitoring
versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet, 2015. 385(9984): 225563.
27. Norton S, Matthews F, Barnes D, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. The Lancet Neurology, 2014. 13:8: 788-794.
28. Farrow M. User Perceptions of a Dementia Risk Reduction Website and Its Promotion of Behavior Change. JMIR Res Protoc. 2013. 2(1): e15.
29. Martinez-Coria H, Green KN, Billings LM, Kitazawa M, Albrecht M, Rammes G, Parsons CG, Gupta S, Banerjee P, La Ferla FM Memantine improves cognition and reduces Alzheimer's-like neuropathology in transgenic mice. Am J Pathol, 2010. 176: 870-880.
30. Jiang J1, Jiang H. Efficacy and adverse effects of memantine treatment for Alzheimer's disease from randomized controlled trials. Neurol Sci, 2015. Apr 22 [Epub a head of print].
31. McShane R, AreosaSastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews. 2006. (2): CD003154.
32. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N Memantine Monotherapy for Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE, 2015. 10(4): e0123289.
33. Schulz JB et al. Sustained effects of once-daily memantine treatment on cognition and functional communication skills in patients with moderate to severe Alzheimer's disease: results of 16-week open-label trial. Journal of Alzheimer's Disease, 2011. 24: 1-13.
34. Cumbo E, Ligori LD. Differential Effects of Current Specific Treatments on Behavioral and Psychological Symptoms in Patients with Alzheimer's Disease: AI2-month, randomized, open-label trial. Joumal of Alzheimer's Disease. 2014. 39: 417-485.
35. Zhang N1, Wei C, Du H, Shi FD, Cheng Y. The Effect of Memantine on Cognitive Function and Behavioral and Psychological Symptoms in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease Patients. Dement Geriatr Cogn Disord, 2015. 40(1-2): 85-93.
36. Gauthier S et al. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis. International Journal of Geriatric Psychology, 2007. 23: 537-545.
