CC BY
142
УДК 541.64:536
МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ХИТОЗАНОВЫЕ ПЛЕНКИ С РЕГУЛИРУЕМЫМИ ТРАНСПОРТНЫМИ СВОЙСТВАМИ
© Р. Х. Мударисова1, Е. И. Кулиш2*, Л. Г.Кузина2, С. В. Колесов2
1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Тел.: +7 (340) 273 66 08.
Е-шаИ: а1епакиНзк@гашЫгг. ги
Рассмотрено влияние модифицирования хитозановых пленок на выход из пленки лекарственного препарата — антибиотика цефазолина. В качестве способа модифицирования выбрана обработка поверхности хитозановой пленки мицеллообразующим анионообменным ПАВ — додецилсульфатом натрия. Показана возможность регулирования скорости и степени выхода лекарственного препарата из пленки путем изменения толщины нерастворимого поверхностного слоя хитозан-ПАВ, который при прочих равных условиях зависит от продолжительности обработки пленки раствором додецилсульфата натрия и его концентрации.
Ключевые слова: хитозан, полимерные пленки, модификация, поверхностно-активное вещество.
Одним из современных направлений при разработке лекарственных препаратов пролонгированного действия для медицины является иммобилизация биологически активных и лекарственных веществ в полимерной матрице [1—3]. Очень перспективным в этом отношении является применение пленочных полимерных материалов. Преимущества пленок по сравнению с другими часто используемыми формами, например, мазями или гелями, весьма существенны [4, 5]. Это высокая степень долговременной защиты раневой поверхности, экономный расход пленок при отсутствии их непроизводительного уноса с перевязочными материалами, а также широкие возможности управления транспортом лекарственных средств за счет регулирования физической структуры полимерной пленки. Уникальные свойства аминополисахарида хитозана (ХТ) - бактериостатичность, способность усиливать регенеративные процессы при заживлении ран, биодеградируемость и др., а также его способность к пленкообразованию, предопределяют возможность его использования в качестве пленочных покрытий пролонгированного действия, например для защиты и лечения хирургических ран и ожогов [6, 7]. Целью данной работы стало изучение транспортных свойств хитозановых пленок в отношении иммобилизованного лекарственного препарата - антибиотика цефазолина.
В качестве объектов исследования использован образец ХТ (ТУ 6-09-05-296-76), производства фирмы Химмед (Россия), полученный щелочным дезацетилированием крабового хитина (степень деацетилирования ~75%), с Мп=120000 и антибиотик цефалоспаринового ряда цефазолин (ЦФЗ). Пленки ХТ получали методом полива раствора полимера в уксусной кислоте на поверхность стекла. Массовая концентрация полимера в исходном растворе составляла 1-3 г/дл. Концентрация уксусной кислоты в растворе составляла 1.10 и 70 г/дл. Водный раствор ЦФЗ добавляли к раствору ХТ непосредственно перед формированием пленок. Толщина пленок во всех экспериментах поддерживалась
постоянной и равной 0.1 мм. Кинетику высвобождения ЦФЗ из пленочных образцов ХТ в водную среду изучали спектрофотометрически по оптической плотности А при 1 = 270 нм, соответствующей максимуму поглощения ЦФЗ. Для предотвращения растворимости пленки в воде ее обрабатывали раствором поверхностно-активного вещества - доде-цилсульфата натрия (ДСН) - с концентрацией равной 1-15 г/дл (выше ККМ [8]). Содержание ЦФЗ в пленке составляло 0.1 моль/моль ХТ.
Если лекарственное вещество не связано ковалентной связью с полимерной матрицей, его выделение происходит за счет диффузии в окружающую среду из набухшей полимерной пленки [9]. Регулирование кинетики выделения лекарственных препаратов при этом можно осуществить с использованием двух принципиальных подходов: 1) изменения условий формирования полимерной матрицы и 2) модифицирования сформированной полимерной матрицы.
При первом подходе формирование структур, характеризующихся различной плотностью упаковки, и соответственно различными объемами межструктурных областей, может быть достигнуто, например, за счет варьирования качества используемого растворителя или изменения временных факторов получения пленок [10]. С этой целью, были сформированы два типа пленок из растворов в уксусной кислоте. В первом случае варьировалась концентрация хитозана в исходном растворе. Во втором, с целью изменения степени протонирования аминогрупп хитозана и термодинамического качества растворителя, варьировалась концентрация используемой уксусной кислоты от 1 до 70%. Однако, при помещении сформированной пленки в воду, происходит растворение пленки, и оценить возможный вклад влияния структуры полимерной матрицы на выход лекарственного вещества из пленки не представляется возможным. В связи с этим оценка транспортных свойств полимерной матрицы невозможна без применения второго подхода - модифицирования сформированной хитозановой пленки.
* автор, ответственный за переписку
920
раздел ХИМИЯ
Действительно, как видно из рис. 1. в случае немодифицированной водорастворимой пленки лекарственное вещество переходит полностью в раствор в течение 15 минут (кривая 1), что сопоставимо со временем растворения пленки в воде.
Модифицированные ПАВ пленки ведут себя иначе: происходит существенное замедление выхода лекарственного вещества из пленки. Как видно из кривых 2-4 рис. 1, в течение первых 24 часов происходит выделение лекарственного препарата с постоянной скоростью, далее выход замедляется и на 7-10 сутки концентрация лекарственного вещества в водной фазе достигает постоянного значения. При этом, чем больше времени обрабатывалась пленка ПАВ и чем больше была его концентрация, тем меньше скорость выделения и предельный выход антибиотика из пленки (табл. 1).
Очевидно, использование для модификации пленок мицелярного раствора ДСН приводит к образованию прочного нерастворимого в воде ПАВ-полиэлектролитного комплекса. Поверхность модифицированной пленки в этом случае представляет собой полупроницаемую мембрану, позволяющую воде проникать в пленку [11]. В результате увеличения объема внутреннего слоя поверхностная мембрана растягивается, и выход лекарственного вещества из пленки облегчается. При этом, чем больше концентрация используемого для модификации ДСН и больше время выдержки пленки в растворе ПАВ, тем больше толщина полупроницаемой мембраны и меньше выход лекарственного вещества из пленки.
Таким образом, появляется возможность регулирования скорости и степени выхода лекарственного препарата из пленки путем изменения толщины поверхностного слоя, который при прочих равных условиях зависит от продолжительности обработки пленки раствором ДСН и его концентрации (рис. 2, 3). Регулированием толщины нерастворимого ПАВ-полиэлектролитного комплекса регулируется не только скорость выделения антибиотиков, но и степень набухания пленок в парах воды (рис. 4).
Рис.2. Зависимость значения оптической плотности раствора, соответствующего предельному выходу ЦФЗ из пленок, сформированных в 1%-ной уксусной кислоте, от времени обработки пленок в 5% растворе ДСН.
Рис.3.Зависимость значения оптической плотности раствора, соответствующего предельному выходу ЦФЗ из пленок, сформированных в 1%-ной уксусной кислоте и обработанных раствором ПАВ в течение 30 минут, от концентрации ДСН.
Рис.1. Кинетическая кривая выхода ЦФЗ из пленки, полученной из 1%-ной уксусной кислоты не обработанной (1) и обработанной 5%-ным раствором ДСН в течение 15 (2), 30 (3) и 60 (4) минут.
Рис.4. Зависимость степени набухания пленки, полученной из 1%-ной уксусной кислоты, от времени обработки в растворе 5% ДСН в течение 0 (1), 15 (2) , 30 (3) и 60 мин.(4).
Таблица 1
Влияние условий получения и модификации пленок хитозана, полученных из 1%-ной уксусной кислоты, на транспортные свойства пленок (начальную скорость и предельный выход цефазолина из пленки)
С ^кислоты? % масс. СХЬ % масс. СДСШ % масс. время обработки пленок в растворе ДСН, мин Начальная скорость, Q*/час Предельный * выход, Q
1 1 5 15 2.70 81
1 1 5 30 2.60 70
1 1 5 60 2.30 57
1 2 5 15 2.70 82
1 2 5 30 2.55 70
1 2 5 60 2.25 58
1 2 10 30 2.40 56
1 2 15 30 2.30 52
1 3 5 15 2.75 82
1 3 5 30 2.55 71
1 3 5 60 2.35 58
10 2 5 15 2.70 80
10 2 5 30 2.50 69
10 2 5 60 2.30 56
70 2 5 15 2.65 79
70 2 5 30 2.50 69
70 2 5 60 2.30 57
70 2 10 30 2.40 54
70 2 15 30 2.25 51
* % масс. ЦФЗ от его исходного количества, введенного в пленку.
Учитывая факт нерастворимости модифицированной пленки в воде, появляется возможность проследить влияние структуры полимерной матрицы на скорость и степень выхода лекарственного вещества из пленки. Однако, как показали проведенные исследования, варьирование концентрации хитозана и концентрации уксусной кислоты в исходном растворе практически не сказывается на степени выхода лекарственного вещества (табл. 1).
Таким образом, наиболее действенным способом, определяющим скорость и степень выхода лекарственного препарата, является модифицирование пленочного полимерного материала, осуществляемое обработкой хитозановых пленок мицел-лярным раствором ПАВ. Для системы хитозан-цефазолин однозначно показано, что увеличение времени модифицирования или увеличение концентрации используемого раствора ПАВ сопровождается закономерным уменьшением скорости и степени высвобождения антибиотика из пленок.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ и республики Башкортостан (грант р_поволжье_а №08-03-97030)
Поступила в редакцию 29.10.2008 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Марквичева Е. А. // Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение. М.: Наука, 2002. С. 315-326.
2. Валуев Л. И., Валуева Т. А., Валуев И. Л., Платэ Н. А. // Успехи биологической химии. 2003. Т. 43. С. 307-328.
3. Сливкин А. И., Лапенко В. Л., Арзамасцев А. П., Болгов А. А. // Вестник ВГУ. 2005. Серия: Химия. Биология. Фармация. №2. С. 73-87.
4. Вихорева Г. А., Гальбрайх Л. С. // Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение. М.: Наука, 2002. С. 254-279.
5. Muzarelli R. A. A., Tanfani F., Emanuelli M., Gentile S. // J. Appl. Biochem. 1980. V. 2. P. 380-389.
6. Levine R., Agren M., Mertz P. // J. Cut. Med. Surg. 1998. V. 2. P. 193-198.
7. Muzarelli R. A. A. Chitin. Oxford: Pergamon Press, 1977. -309 p.
8. Абрамзон А. А. Поверхностно-активные вещества. Справочник. Л.: Химия, 1979. С. 335.
9. Кильдеева Н. Р., Бабак В. Г., Вихорева Г. А., Агеев Е. П.,
Голуб М. А., Гальбрайх Л. С., Меркович Е. А. // Вестн.
Моск. Ун-та. Сер.2. Химия. 2000. Т. 41. №6. С. 423-425.
10. Вихорева Г. А., Роговина С. З., Пчелко О. М., Гальбрайх Л. С. // Высокомолек. соед. 2001. серия Б. Т. 43. №6. С. 1079-1084.
11. Ринодо М., Кильдеева Н. Р., Бабак В. Г. // Рос. хим. ж.
2008. Т. LII. №1. С. 84-90.
